Zielgerichtete Synthese von helikalen und zyklischen Harnstoffoligomeren über die Beeinflussung der Kettenkonformation

In der vorliegenden Arbeit sollten sowohl neue Polyharnstoffe als auch makrozyklische Harnstoffe bzw. Amidine auf Basis von 2,6-Diaminopyridin im Hinblick auf eine potentielle Anwendung in der supramolekulare Chemie hergestellt und charakterisiert werden. Ab initio-Berechnungen zufolge, sollten die linearen Harnstoffoligomere aufgrund von nichtkovalenten Wechselwirkungen ab dem Tetramer eine helikale Struktur aufweisen. In dieser Arbeit sollten die Harnstoffoligomere über einen stufenweisen Aufbau mit 2,6-Diaminopyridin (2,6-DAPy) bzw. dem Dimermolekül als Ausgangsstoff synthetisiert werden. Die Idee war unter Verwendung des Dimers im ersten Aufbauschritt das lineare Tetramer als Hauptprodukt zu erhalten und die Bildung von zyklischen Trimeren zu unterbinden. Bei der Darstellung der Harnstoffoligomere mit einem Überschuss an 2,6-DAPy und N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI) bei 100 °C und bei Raumtemperatur in DMSO wurden Harnstoffgemische aus linearem Dimer (linH-Di), Trimer (linH-Tri), Tetramer (linH-Tetra) und zyklischem Trimer (cyH-Tri1) erhalten. Eine Trennung dieser durch Extraktion oder mittels Säulenchromatographie konnte aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten der Verbindungen nicht durchgeführt werden. Allerdings konnte durch Verwendung von THF das lineare Dimer bei Raumtemperatur rein erhalten werden. Eine Umsetzung des Dimers linH-Di mit CDI in DMSO bei 100 °C führte nicht zu den gewünschten offenkettigen Harnstoffen, sondern zu zyklischen Verbindungen. NMR-Untersuchungen zeigten, dass es sich hierbei um ein Gemisch aus zwei zyklischen Trimeren und einem zyklischen Tetramer handelt. Zwei Hauptgründe sind für die Bildung der Zyklen im Falle des Dimers als Ausgangsstoff verantwortlich: Erstens ist das Dimer in DMSO bei höheren Temperaturen instabil, was durch entsprechende Versuche bei 100 bis 140 °C gezeigt werden konnte. In den NMR-Spektren sind neben dem zyklischen Trimer cyH-Tri1 sowohl lineare Harnstoffe linH-Tri und linH-Tetra als auch das 2,6-Diaminopyridin nachzuweisen. Zweitens belegen sowohl TGA-Messungen als auch temperaturabhängige Synthesen (80 °C bis 180 °C in DMSO), dass das zyklische Trimer cyH-Tri1 thermodynamisch am stabilsten ist. Die unerwartete Bildung der zyklischen Trimere bei den Umsetzungen des linH-Di kann durch Austausch- und Nebenreaktionen erklärt werden. Durchgeführte Modellreaktionen belegen, dass freie Aminogruppen für Austauschreaktionen (zwischen NH2- und NH-Gruppe) notwendig sind. Andernfalls sind keine Reaktionen, z. B. zwischen zwei Harnstoffgruppen, nachzuweisen. Des Weiteren treten vermutlich auch Nebenreaktionen zwischen einem Dimermolekül und einem temporär vorliegenden Isocyanat unter Bildung einer Biuretverbindung auf. Durch den Zerfall der Biuretverbindung entsteht ein Isocyanat, das mit einem weiteren Dimermolekül zu einem linearen Trimer reagieren kann. Eine anschließende Reaktion mit CDI führt dann zur Bildung eines zyklischen Trimers. Mittels ESI-MS- und NMR-Untersuchungen konnte erstmals eine mögliche Struktur des zyklischen Tetramers cyH-Tetra angegeben werden. Bei cyH-Tetra können maximal zwei H-Brücken ausgebildet werden, wohingegen die Struktur des zyklischen Trimers durch drei intramolekulare H-Brücken stabilisiert wird. Das erklärt auch die thermodynamische Bevorzugung des zyklischen Trimers. Um nun aber gezielt offenkettige Harnstoffoligomere herzustellen und eine Zyklenbildung vollständig zu vermeiden, wurde die Reaktion kinetisch beeinflusst. Dazu wurde neben der Temperatur und der Stöchiometrie auch das Lösungsmittel variiert. Bei den Untersuchungen zeigte sich, dass nur bei niedrigen Temperaturen (T < 80 °C) die Zyklenbildung unterdrückt werden kann. Des Weiteren ist die Verwendung von polaren Lösungsmitteln (DMSO, THF, DMF und Aceton) notwendig, um die Edukte in ausreichender Menge zu lösen. Hinsichtlich der Stöchiometrie