Estudio masivo de los poliformismos de nucleótido único relacionados con el pronóstico y la toxicidad en pacientes con cáncer de colon en estadios II-III tratados de forma adyuvante con esquema de quimoterapia basados en oxaliplatino y fluoropirimidinas

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 29-04-2015Introducción: En la actualidad se recomienda la administración de quimioterapia (QT) adyuvante basada en oxaliplatino y fluoropirimidinas en pacientes con CC estadio III y en un grupo seleccionado de estadios II con factores de riesgo. El beneficio de dicho tratamiento se ha demostrado ampliamente en los estadios III, en los que se consigue una reducción del riesgo de recidiva de aproximadamente el 30%, mientras que su valor en los estadios II continúa siendo controvertido. Aunque los factores clínico-patológicos convencionales son ampliamente utilizados para estimar el pronóstico, presentan limitaciones importantes y no permiten predecir el beneficio potencial del tratamiento. Además, hasta el 30-40% de los enfermos presentará eventos adversos grado 3-4 y el 0.5-1% complicaciones fatales en relación con la terapia adyuvante. Por lo tanto, resulta esencial mejorar la capacidad pronóstica de dichos factores mediante la identificación de marcadores que permitan individualizar el tratamiento en función del riesgo de recidiva o del desarrollo de toxicidad. En los últimos años se ha estudiado el valor pronóstico y predictivo de múltiples marcadores moleculares, como la inestabilidad de microsatélites o las firmas génicas, obteniendo resultados prometedores pero sin clara aplicabilidad clínica en la actualidad. También se ha evaluado el impacto en el pronóstico o la predicción de toxicidad de varios polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en genes implicados en el metabolismo y transporte de los agentes quimioterápicos, la reparación del DNA, las vías de señalización y respuesta celular, los mecanismos de invasividad, la inflamación o la angiogénesis, pero los resultados obtenidos no han sido concluyentes. A este respecto, cabe destacar que la mayoría de los estudios farmacogenómicos realizados hasta la fecha han utilizado una metodología basada en el análisis de uno o unos pocos SNP. Teniendo en cuenta que la mayoría de los tratamientos oncológicos actúan sobre múltiples dianas, es poco probable que este abordaje pueda explicar la variabilidad individual en la eficacia y toxicidad de los fármacos. Sin embargo, los avances actuales en las técnicas de genotipado permiten abordar este problema desde una perspectiva más amplia, al poder investigar de forma sencilla los SNPs de un amplio número de genes implicados en los procesos descritos, lo cual aumentaría la capacidad de detectar diferencias genéticas entre pacientes con respecto a la respuesta a los fármacos o sus efectos adversos. El objetivo de nuestro trabajo es estudiar el impacto en el pronóstico o en el desarrollo de toxicidad de varios SNPs en genes implicados en el metabolismo del oxaliplatino y las fluoropirimidinas, los mecanismos de reparación del ADN, el transporte de fármacos, la angiogénesis u otras vías moleculares en pacientes con CC estadio II-III tratados con QT adyuvante basada en oxaliplatino y fluropirimidinas. Material y Métodos: Se trata de un estudio retrospectivo y multicéntrico en el que se ha evaluado la posible asociación de 67 SNPs en 32 genes candidatos con el pronóstico y el desarrollo de toxicidad en 202 pacientes con CC estadio II-III tratados con esquemas de QT basados en oxaliplatino y fluoropirimidinas (cohorte de diseño). El proceso de genotipado se ha llevado a cabo en material genético obtenido de muestras parafinadas mediante la tecnología MassARRAY (SEQUENOM). Para validar los resultados obtenidos se ha empleado una cohorte independiente de 177 pacientes tratados con los mismos esquemas de QT durante el mismo período de tiempo (cohorte de validación). Resultados: Los pacientes portadores de los SNPs E-selectina (SELE) rs3917412 G>A G/G y metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) rs1801133 C>T T/T presentaron un riesgo de recaída significativamente superior que aquellos con los genotipos SELE G/A-A/A y/o MTHFR C/T-C/C tanto en la cohorte de diseño (HR=3.28; p=0.015) como en la de validación (HR=2.45; p=0.038), independientemente de otros factores pronósticos relevantes como el estadio, la invasión linfovascular y la perforación intestinal. La combinación de ambos SNPs también se asoció con una SG significativamente inferior en ambas cohortes. Su valor pronóstico es dependiente del sexo y del estadio tumoral, relacionándose con un pronóstico desfavorable en mujeres y en pacientes con estadio III, pero sin encontrarse diferencias significativas en varones o en estadios II. Además, se objetivó una incidencia de eventos adversos grado 3-4 significativamente superior en los portadores de los SNPs X-ray repair cross-complementing group 2 (XRCC2) rs3218408 T>G T/T y MTHFR 1801133 C>T C/C que en aquellos con la combinación XRCC2 T/G-G/G o MTHFR C/T-T/T o XRCC2 T/G-G/G y MTHFR C/T-T/T en las dos cohortes, independientemente de la edad, el sexo, el esquema de QT adyuvante y la dosis acumulada de oxaliplatino. Conclusión: Los SNPs SELE rs3917412, MTHFR rs1801133 y XRCC2 rs3218408 son de utilidad como predictores farmacogenómicos del riesgo de recaída y del desarrollo de toxicidad severa en pacientes con CC estadios II-III tratados con QT adyuvante basada en oxaliplatino y fluoropirimidinas. Aunque se requiere la confirmación en estudios prospectivos a gran escala, estos resultados pueden contribuir a mejorar la capacidad pronóstica de los factores clínicos-patológicos clásicos permitiendo individualizar las estrategias de tratamiento adyuvante

