VESTIGE: Adjuvant Immunotherapy in Patients With Resected Esophageal, Gastroesophageal Junction and Gastric Cancer Following Preoperative Chemotherapy With High Risk for Recurrence (N+ and/or R1): An Open Label Randomized Controlled Phase-2-Study.

Background: Perioperative chemotherapy plus surgery is one recommended standard treatment for patients with resectable gastric and esophageal cancer. Even with a multimodality treatment more than half of patients will relapse following surgical resection. Patients who have a poor response to neoadjuvant chemotherapy and have an incomplete (R1) resection or have metastatic lymph nodes in the resection specimen (N+) are especially at risk of recurrence. Current clinical practice is to continue with the same chemotherapy in the adjuvant setting as before surgery. In the phase II randomized EORTC VESTIGE trial (NCT03443856), patients with high risk resected gastric or esophageal adenocarcinoma will be randomized to either adjuvant chemotherapy (as before surgery) or to immunotherapy with nivolumab and low dose ipilimumab (nivolumab 3 mg/kg IV Q2W plus Ipilimumab 1 mg/kg IV Q6W for 1 year). The primary endpoint of the study is disease free survival, with secondary endpoints of overall survival, safety and toxicity, and quality of life. This is an open label randomized controlled multi-center phase-2 superiority trial. Patients will be randomized in a 1:1 ratio to study arms. The trial will recruit 240 patients; recruitment commenced July 2019 and is anticipated to take 30 months. Detailed inclusion/exclusion criteria, toxicity management guidelines, and statistical plans for EORTC VESTIGE are described in the manuscript. Clinical Trial Registration: The trial is registered with www.ClinicalTrials.gov, identifier: NCT03443856

VESTIGE: Adjuvant Immunotherapy in Patients With Resected Esophageal, Gastroesophageal Junction and Gastric Cancer Following Preoperative Chemotherapy With High Risk for Recurrence (N+ and/or R1): An Open Label Randomized Controlled Phase-2-Study

Background: Perioperative chemotherapy plus surgery is one recommended standard treatment for patients with resectable gastric and esophageal cancer. Even with a multimodality treatment more than half of patients will relapse following surgical resection. Patients who have a poor response to neoadjuvant chemotherapy and have an incomplete (R1) resection or have metastatic lymph nodes in the resection specimen (N+) are especially at risk of recurrence. Current clinical practice is to continue with the same chemotherapy in the adjuvant setting as before surgery. In the phase II randomized EORTC VESTIGE trial (NCT03443856), patients with high risk resected gastric or esophageal adenocarcinoma will be randomized to either adjuvant chemotherapy (as before surgery) or to immunotherapy with nivolumab and low dose ipilimumab (nivolumab 3 mg/kg IV Q2W plus Ipilimumab 1 mg/kg IV Q6W for 1 year). The primary endpoint of the study is disease free survival, with secondary endpoints of overall survival, safety and toxicity, and quality of life. This is an open label randomized controlled multi-center phase-2 superiority trial. Patients will be randomized in a 1:1 ratio to study arms. The trial will recruit 240 patients; recruitment commenced July 2019 and is anticipated to take 30 months. Detailed inclusion/exclusion criteria, toxicity management guidelines, and statistical plans for EORTC VESTIGE are described in the manuscript. Clinical Trial Registration: The trial is registered with www.ClinicalTrials.gov, identifier: NCT03443856

Iminodiacetic-phosphoramidates as metabolic prototypes for diversifying nucleic acid polymerization in vivo

Previous studies in our laboratory proved that certain functional groups are able to mimic the pyrophosphate moiety and act as leaving groups in the enzymatic polymerization of deoxyribonucleic acids by HIV-1 reverse transcriptase. When the potential leaving group possesses two carboxylic acid moieties linked to the nucleoside via a phosphoramidate bond, it is efficiently recognized by this error-prone enzyme, resulting in nucleotide incorporation into DNA. Here, we present a new efficient alternative leaving group, iminodiacetic acid, which displays enhanced kinetics and an enhanced elongation capacity compared to previous results obtained with amino acid deoxyadenosine phosphoramidates. Iminodiacetic acid phosphoramidate of deoxyadenosine monophosphate (IDA-dAMP) is processed by HIV-1 RT as a substrate for single nucleotide incorporation and displays a typical Michaelis–Menten kinetic profile. This novel substrate also proved to be successful in primer strand elongation of a seven-base template overhang. Modelling of this new substrate in the active site of the enzyme revealed that the interactions formed between the triphosphate moiety, magnesium ions and enzyme's residues could be different from those of the natural triphosphate substrate and is likely to involve additional amino acid residues. Preliminary testing for a potential metabolic accessibility lets us to envision its possible use in an orthogonal system for nucleic acid synthesis that would not influence or be influenced by genetic information from the outside