ist das Bild uneinheitlich. Als beste Methoden zur Darstellung des linH-Tetra erwiesen sich die Synthesen bei Raumtemperatur in THF und DMF. Ein weiterer Ansatz wurde mit MALDI-TOF-MS charakterisiert. Neben dem linearen Tetramer linH-Tetra treten noch längerkettige, vorwiegend geradzahlige Oligomere bis zum Dodecamer und zyklische Harnstoffe (bis zum Octamer) auf. Dabei ist die Intensität des linearen Tetramers am größten. Mittels dieser Methode wurde somit erstmals der Nachweis für das Auftreten von längerkettigen Harnstoffen erbracht. Alternative Synthesemethoden zur Darstellung von Harnstoffoligomeren mit Di-tert-butyldicarbonat und mit Hilfe von Templaten wurden ebenfalls in dieser Arbeit durchgeführt. In beiden Fällen konnten sowohl lineare als auch zyklische Harnstoffe hergestellt werden. Eine Verbesserung hinsichtlich der Ausbeute an linH-Tetra konnte mit diesen Synthesevarianten jedoch nicht erzielt werden, da die Anteile an längerkettigen Verbindungen geringer ausfielen als bei den Umsetzungen des Dimers mit CDI. Ein weiteres Ziel der Arbeit war die Synthese von substituierten zyklischen Harnstoff- und Amidintrimeren über Kondensationsreaktionen der entsprechenden 4-Alkyl-(Aryl)-oxy-2,6-diaminopyridine mit CDI in DMSO und mit Triethylorthoformiat in Substanz. Die benötigten substituierten Diamine wurden ausgehend von der Chelidamsäure über eine Veresterung/Veretherung und einen Curtius- bzw. Hofmann-Abbau hergestellt. TGA-Untersuchungen an diesen Trimeren zeigten, dass der Masseverlust bei den Proben mit einer Butyloxyseitenkette im Vergleich zu den anderen geringer ist. Das hängt damit zusammen, dass bei den Zyklen mit einer Hexyloxy-, Dodecyloxy- und Benzyloxyseitenkette neben dem Abbau der Seitenketten auch ein uncharakteristischer Zerfall der Hauptkette (Ringsystem) stattfindet. Hingegen werden die Butyloxyseitenketten nacheinander und nur unvollständig für T < 800 °C abgespalten; ein Abbau der Hauptkette ist nicht ersichtlich.:1 Einleitung 2 Zielstellung 3 Grundlagen 3.1 Foldamere 3.2 Formamidine 3.2.1 Synthese von Amidinen bzw. Formamidinen 3.2.2 Lineare und makrozyklische Formamidine 3.3 Harnstoffderivate 3.3.1 Synthese von Harnstoffderivaten 3.3.2 Lineare Harnstoffderivate 3.3.3 Makrozyklen 3.4 Substituierte 2,6-Diaminopyridine 3.4.1 Synthese über den Hofmann-Säureamidabbau 3.4.2 Synthese via Curtius-Reaktion 4 Ergebnisse und Diskussion 4.1 Synthese substituierter 2,6-Diaminopyridine 4.2 Synthese der Modellsubstanzen 4.3 Stufenweiser Aufbau von linearen Harnstoffderivaten des 2,6-Diaminopyridins 4.3.1 Umsetzung von 2,6-Diaminopyridin mit N,N’-Carbonyldiimidazol 4.3.2 Umsetzung des Dimers linH-Di mit N,N’-Carbonyldiimidazol 4.3.3 Lösungsmitteleffekt 4.3.4 Alternative Carbonylierungsreagenzien 4.4 Quantenmechanische Geometrieoptimierung 4.5 Umsetzung von 2,6-Diaminopyridin mit Di-tert-butyldicarbonat 4.6 Umsetzung substituierter 2,6-Diaminopyridine mit N,N’-Carbonyldiimidazol 4.7 Beeinflussung der Kettenkonformation linearer Harnstoffe durch Template 4.8 Zyklische Amidin- und Harnstoffderivate des 2,6-Diaminopyridins 4.8.1 Synthese von substituierten zyklischen Amidinen 4.8.2 Synthese von substituierten zyklischen Harnstoffen 4.9 Untersuchung der Assoziatbildung zwischen Harnstoff- und Amidinoligomeren 5 Zusammenfassung und Ausblick 6 Experimenteller Teil 6.1 Methoden der Charakterisierung 6.2 Verwendete Chemikalien und Reagenzien 6.3 Synthese der Modellsubstanzen 6.3.1 1,3-Bis(4-methyl-2-pyridyl)-harnstoff (linH-1) 6.3.2 N,N’-Bis(4-methyl-2-pyridyl)-formamidin (linF-1) 6.3.3 1,3-Bis(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-harnstoff (linH-2) 6.3.4 N,N’-Bis(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-formamidin (linF-2) 6.4 Synthese substituierter 2,6-Diaminopyridine 6.4.1 2,6-Diamino-4-pentyloxypyridin (C5-DAPy) 6.4.2 2,6-Diamino-4-butyloxypyridin (C4-DAPy) 6.4.3 2,6-Diamino-4-dodecyloxypyridin (C12-DAPy) 6.4.4 2,6-Diamino-4-hexyloxypyridin (C6-DAPy) 6.4.5 2,6-Diamino-4-benzyloxypyridin (Bn-DAPy) 6.5 