Variables asociadas al deterioro cognitivo en pacientes de cáncer de colon

Objective: Identify predictors of lower cognitive performance in colon cancer patients treated with surgery before undergoing chemotherapy. Methods: In a sample of 89 colon cancer patients, we evaluated the relation between their cognitive performance in three cognitive domains (executive function, verbal memory and psychomotor skill) and the following variables: Age, sex, years of study, stage, medical prognosis, comorbidity, haemoglobin, anxiety, depression, fatigue, quality of life, physical and psychosocial problems. Results: They are a predominantly male sample (61.8%), over 65 years (mean 66.9) without neuropsychological illness history (89.9%). But, data show correlational relationships between some cognitive performance test and certain variables assessed. There are remarkable negative correlations with age, respiratory problems and social perception of the quality of life, with lower cognitive performance on tests of verbal memory, executive function and psychomotor ability (p <0.05). Also, patients with stage III colon cancer performed worse than those with stage II disease and those with less than five years of study differ from most studies in the three cognitive domains (p < 0.05). Conclusions: The profile of patients with colon cancer at high risk of cognitive deficit is: Old age, with stage III disease, little formal education, breathing problems and a good perception of their quality of social life.Objetivo: Identificar las variables predictoras de menor rendimiento cognitivo en pacientes de cáncer de colon tratados con cirugía que esperan recibir quimioterapia. Método: En una muestra de 89 pacientes de cáncer de colon se valoró la relación entre su rendimiento en tres dominios cognitivos (función ejecutiva, memoria verbal y habilidad psicomotora) y las siguientes variables: edad, sexo, años de escolaridad, estadio, pronóstico médico, comorbilidad, hemoglobina, ansiedad, depresión, astenia, calidad de vida, problemas físicos y psicosociales. Resultados: En la muestra predominan los varones (61,8%), mayores de 65 años (media 66,9), sin antecedentes neuropsicológicos (89,9%). Los datos correlacionales ponen de manifiesto relaciones selectivas entre alguna prueba de rendimiento cognitivo y ciertas variables evaluadas. Se destaca la existencia de correlaciones negativas de la edad, los problemas respiratorios y la percepción social de la calidad de vida con el rendimiento cognitivo en pruebas de memoria verbal, función ejecutiva y habilidad psicomotora (p < 0,05). Así mismo, los pacientes en estadio III del cáncer de colon rinden peor que aquellos con la enfermedad en estadio II y quienes tienen menos de cinco años de estudios difieren de los de más estudios en los tres dominios cognitivos (p < 0,05) Conclusiones: el perfil detectado de los enfermos de cáncer de colon de alto riesgo de déficit cognitivo es: paciente mayor, con enfermedad en estadio III, de escasa formación escolar, que tiene problemas respiratorios y una buena percepción de su calidad de vida social