Nécropoles protohistoriques de la région de Castres (Tarn)

Entre 1987 et 1995, trois nécropoles protohistoriques à incinérations de la région de Castres (Tarn) ont été fouillées dans le cadre d'opérations préventives : Gourjade et Le Martinet à Castres, Le Causse à Labruguière. Considérés comme un ensemble indissociable et inscrit sur la liste des Sites d'intérêt national en 1995, ces vastes complexes funéraires ont livré plus de 1 200 tombes de la fin de l'âge du Bronze et du premier âge du Fer. Riche de près de 5 300 vases et de quelque 1 300 objets métalliques, le mobilier archéologique a permis d'élaborer une typologie commune et simple, à l'image de celles réalisées pour les nécropoles du bas Languedoc occidental. Les caractères typologiques définis font l'objet d'un examen minutieux accompagné de cartes de distribution systématiques. Conçue de la même façon, dans la continuité de l'analyse spatiale, une étude détaillée de l'architecture funéraire et de l'organisation des dépôts est présentée dans le chapitre suivant. À partir de ces observations, une mise en séquences chronologiques des sépultures est ensuite proposée. Cet exercice a abouti à une sériation probante des ensembles en cinq groupes qui permet de préciser l'évolution de la culture matérielle et des assemblages funéraires des nécropoles du Castrais sur plus de trois siècles, du IXe à la première moitié du vie s. av. n.è, et surtout d'enregistrer les changements significatifs qui interviennent lors de la phase de transition Bronze/Fer. L'étude du développement topographique qui suit met en évidence des schémas logiques d'évolution, concentriques au Causse et à Gourjade, linéaire au Martinet. Portant sur un échantillon remarquable de plus de 1 200 lots osseux, cas unique en France pour cette période, l'analyse anthropologique permet d'apprécier le recrutement des nécropoles ainsi que l'évolution des dépôts et de leur constitution. Un chapitre est également consacré aux restes animaux, nombreux et diversifiés, notamment au Causse. L'étude met en valeur une évolution quantitative et qualitative des offrandes carnées au cours du temps et offre ainsi une vision significative de cette pratique. L'approche paléosociologique est ensuite abordée selon un schéma désormais classique où tous les paramètres sont pris en considération. Il en ressort une relative uniformité des dépôts qui semble traduire un certain nivellement social des communautés. Le dernier chapitre traite de l'identité culturelle des nécropoles et de leurs affinités régionales : un large tour d'horizon fondé sur la documentation disponible, de la Provence à l'Aquitaine, conclut à une forte parenté avec les complexes méditerranéens et principalement ceux du bas Languedoc occidental. Ces études et synthèses reposent sur une abondante documentation présentée dans son intégralité dans les volumes 2 et 3 de l'ouvrage.Between 1987 and 1995, rescue excavations were carried out on three Late Bronze Age / Early Iron Age cremation burial cemeteries in the Castres area of the Tarn region (Gourjade and Le Martinet near Castres, Le Causse at Labruguière). These vast funerary complexes, containing more than 1,200 burials, were considered to form an indivisible whole and as such were listed as sites of national importance in 1995. Study of archaeological finds from the sites, comprised of almost 5,300 vessels and some 1,300 metal objects, has led to developing a simple common typology similar to those defined for cemeteries in the western lower Languedoc region. Typological characteristics are examined in detail and presented in conjunction with distribution maps. A detailed study of funerary architecture and deposit distribution, using the same approach as the spatial analysis, is presented in the following chapter. These observations provide the basis for suggestions concerning the chronological sequencing of the burials. The resulting seriation conclusively demonstrates the presence of five groups, thus shedding light on the evolution of material culture and funerary assemblages in the Castres cemeteries over more than three centuries (from the 9th to the first half of the 6th c BCE) and indicating that significant changes took place during the Bronze Age / Iron Age transition period. The study of topographical evolution points to logical patterns of development which were concentric at Causse and Goujade and linear at Martinet. Anthropological analysis, which is based on a remarkable sample comprised of more than 1,200 bone assemblages, unique in France for this period, has provided information on selection within the cemeteries and on changes in deposits and their constituents. A chapter is also given over to animal remains which are both numerous and varied, particularly at Causse. The study demonstrates changes in both the quantity and the qua lit y of meat offerings over time and provides a pertinent view of this practice. The paleosociological analysis which follows adopts a classical approach in which ail parameters are taken into consideration. The results indicate that deposits are relatively uniform and point to a degree of social levelling within the communities. The final chapter considers the cemeteries cultural identity and their regional connections. Study of available documentation over a wide area, extending from Provence to Aquitaine, demonstrates strong links with Mediterranean groups, primarily those from the western lower Languedoc area. The studies and syntheses are based upon abundant documentary evidence which is presented in its entirety in the second and third volumes