Synthese linearer Harnstoffderivate des 2,6-Diaminopyridins 6.5.1 1,3-Bis(6-amino-2-pyridyl)-harnstoff (linH-Di) 6.5.2 Reaktionen des 2,6-Diaminopyridins mit N,N’-Carbonyldiimidazol 6.5.3 Reaktionen des Dimers (linH-Di) mit N,N’-Carbonyldiimidazol 6.5.4 Reaktionen mit (Boc)2O 6.5.5 Synthesen mit 4-Alkyloxy-2,6-diaminopyridinen und N,N’-Carbonyldiimidazol 6.6 Synthesen linearer Harnstoffe mit Hilfe von Templaten 6.7 Synthese zyklischer Harnstoffe und Formamidine 6.7.1 Cyclo-tri(4-alkyloxy-2,6-pyridylharnstoffe) 6.7.2 Cyclo-tri(4-alkyloxy-2,6-pyridylformamidine) 6.8 NMR-Untersuchungen zur Assoziatbildung zwischen Harnstoff- und Amidinderivaten 6.9 Modellreaktionen für Synthese des Dimers mit N,N’-Carbonyldiimidazol 6.9.1 Umsetzung von 1,3-Bis(4-methyl-2-pyridyl)-harnstoff (linH-1) mit 1,3-Bis-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-harnstoff (lin-H-2) 6.9.2 Umsetzung von 1,3-Bis(4-methyl-2-pyridyl)-harnstoff (linH-1) mit 2,6-Diaminopyridin 6.9.3 Temperaturversuche mit Dimer linH-Di (A6)6 7 Anhang 7.1 Massenspektren 7.1.1 EI-Massenspektren von A2-a-F1, A2-a-F2 und A2-a-F3 7.1.2 MALDI-TOF-Massenspektrum von A10-e-1-1 7.2 Wichtige Berechnungsformeln 7.2.1 Berechnung der molaren Anteile (mol-%) der Harnstoffderivate 7.2.2 Berechnung der Ausbeute an linearem Dimer bzw. Tetramer 8 Literaturverzeichnis 9 Danksagun

Zielgerichtete Synthese von helikalen und zyklischen Harnstoffoligomeren über die Beeinflussung der Kettenkonformation

In der vorliegenden Arbeit sollten sowohl neue Polyharnstoffe als auch makrozyklische Harnstoffe bzw. Amidine auf Basis von 2,6-Diaminopyridin im Hinblick auf eine potentielle Anwendung in der supramolekulare Chemie hergestellt und charakterisiert werden. Ab initio-Berechnungen zufolge, sollten die linearen Harnstoffoligomere aufgrund von nichtkovalenten Wechselwirkungen ab dem Tetramer eine helikale Struktur aufweisen. In dieser Arbeit sollten die Harnstoffoligomere über einen stufenweisen Aufbau mit 2,6-Diaminopyridin (2,6-DAPy) bzw. dem Dimermolekül als Ausgangsstoff synthetisiert werden. Die Idee war unter Verwendung des Dimers im ersten Aufbauschritt das lineare Tetramer als Hauptprodukt zu erhalten und die Bildung von zyklischen Trimeren zu unterbinden. Bei der Darstellung der Harnstoffoligomere mit einem Überschuss an 2,6-DAPy und N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI) bei 100 °C und bei Raumtemperatur in DMSO wurden Harnstoffgemische aus linearem Dimer (linH-Di), Trimer (linH-Tri), Tetramer (linH-Tetra) und zyklischem Trimer (cyH-Tri1) erhalten. Eine Trennung dieser durch Extraktion oder mittels Säulenchromatographie konnte aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten der Verbindungen nicht durchgeführt werden. Allerdings konnte durch Verwendung von THF das lineare Dimer bei Raumtemperatur rein erhalten werden. Eine Umsetzung des Dimers linH-Di mit CDI in DMSO bei 100 °C führte nicht zu den gewünschten offenkettigen Harnstoffen, sondern zu zyklischen Verbindungen. NMR-Untersuchungen zeigten, dass es sich hierbei um ein Gemisch aus zwei zyklischen Trimeren und einem zyklischen Tetramer handelt. Zwei Hauptgründe sind für die Bildung der Zyklen im Falle des Dimers als Ausgangsstoff verantwortlich: Erstens ist das Dimer in DMSO bei höheren Temperaturen instabil, was durch entsprechende Versuche bei 100 bis 140 °C gezeigt werden konnte. In den NMR-Spektren sind neben dem zyklischen Trimer cyH-Tri1 sowohl lineare Harnstoffe linH-Tri und linH-Tetra als auch das 2,6-Diaminopyridin nachzuweisen. Zweitens belegen sowohl TGA-Messungen als auch temperaturabhängige Synthesen (80 °C bis 180 °C in DMSO), dass das zyklische Trimer cyH-Tri1 thermodynamisch am stabilsten ist. Die unerwartete Bildung der zyklischen Trimere bei den Umsetzungen des linH-Di kann durch Austausch- und Nebenreaktionen erklärt werden. Durchgeführte Modellreaktionen belegen, dass freie Aminogruppen für Austauschreaktionen (zwischen NH2- und NH-Gruppe) notwendig sind. Andernfalls sind keine Reaktionen, z. B. zwischen