Variables asociadas al deterioro cognitivo en pacientes de cáncer de colon

Objetivo: Identificar las variables predictoras de menor rendimiento cognitivo en pacientes de cáncer de colon tratados con cirugía que esperan recibir quimioterapia. Método: En una muestra de 89 pacientes de cáncer de colon se valoró la relación entre su rendimiento en tres dominios cognitivos (función ejecutiva, memoria verbal y habilidad psicomotora) y las siguientes variables: edad, sexo, años de escolaridad, estadio, pronóstico médico, comorbilidad, hemoglobina, ansiedad, depresión, astenia, calidad de vida, problemas físicos y psicosociales. Resultados: En la muestra predominan los varones (61,8%), mayores de 65 años (media 66,9), sin antecedentes neuropsicológicos (89,9%). Los datos correlacionales ponen de manifiesto relaciones selectivas entre alguna prueba de rendimiento cognitivo y ciertas variables evaluadas. Se destaca la existencia de correlaciones negativas de la edad, los problemas respiratorios y la percepción social de la calidad de vida con el rendimiento cognitivo en pruebas de memoria verbal, función ejecutiva y habilidad psicomotora (p < 0,05). Así mismo, los pacientes en estadio III del cáncer de colon rinden peor que aquellos con la enfermedad en estadio II y quienes tienen menos de cinco años de estudios difieren de los de más estudios en los tres dominios cognitivos (p < 0,05) Conclusiones: el perfil detectado de los enfermos de cáncer de colon de alto riesgo de déficit cognitivo es: paciente mayor, con enfermedad en estadio III, de escasa formación escolar, que tiene problemas respiratorios y una buena percepción de su calidad de vida social.Objective: Identify predictors of lower cognitive performance in colon cancer patients treated with surgery before undergoing chemotherapy. Methods: In a sample of 89 colon cancer patients, we evaluated the relation between their cognitive performance in three cognitive domains (executive function, verbal memory and psychomotor skill) and the following variables: Age, sex, years of study, stage, medical prognosis, comorbidity, haemoglobin, anxiety, depression, fatigue, quality of life, physical and psychosocial problems. Results: They are a predominantly male sample (61.8%), over 65 years (mean 66.9) without neuropsychological illness history (89.9%). But, data show correlational relationships between some cognitive performance test and certain variables assessed. There are remarkable negative correlations with age, respiratory problems and social perception of the quality of life, with lower cognitive performance on tests of verbal memory, executive function and psychomotor ability (p <0.05). Also, patients with stage III colon cancer performed worse than those with stage II disease and those with less than five years of study differ from most studies in the three cognitive domains (p < 0.05). Conclusions: The profile of patients with colon cancer at high risk of cognitive deficit is: Old age, with stage III disease, little formal education, breathing problems and a good perception of their quality of social lif

Bases biológicas del deterioro de la función cognitiva inducido por los tratamientos antineoplásicos

Often patients treated with chemotherapy and/or radiotherapy suffer memory and attention problems. The exact mechanisms of action are unknown, although several explanations have been proposed. Both chemotherapy and radiotherapy have a direct toxic effect in the CNS, especially neural progenitor cells and the glia, which are responsible for maintaining neurogenesis in the hippocampus and white matter integrity. Besides the treatments can induce vascular damage in the brain, altering the immune response mediated by cytokines, and hormonal changes secondary to either chemotherapy or hormone therapy itself. The intensity of these effects would be modulated by several genetic factors that influence the ability of neuronal repair, pharmacodynamics and activity of neurotransmitters.A menudo los pacientes que reciben tratamiento con quimioterapia y/o radioterapia presentan problemas de memoria y de atención. Se desconocen los mecanismos exactos por los que esto se produce, aunque se han propuesto diversas explicaciones. Tanto la quimioterapia como la radioterapia poseen una acción tóxica directa en el SNC, especialmente sobre las células progenitoras neurales y las de la glía, que son las responsables de mantener la neurogénesis del hipocampo y la integridad de la sustancia blanca. A ello cabe añadir el daño que pueden inducir los tratamientos en la vascularización cerebral, la alteración de la respuesta inmune mediada por citoquinas, y los cambios hormonales ya sean secundarios a la quimioterapia o a la propia hormonoterapia. La intensidad de estos efectos estaría modulada por diversos factores genéticos que influyen sobre la capacidad de reparación neuronal, la farmacodinamia y la actividad de los neurotransmisores