Replacing the pyrophosphate leaving group in the enzymatic polymerization of nucleotides

De polymerisatie van nucleotiden tot nucleïnezuur wordt gekatalyseerd door polymerasen en dit proces is essentieel voor de overleving en reproductie van alle levende organismen. De laatste decennia werden tal van synthetische analogen van nucleoside-trifosfaten getest als substraat voor verschillende polymerasen met als doel het polymerisatiemechanisme te bestuderen. Chemische synthesemethoden maken het ons mogelijk om elk gedeelte van een nucleoside trifosfaat te modificeren en zo kan het pyrofosfaatgedeelte van een nucleoside trifosfaat vervangen worden door een andere uittredende groep. Een dergelijke studie kan ons veel leren over het mechanisme van enzymatische DNA synthese. Daarnaast kan deze technologie ook toegepast worden voor de ontwikkeling van een nieuw type van antivirale middelen of voor nucleïnezuursynthese. Tenslotte zijn zulke gemodificeerde nucleotiden ook geschikt om nieuwe genetische systemen te ontwikkelen die orthogonaal zijn aan het natuurlijke cellulaire systeem en er dus niet mee kunnen interfereren.In het eerste experimentele hoofdstuk worden verschillende chemische groepen onderzocht als mimics voor pyrofosfaat in de polymerisatie van dAMP tot DNA door HIV-1 reverse transcriptase (RT). Diverse alifatische of aromatische groepen die één of twee carbonzuurfuncties dragen, kunnen pyrofosfaat vervangen in het nucleïnezuursyntheseproces, ook al is de efficiëntie lager dan bij het gebruik van natuurlijke trifosfaten. Het inbouwen van nucleotiden lijkt minder efficiënt te verlopen met een fosforamidaatanaloog dan met zijn fosfodiëstertegenhanger. Structuren met slechts één carbonzuurfunctie werken enkel als pyrofosfaat- mimics als de binding die doorbroken wordt tijdens de polymerisatie een fosfodiëster is.In het tweede experimentele hoofdstuk wordt de invloed van de aard van de binding tussen de uittredende groep en het nucleotide verder onderzocht. Het vervangen van een fosforamidaatbinding door een fosfodiësterbinding vertaalt zich in een efficiëntere inbouw van het nucleotide in DNA. De synthese van langere DNA-ketens waarbij gebruik gemaakt wordt van deze gemodificeerde uittredende groepen wordt echter moeilijk. Een interessante waarneming is dat de ketenverlenging niet afhankelijk is van de aard van de binding tussen de fosfaatgroep en de uittredende groep.Het derde experimentele hoofdstuk beschrijft de synthese en eigenschappen van een nieuwe uittredende groep, het iminodiazijnzuur (IDA). IDA-deoxyadenosine-monofosfaat is een beter substraat voor de enzymatische synthese van DNA (verlenging van DNA-primers met één of meerdere nucleotiden) dan de vroegere onderzochte analogen. De reden voor de vroegtijdige onderbreking van DNA-synthese werd verder onderzocht. Computermodelling van de binding van IDA-dAMP in de actieve plaats van HIV-1 RT lijkt de hypothese te ondersteunen dat IDA-dAMP zich aan het enzym bindt op een gelijkaardige manier als het natuurlijke substraat. Daarna werd de metabole toegankelijkheid van deze alternatieve DNA-bouwsteen bestudeerd. We hebben aanwijzigingen dat natuurlijk voorkomend cyclisch trifosfaat een belangrijke rol kan spelen in zijn biosynthese. Een verdere stap in het onderzoek is de gestuurde evolutie van polymerasen die efficiënt en exclusief IDA-dNMPs als substraat kunnen gebruiken.De metabole toegankelijkheid van IDA-dNMPs werd verder onderzocht in het experimentele hoofdstuk vier. Hierbij werd IDA-gesubstitueerde adenosine-trifosfaat chemisch gesynthetiseerd. Het vermogen van een eoxycytidine kinase van menselijke oorsprong om IDA-ATP als fosfaatbron te gebruiken werd onderzocht. Helaas kan dit deoxycytidine-kinase de overdracht van IDA-monofosfaat naar hun natuurlijke substraten (dA of dC) niet katalyseren. Verder onderzoek dient uit te maken of bacteriële (of gemodificeerde) enzymen een bredere substraatspecificiteit hebben. Uiteindelijk werd ook één bacterieel enzym geïdentificeerd dat wel in staat bleek de afbraak van IDA te katalyseren waardoor het polymerisatieproces irreversibel wordt.We kunnen besluiten dat het pyrofosfaatgedeelte van nucleoside-trifosfaten kan vervangen worden door verschillende andere uittredende groepen tijdens het enzymatisch syntheseproces van DNA. De efficiëntie van deze synthese is afhankelijk van de structuur en van de aard van de binding tussen de uittredende groep en het nucleotide dat in het DNA wordt ingebouwd. Dit onderzoek is slechts een begin en nog vele functionele enzymstudies zijn nodig om dit proces van herkenning en verwerking bij polymerasen te begrijpen. Gestuurde evolutie van polymerasen is nodig om enzymen te ontwikkelen die op een efficiënte manier uitsluitend IDA-deoxynucleoside-monofosfaten kunnen gebruiken als substraten.status: publishe