zwei Harnstoffgruppen, nachzuweisen. Des Weiteren treten vermutlich auch Nebenreaktionen zwischen einem Dimermolekül und einem temporär vorliegenden Isocyanat unter Bildung einer Biuretverbindung auf. Durch den Zerfall der Biuretverbindung entsteht ein Isocyanat, das mit einem weiteren Dimermolekül zu einem linearen Trimer reagieren kann. Eine anschließende Reaktion mit CDI führt dann zur Bildung eines zyklischen Trimers. Mittels ESI-MS- und NMR-Untersuchungen konnte erstmals eine mögliche Struktur des zyklischen Tetramers cyH-Tetra angegeben werden. Bei cyH-Tetra können maximal zwei H-Brücken ausgebildet werden, wohingegen die Struktur des zyklischen Trimers durch drei intramolekulare H-Brücken stabilisiert wird. Das erklärt auch die thermodynamische Bevorzugung des zyklischen Trimers. Um nun aber gezielt offenkettige Harnstoffoligomere herzustellen und eine Zyklenbildung vollständig zu vermeiden, wurde die Reaktion kinetisch beeinflusst. Dazu wurde neben der Temperatur und der Stöchiometrie auch das Lösungsmittel variiert. Bei den Untersuchungen zeigte sich, dass nur bei niedrigen Temperaturen (T < 80 °C) die Zyklenbildung unterdrückt werden kann. Des Weiteren ist die Verwendung von polaren Lösungsmitteln (DMSO, THF, DMF und Aceton) notwendig, um die Edukte in ausreichender Menge zu lösen. Hinsichtlich der Stöchiometrie ist das Bild uneinheitlich. Als beste Methoden zur Darstellung des linH-Tetra erwiesen sich die Synthesen bei Raumtemperatur in THF und DMF. Ein weiterer Ansatz wurde mit MALDI-TOF-MS charakterisiert. Neben dem linearen Tetramer linH-Tetra treten noch längerkettige, vorwiegend geradzahlige Oligomere bis zum Dodecamer und zyklische Harnstoffe (bis zum Octamer) auf. Dabei ist die Intensität des linearen Tetramers am größten. Mittels dieser Methode wurde somit erstmals der Nachweis für das Auftreten von längerkettigen Harnstoffen erbracht. Alternative Synthesemethoden zur Darstellung von Harnstoffoligomeren mit Di-tert-butyldicarbonat und mit Hilfe von Templaten wurden ebenfalls in dieser Arbeit durchgeführt. In beiden Fällen konnten sowohl lineare als auch zyklische Harnstoffe hergestellt werden. Eine Verbesserung hinsichtlich der Ausbeute an linH-Tetra konnte mit diesen Synthesevarianten jedoch nicht erzielt werden, da die Anteile an längerkettigen Verbindungen geringer ausfielen als bei den Umsetzungen des Dimers mit CDI. Ein weiteres Ziel der Arbeit war die Synthese von substituierten zyklischen Harnstoff- und Amidintrimeren über Kondensationsreaktionen der entsprechenden 4-Alkyl-(Aryl)-oxy-2,6-diaminopyridine mit CDI in DMSO und mit Triethylorthoformiat in Substanz. Die benötigten substituierten Diamine wurden ausgehend von der Chelidamsäure über eine Veresterung/Veretherung und einen Curtius- bzw. Hofmann-Abbau hergestellt. TGA-Untersuchungen an diesen Trimeren zeigten, dass der Masseverlust bei den Proben mit einer Butyloxyseitenkette im Vergleich zu den anderen geringer ist. Das hängt damit zusammen, dass bei den Zyklen mit einer Hexyloxy-, Dodecyloxy- und Benzyloxyseitenkette neben dem Abbau der Seitenketten auch ein uncharakteristischer Zerfall der Hauptkette (Ringsystem) stattfindet. Hingegen werden die Butyloxyseitenketten nacheinander und nur unvollständig für T < 800 °C abgespalten; ein Abbau der Hauptkette ist nicht ersichtlich.:1 Einleitung 2 Zielstellung 3 Grundlagen 3.1 Foldamere 3.2 Formamidine 3.2.1 Synthese von Amidinen bzw. Formamidinen 3.2.2 Lineare und makrozyklische Formamidine 3.3 Harnstoffderivate 3.3.1 Synthese von Harnstoffderivaten 3.3.2 Lineare Harnstoffderivate 3.3.3 Makrozyklen 3.4 Substituierte 2,6-Diaminopyridine 3.4.1 Synthese über den Hofmann-Säureamidabbau 3.4.2 Synthese via Curtius-Reaktion 4 Ergebnisse und Diskussion 4.1 Synthese substituierter 2,6-Diaminopyridine 4.2 Synthese der Modellsubstanzen 4.3 Stufenweiser Aufbau von linearen Harnstoffderivaten des 2,6-Diaminopyridins 4.3.1 Umsetzung von 2,6-Diaminopyridin mit N,N’-Carbonyldiimidazol 4.3.2 Umsetzung des Dimers linH-Di mit N,N’-Carbonyldiimidazol 