Prediction of unplanned hospitalizations in older patients treated with chemotherapy

Purpose: To determine the incidence of unplanned hospitalization (UH) and to identify risk factors for UH in elderly patients with cancer who start chemotherapy. Methods: In all, 493 patients over 70 years starting new chemotherapy regimens were prospectively included. A pre-chemotherapy geriatric assessment was performed, and tumor and treatment variables were collected. The association between these factors and UH was examined by using multivariable logistic regression. Score points were assigned to each risk factor. Results: During the first 6 months of treatment, 37% of patients had at least one episode of UH. Risk factors were the use of combination chemotherapy at standard doses, a MAX2 index ≥1, a Charlson comorbidity score ≥2, albumin level &lt;3.5 g/dL, falls in the past 6 months ≥1, and weight loss &gt;5%. Three risk groups for UH were established according to the score in all patients: 0–1: 17.5%; 2: 34%; and 3–7: 57% (p &lt; 0.001). The area under receiver operation characteristic (ROC) curve was 0.72 (95% CI: 0.67–0.77). Conclusion: This simple tool can help to reduce the incidence of UH in elderly patients with cancer who are scheduled to initiate chemotherapy treatmen

Prediction of Chemotoxicity, Unplanned Hospitalizations and Early Death in Older Patients with Colorectal Cancer Treated with Chemotherapy

Simple Summary Chemotoxicity, unplanned hospitalizations (Uhs) and early death (ED) are common among older patients with cancer who receive chemotherapy. Our objective was to determine factors predicting these complications. A predictive score for these three complications based on geriatric, tumor and laboratory variables was developed in a series of 215 older patients with colorectal carcinoma receiving chemotherapy. The use of this score may reliably identify patients at risk to have excessive toxicity with chemotherapy, UH or ED, thus helping to plan treatment, implement adaptive measures, and intensify follow-up. Purpose: To identify risk factors for toxicity, unplanned hospitalization (UH) and early death (ED) in older patients with colorectal carcinoma (CRC) initiating chemotherapy. Methods: 215 patients over 70 years were prospectively included. Geriatric assessment was performed before treatment, and tumor and treatment variables were collected. The association between these factors and grade 3-5 toxicity, UH and ED (<6 months) was examined by using multivariable logistic regression. Score points were assigned to each risk factor. Results: During the first 6 months of treatment, 33% of patients developed grade 3-5 toxicity, 31% had UH and 23% died. Risk factors were, for toxicity, instrumental activities of daily living, creatinine clearance, weight loss and MAX2 index; for UH, Charlson Comorbidity Score, creatinine clearance, weight loss, serum albumin, and metastatic disease; and for ED, basic activities in daily living, weight loss, metastatic disease, and hemoglobin levels. Predictive scores were built with these variables. The areas under receiver operation characteristic (ROC) curves for toxicity, UH and ED were 0.70 (95% CI: 0.64-0.766), 0.726 (95% IC: 0.661-0.799) and 0.74 (95% IC: 0.678-0.809), respectively. Conclusion: Simple scores based on geriatric, tumor and laboratory characteristics predict severe toxicity, UH and ED, and may help in treatment planning

Development and Validation of an Early Mortality Risk Score for Older Patients Treated with Chemotherapy for Cancer

Background: Estimation of life expectancy in older patients is relevant to select the best treatment strategy. We aimed to develop and validate a score to predict early mortality in older patients with cancer. Patients and Methods: A total of 749 patients over 70 years starting new chemotherapy regimens were prospectively included. A prechemotherapy assessment that included sociodemographic variables, tumor/treatment variables, and geriatric assessment variables was performed. Association between these factors and early death was examined using multivariable logistic regression. Score points were assigned to each risk factor. External validation was performed on an independent cohort. Results: In the training cohort, the independent predictors of 6-month mortality were metastatic stage (OR 4.8, 95% CI [2.4-9.6]), ECOG-PS 2 (OR 2.3, 95% CI [1.1-5.2]), ADL ≤ 5 (OR 1.7, 95% CI [1.1-3.5]), serum albumin levels ≤ 3.5 g/dL (OR 3.4, 95% CI [1.7-6.6]), BMI < 23 kg/m2 (OR 2.5, 95% CI [1.3-4.9]), and hemoglobin levels < 11 g/dL (OR 2.4, 95% CI (1.2-4.7)). With these results, we built a prognostic score. The area under the ROC curve was 0.78 (95% CI, 0.73 to 0.84), and in the validation set, it was 0.73 (95% CI: 0.67-0.79). Conclusions: This simple and highly accurate tool can help physicians making decisions in elderly patients with cancer who are planned to initiate chemotherapy treatment