Influence of the linkage between leaving group and nucleoside on substrate efficiency for incorporation in DNA catalyzed by reverse transcriptase

An amino acid deoxyadenosine phosphoramidate and the corresponding phosphodiester congener have been synthesized and tested for primer extension by HIV-1 reverse transcriptase. Replacement of the phosphoramidate linkage of L-histidine-dAMP by a phosphodiester linkage was found to have a beneficial influence on the affinity of this substrate towards HIV-1 reverse transcriptase and on the velocity of the nucleotide incorporation reaction. Modifications of the nature of the P--X bond can be useful to fine-tune the substrate properties of nucleoside triphosphate analogues. Our results also demonstrate that polymerization pausing observed during the incorporation of leaving group modified dNTPs is not caused by the nature of the linkage.status: publishe

Borderities: the politics of contemporary mobile borders

International audienceThe authors look at transformations affecting border spaces, by using the concept of the 'mobile border' to examine the growing dissociation between border functions and border locations. The book bears witness to the claim that de/rebordering and de/reterritorialization processes are not equivalent. It questions them through the analysis of 'borderities,' a concept built upon a close reading of the writings of Michel Foucault and derived from 'governmentality.' 'Borderity,' any technology of spatial or socio-spatial division, could be defined as the governmentality of territorial limits. Although initially defined as a technology of power,borderity may also appear as a differentiated social and political quality. The contributors examine the production of mobile borders (section 1: technologies), their incarnation (section 2: biopolitics) and their complex interpretation (section 3: 'dispositifs'). By looking at how political subjects can be disabled and enabled, the proposed 'borderities' approach illuminates the question of how borders can be the site of both power and counter-power

Borderities: the politics of contemporary mobile borders

International audienceThe authors look at transformations affecting border spaces, by using the concept of the 'mobile border' to examine the growing dissociation between border functions and border locations. The book bears witness to the claim that de/rebordering and de/reterritorialization processes are not equivalent. It questions them through the analysis of 'borderities,' a concept built upon a close reading of the writings of Michel Foucault and derived from 'governmentality.' 'Borderity,' any technology of spatial or socio-spatial division, could be defined as the governmentality of territorial limits. Although initially defined as a technology of power,borderity may also appear as a differentiated social and political quality. The contributors examine the production of mobile borders (section 1: technologies), their incarnation (section 2: biopolitics) and their complex interpretation (section 3: 'dispositifs'). By looking at how political subjects can be disabled and enabled, the proposed 'borderities' approach illuminates the question of how borders can be the site of both power and counter-power

Mais où sont les frontières ?

L'enjeu pour comprendre la frontière aujourd'hui est bien sûr l'analyse de l'érection des nouveaux murs qui s'érigent sur certaines frontières tandis que d'autres disparaissent, mais au-delà de cette hypermatérialisation de la frontière, c'est aussi la prise en compte des dispositifs complexes et des technologies frontalières déployées désormais partout et définissant différents régimes personnalisés de franchissement et d'accès. Bref c'est l'étude et la compréhension de la part différenciée de frontièrité présente partout et en chacun