4.3.3 Lösungsmitteleffekt 4.3.4 Alternative Carbonylierungsreagenzien 4.4 Quantenmechanische Geometrieoptimierung 4.5 Umsetzung von 2,6-Diaminopyridin mit Di-tert-butyldicarbonat 4.6 Umsetzung substituierter 2,6-Diaminopyridine mit N,N’-Carbonyldiimidazol 4.7 Beeinflussung der Kettenkonformation linearer Harnstoffe durch Template 4.8 Zyklische Amidin- und Harnstoffderivate des 2,6-Diaminopyridins 4.8.1 Synthese von substituierten zyklischen Amidinen 4.8.2 Synthese von substituierten zyklischen Harnstoffen 4.9 Untersuchung der Assoziatbildung zwischen Harnstoff- und Amidinoligomeren 5 Zusammenfassung und Ausblick 6 Experimenteller Teil 6.1 Methoden der Charakterisierung 6.2 Verwendete Chemikalien und Reagenzien 6.3 Synthese der Modellsubstanzen 6.3.1 1,3-Bis(4-methyl-2-pyridyl)-harnstoff (linH-1) 6.3.2 N,N’-Bis(4-methyl-2-pyridyl)-formamidin (linF-1) 6.3.3 1,3-Bis(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-harnstoff (linH-2) 6.3.4 N,N’-Bis(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-formamidin (linF-2) 6.4 Synthese substituierter 2,6-Diaminopyridine 6.4.1 2,6-Diamino-4-pentyloxypyridin (C5-DAPy) 6.4.2 2,6-Diamino-4-butyloxypyridin (C4-DAPy) 6.4.3 2,6-Diamino-4-dodecyloxypyridin (C12-DAPy) 6.4.4 2,6-Diamino-4-hexyloxypyridin (C6-DAPy) 6.4.5 2,6-Diamino-4-benzyloxypyridin (Bn-DAPy) 6.5 Synthese linearer Harnstoffderivate des 2,6-Diaminopyridins 6.5.1 1,3-Bis(6-amino-2-pyridyl)-harnstoff (linH-Di) 6.5.2 Reaktionen des 2,6-Diaminopyridins mit N,N’-Carbonyldiimidazol 6.5.3 Reaktionen des Dimers (linH-Di) mit N,N’-Carbonyldiimidazol 6.5.4 Reaktionen mit (Boc)2O 6.5.5 Synthesen mit 4-Alkyloxy-2,6-diaminopyridinen und N,N’-Carbonyldiimidazol 6.6 Synthesen linearer Harnstoffe mit Hilfe von Templaten 6.7 Synthese zyklischer Harnstoffe und Formamidine 6.7.1 Cyclo-tri(4-alkyloxy-2,6-pyridylharnstoffe) 6.7.2 Cyclo-tri(4-alkyloxy-2,6-pyridylformamidine) 6.8 NMR-Untersuchungen zur Assoziatbildung zwischen Harnstoff- und Amidinderivaten 6.9 Modellreaktionen für Synthese des Dimers mit N,N’-Carbonyldiimidazol 6.9.1 Umsetzung von 1,3-Bis(4-methyl-2-pyridyl)-harnstoff (linH-1) mit 1,3-Bis-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-harnstoff (lin-H-2) 6.9.2 Umsetzung von 1,3-Bis(4-methyl-2-pyridyl)-harnstoff (linH-1) mit 2,6-Diaminopyridin 6.9.3 Temperaturversuche mit Dimer linH-Di (A6)6 7 Anhang 7.1 Massenspektren 7.1.1 EI-Massenspektren von A2-a-F1, A2-a-F2 und A2-a-F3 7.1.2 MALDI-TOF-Massenspektrum von A10-e-1-1 7.2 Wichtige Berechnungsformeln 7.2.1 Berechnung der molaren Anteile (mol-%) der Harnstoffderivate 7.2.2 Berechnung der Ausbeute an linearem Dimer bzw. Tetramer 8 Literaturverzeichnis 9 Danksagun

Zielgerichtete Synthese von helikalen und zyklischen Harnstoffoligomeren über die Beeinflussung der Kettenkonformation

In der vorliegenden Arbeit sollten sowohl neue Polyharnstoffe als auch makrozyklische Harnstoffe bzw. Amidine auf Basis von 2,6-Diaminopyridin im Hinblick auf eine potentielle Anwendung in der supramolekulare Chemie hergestellt und charakterisiert werden. Ab initio-Berechnungen zufolge, sollten die linearen Harnstoffoligomere aufgrund von nichtkovalenten Wechselwirkungen ab dem Tetramer eine helikale Struktur aufweisen. In dieser Arbeit sollten die Harnstoffoligomere über einen stufenweisen Aufbau mit 2,6-Diaminopyridin (2,6-DAPy) bzw. dem Dimermolekül als Ausgangsstoff synthetisiert werden. Die Idee war unter Verwendung des Dimers im ersten Aufbauschritt das lineare Tetramer als Hauptprodukt zu erhalten und die Bildung von zyklischen Trimeren zu unterbinden. Bei der Darstellung der Harnstoffoligomere mit einem Überschuss an 2,6-DAPy und N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI) bei 100 °C und bei Raumtemperatur in DMSO wurden Harnstoffgemische aus linearem Dimer (linH-Di), Trimer (linH-Tri), Tetramer (linH-Tetra) und zyklischem Trimer (cyH-Tri1) erhalten. Eine Trennung dieser durch Extraktion oder mittels Säulenchromatographie konnte aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten der Verbindungen nicht durchgeführt werden. Allerdings konnte durch Verwendung von THF das lineare Dimer bei Raumtemperatur rein erhalten werden. Eine Umsetzung des Dimers linH-Di mit CDI in DMSO bei 100 °C führte nicht zu den gewünschten offenkettigen Harnstoffen, sondern zu zyklischen Verbindungen. NMR-Untersuchungen zeigten, dass es sich hierbei um ein Gemisch aus zwei zyklischen Trimeren und einem zyklischen Tetramer handelt. Zwei Hauptgründe sind für die Bildung der Zyklen im Falle des Dimers als Ausgangsstoff verantwortlich: Erstens ist das Dimer in DMSO bei höheren Temperaturen instabil, was durch entsprechende Versuche bei 100 bis 140 °C gezeigt werden konnte. In den NMR-Spektren sind neben dem zyklischen Trimer cyH-Tri1 sowohl lineare Harnstoffe linH-Tri und linH-Tetra als auch das 2,6-Diaminopyridin nachzuweisen. Zweitens belegen sowohl TGA-Messungen als auch temperaturabhängige Synthesen (80 °C bis 180 °C in DMSO), dass das zyklische Trimer cyH-Tri1 thermodynamisch am stabilsten ist. Die unerwartete Bildung der zyklischen Trimere bei den Umsetzungen des linH-Di kann durch Austausch- und Nebenreaktionen erklärt werden. Durchgeführte Modellreaktionen belegen, dass freie Aminogruppen für Austauschreaktionen (zwischen NH2- und NH-Gruppe) notwendig sind. Andernfalls sind keine Reaktionen, z. B. zwischen zwei Harnstoffgruppen, nachzuweisen. Des Weiteren treten vermutlich auch Nebenreaktionen zwischen einem Dimermolekül und einem temporär vorliegenden Isocyanat unter Bildung einer Biuretverbindung auf. Durch den Zerfall der Biuretverbindung entsteht ein Isocyanat, das mit einem weiteren Dimermolekül zu einem linearen Trimer reagieren kann. Eine anschließende Reaktion mit CDI führt dann zur Bildung eines zyklischen Trimers. Mittels ESI-MS- und NMR-Untersuchungen konnte erstmals eine mögliche Struktur des zyklischen Tetramers cyH-Tetra angegeben werden. Bei cyH-Tetra können maximal zwei H-Brücken ausgebildet werden, wohingegen die Struktur des zyklischen Trimers durch drei intramolekulare H-Brücken stabilisiert wird. Das erklärt auch die thermodynamische Bevorzugung des zyklischen Trimers. Um nun aber gezielt offenkettige Harnstoffoligomere herzustellen und eine Zyklenbildung vollständig zu vermeiden, wurde die Reaktion kinetisch beeinflusst. Dazu wurde neben der Temperatur und der Stöchiometrie auch das Lösungsmittel variiert. Bei den Untersuchungen zeigte sich, dass nur bei niedrigen Temperaturen (T < 80 °C) die Zyklenbildung unterdrückt werden kann. Des Weiteren ist die Verwendung von polaren Lösungsmitteln (DMSO, THF, DMF und Aceton) notwendig, um die Edukte in ausreichender Menge zu lösen. Hinsichtlich der Stöchiometrie ist das Bild uneinheitlich. Als beste Methoden zur Darstellung des linH-Tetra erwiesen sich die Synthesen bei Raumtemperatur in THF und DMF. Ein weiterer Ansatz wurde mit MALDI-TOF-MS charakterisiert. Neben dem linearen Tetramer linH-Tetra treten noch längerkettige, vorwiegend geradzahlige Oligomere bis zum Dodecamer und zyklische Harnstoffe (bis zum Octamer) auf. Dabei ist die Intensität des linearen Tetramers am größten. Mittels dieser Methode wurde somit erstmals der Nachweis für das Auftreten von längerkettigen Harnstoffen erbracht. Alternative Synthesemethoden zur Darstellung von Harnstoffoligomeren mit Di-tert-butyldicarbonat und mit Hilfe von Templaten wurden ebenfalls in dieser Arbeit durchgeführt. In beiden Fällen konnten sowohl lineare als auch zyklische Harnstoffe hergestellt werden. Eine Verbesserung hinsichtlich der Ausbeute an linH-Tetra konnte mit diesen Synthesevarianten jedoch nicht erzielt werden, da die Anteile an längerkettigen Verbindungen geringer ausfielen als bei den Umsetzungen des Dimers mit CDI. Ein weiteres Ziel der Arbeit war die Synthese von substituierten zyklischen Harnstoff- und Amidintrimeren über Kondensationsreaktionen der entsprechenden 4-Alkyl-(Aryl)-oxy-2,6-diaminopyridine mit CDI in DMSO und mit Triethylorthoformiat in Substanz. Die benötigten substituierten Diamine wurden ausgehend von der Chelidamsäure über eine Veresterung/Veretherung und einen Curtius- bzw. Hofmann-Abbau hergestellt. TGA-Untersuchungen an diesen Trimeren zeigten, dass der Masseverlust bei den Proben mit einer Butyloxyseitenkette im Vergleich zu den anderen geringer ist. Das hängt damit zusammen, dass bei den Zyklen mit einer Hexyloxy-, Dodecyloxy- und Benzyloxyseitenkette neben dem Abbau der Seitenketten auch ein uncharakteristischer Zerfall der Hauptkette (Ringsystem) stattfindet. Hingegen werden die Butyloxyseitenketten nacheinander und nur unvollständig für T < 800 °C abgespalten; ein Abbau der Hauptkette ist nicht ersichtlich.:1 Einleitung 2 Zielstellung 3 Grundlagen 3.1 Foldamere 3.2 Formamidine 3.2.1 Synthese von Amidinen bzw. Formamidinen 3.2.2 Lineare und makrozyklische Formamidine 3.3 Harnstoffderivate 3.3.1 Synthese von Harnstoffderivaten 3.3.2 Lineare Harnstoffderivate 3.3.3 Makrozyklen 3.4 Substituierte 2,6-Diaminopyridine 3.4.1 Synthese über den Hofmann-Säureamidabbau 3.4.2 Synthese via Curtius-Reaktion 4 Ergebnisse und Diskussion 4.1 Synthese substituierter 2,6-Diaminopyridine 4.2 Synthese der Modellsubstanzen 4.3 Stufenweiser Aufbau von linearen Harnstoffderivaten des 2,6-Diaminopyridins 4.3.1 Umsetzung von 2,6-Diaminopyridin mit N,N’-Carbonyldiimidazol 4.3.2 Umsetzung des Dimers linH-Di mit N,N’-Carbonyldiimidazol 4.3.3 Lösungsmitteleffekt 4.3.4 Alternative Carbonylierungsreagenzien 4.4 Quantenmechanische Geometrieoptimierung 4.5 Umsetzung von 2,6-Diaminopyridin mit Di-tert-butyldicarbonat 4.6 Umsetzung substituierter 2,6-Diaminopyridine mit N,N’-Carbonyldiimidazol 4.7 Beeinflussung der Kettenkonformation linearer Harnstoffe durch Template 4.8 Zyklische Amidin- und Harnstoffderivate des 2,6-Diaminopyridins 4.8.1 Synthese von substituierten zyklischen Amidinen 4.8.2 Synthese von substituierten zyklischen Harnstoffen 4.9 Untersuchung der Assoziatbildung zwischen Harnstoff- und Amidinoligomeren 5 Zusammenfassung und Ausblick 6 Experimenteller Teil 6.1 Methoden der Charakterisierung 6.2 Verwendete Chemikalien und Reagenzien 6.3 Synthese der Modellsubstanzen 6.3.1 1,3-Bis(4-methyl-2-pyridyl)-harnstoff (linH-1) 6.3.2 N,N’-Bis(4-methyl-2-pyridyl)-formamidin (linF-1) 6.3.3 1,3-Bis(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-harnstoff (linH-2) 6.3.4 N,N’-Bis(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-formamidin (linF-2) 6.4 Synthese substituierter 2,6-Diaminopyridine 6.4.1 2,6-Diamino-4-pentyloxypyridin (C5-DAPy) 6.4.2 2,6-Diamino-4-butyloxypyridin (C4-DAPy) 6.4.3 2,6-Diamino-4-dodecyloxypyridin (C12-DAPy) 6.4.4 2,6-Diamino-4-hexyloxypyridin (C6-DAPy) 6.4.5 2,6-Diamino-4-benzyloxypyridin (Bn-DAPy) 6.5 Synthese linearer Harnstoffderivate des 2,6-Diaminopyridins 6.5.1 1,3-Bis(6-amino-2-pyridyl)-harnstoff (linH-Di) 6.5.2 Reaktionen des 2,6-Diaminopyridins mit N,N’-Carbonyldiimidazol 6.5.3 Reaktionen des Dimers (linH-Di) mit N,N’-Carbonyldiimidazol 6.5.4 Reaktionen mit (Boc)2O 6.5.5 Synthesen mit 4-Alkyloxy-2,6-diaminopyridinen und N,N’-Carbonyldiimidazol 6.6 Synthesen linearer Harnstoffe mit Hilfe von Templaten 6.7 Synthese zyklischer Harnstoffe und Formamidine 6.7.1 Cyclo-tri(4-alkyloxy-2,6-pyridylharnstoffe) 6.7.2 Cyclo-tri(4-alkyloxy-2,6-pyridylformamidine) 6.8 NMR-Untersuchungen zur Assoziatbildung zwischen Harnstoff- und Amidinderivaten 6.9 Modellreaktionen für Synthese des Dimers mit N,N’-Carbonyldiimidazol 6.9.1 Umsetzung von 1,3-Bis(4-methyl-2-pyridyl)-harnstoff (linH-1) mit 1,3-Bis-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-harnstoff (lin-H-2) 6.9.2 Umsetzung von 1,3-Bis(4-methyl-2-pyridyl)-harnstoff (linH-1) mit 2,6-Diaminopyridin 6.9.3 Temperaturversuche mit Dimer linH-Di (A6)6 7 Anhang 7.1 Massenspektren 7.1.1 EI-Massenspektren von A2-a-F1, A2-a-F2 und A2-a-F3 7.1.2 MALDI-TOF-Massenspektrum von A10-e-1-1 7.2 Wichtige Berechnungsformeln 7.2.1 Berechnung der molaren Anteile (mol-%) der Harnstoffderivate 7.2.2 Berechnung der Ausbeute an linearem Dimer bzw. Tetramer 8 Literaturverzeichnis 9 Danksagun

Functional and structural liver abnormalities in former PCB exposed workers – analyses from the HELPcB cohort

<p>The effects of polychlorinated biphenyls (PCB) on liver function and structure are still under debate. Although higher transaminase activity and tumor promoting potential of PCB reported for animal and human studies was suggested, these studies were not able to provide definitive evidence on the ability of these chemicals to affect liver function and contribution to tumor development. The aim of this study was to determine the influence of PCB on liver function and morphology in a cohort of former PCB exposed workers. Over 5 years, a longitudinal analysis of the association between PCB concentration and hepatic transaminases such as alanine transaminase (ALT) aspartate amino transaminase (AST) and gamma glutamyltransferase (γGT), as well as liver size and structure was undertaken. Data demonstrated a significant inverse association between PCB concentration and γGT activity levels but there was no marked relationship with AST and ALT activities. Regarding sonographic examination, a significant association was found between liver size and PCB concentration. This association remained, even after adjusting for alcohol consumption, liver affecting drugs, timespan of internal exposure, or age. No marked correlation was noted between PCB concentration and liver structure changes. In summary, an association was observed between PCB concentration and γGT activity levels as well as liver size in humans. The long-term health consequences attributed to PCB on liver and in particular in tumorigenesis are not foreseeable in our cohort thus far, but remain a focus in further ongoing surveillance.</p

Formation of Oligomeric and Macrocyclic Ureas Based on 2,6-Diaminopyridine

The conversion of 1,3-bis-(6-amino-pyridin-2-yl)-urea (<b>1</b>) with <i>N</i>,<i>N</i>′-carbonyldiimidazole at high temperatures in DMSO yielded a mixture of defined cyclic trimers and tetramers. On the basis of model reactions, exchange reactions were evidenced, which convert the cyclic tetramer into a stable cyclic trimer. Linear even numbered oligomers were obtained in acetone under reflux where side reactions were suppressed. The pronounced tendency of cyclization is attributed to a preferred folded conformation of the urea bond between two pyridyl units

Has taxonomic vandalism gone too far? A case study, the rise of the pay-to-publish model and the pitfalls of Morchella systematics

The genus Morchella has gone through turbulent taxonomic treatments. Although significant progress in Morchella systematics has been achieved in the past decade, several problems remain unresolved and taxonomy in the genus is still in flux. In late 2019, a paper published in the open-access journal Scientific Reports raised serious concerns about the taxonomic stability of the genus, but also about the future of academic publishing. The paper, entitled “High diversity of Morchella and a novel lineage of the esculenta clade from the north Qinling Mountains revealed by GCPSR-based study” by Phanpadith and colleagues, suffered from gross methodological errors, included false results and artifactual phylogenies, had misapplied citations throughout, and proposed a new species name invalidly. Although the paper was eventually retracted by Scientific Reports in 2021, the fact that such an overtly flawed and scientifically unsound paper was published in a high-ranked Q1 journal raises alarming questions about quality controls and safekeeping procedures in scholarly publishing. Using this paper as a case study, we provide a critical review on the pitfalls of Morchella systematics followed by a series of recommendations for the delimitation of species, description of taxa, and ultimately for a sustainable taxonomy in Morchella. Problems and loopholes in the academic publishing system are also identified and discussed, and additional quality controls in the pre- and post-publication stages are proposed