Clinico-Pathological Features, Outcomes and Impacts of COVID-19 Pandemic on Patients with Early-Onset Colorectal Cancer: A Single-Institution Experience

[Background]: The rising incidence of colorectal cancer (CRC) among young patients is alarming. We aim to characterize the clinico-pathological features and outcomes of patients with early-onset CRC (EOCRC), as well as the impacts of COVID-19 pandemic.[Methods]: We included all patients with pathologically confirmed diagnoses of CRC at Hospital Universitario La Paz from October 2016 to December 2021. The EOCRC cut-off age was 50 years old.[Results]: A total of 1475 patients diagnosed with CRC were included, eighty (5.4%) of whom had EOCRC. Significant differences were found between EOCRC and later-onset patients regarding T, N stage and metastatic presentation at diagnosis; perineural invasion; tumor budding; high-grade tumors; and signet ring cell histology, with all issues having higher prevalence in the early-onset group. More EOCRC patients had the RAS/ BRAF wild type. Chemotherapy was administered more frequently to patients with EOCRC. In the metastatic setting, the EOCRC group presented a significantly longer median OS. Regarding the COVID-19 pandemic, more patients with COVID-19 were diagnosed with metastatic disease (61%) in the year after the lockdown (14 March 2020) than in the pre-pandemic EOCRC group (29%).[Conclusions]: EOCRC is diagnosed at a more advanced stage and with worse survival features in localized patients. More patients with EOCRC were diagnosed with metastatic disease in the year after the COVID-19 pandemic lockdown. The long-term consequences of COVID-19 are yet to be determined.The work in the authors’ laboratory is funded by the Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) and the Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) (ICI20/00057, CIBERONC/CB16/12/00273, and CIBERONC/CB16/12/00398), as well as the Comunidad de Madrid (S2022/BMD-7212).Peer reviewe

Biological basis of cognitive function impairment induced by antineoplastic treatment

A menudo los pacientes que reciben tratamiento con quimioterapia y/o radioterapia presentan problemas de memoria y de atención. Se desconocen los mecanismos exactos por los que esto se produce, aunque se han propuesto diversas explicaciones. Tanto la quimioterapia como la radioterapia poseen una acción tóxica directa en el SNC, especialmente sobre las células progenitoras neurales y las de la glía, que son las responsables de mantener la neurogénesis del hipocampo y la integridad de la sustancia blanca. A ello cabe añadir el daño que pueden inducir los tratamientos en la vascularización cerebral, la alteración de la respuesta inmune mediada por citoquinas, y los cambios hormonales ya sean secundarios a la quimioterapia o a la propia hormonoterapia. La intensidad de estos efectos estaría modulada por diversos factores genéticos que influyen sobre la capacidad de reparación neuronal, la farmacodinamia y la actividad de los neurotransmisoresOften patients treated with chemotherapy and/or radiotherapy suffer memory and attention problems. The exact mechanisms of action are unknown, although several explanations have been proposed. Both chemotherapy and radiotherapy have a direct toxic effect in the CNS, especially neural progenitor cells and the glia, which are responsible for maintaining neurogenesis in the hippocampus and white matter integrity. Besides the treatments can induce vascular damage in the brain, altering the immune response mediated by cytokines, and hormonal changes secondary to either chemotherapy or hormone therapy itself. The intensity of these effects would be modulated by several genetic factors that influence the ability of neuronal repair, pharmacodynamics and activity of neurotransmitter

Longitudinal study of cognitive dysfunctions induced by adjuvant chemotherapy in colon cancer patients

BACKGROUND: Chemotherapy can induce cognitive impairment in cancer patients. The main goal of this longitudinal study was to determine the incidence, characteristics, and duration of cognitive dysfunction in patients treated with adjuvant chemotherapy for colon cancer. PATIENTS AND METHODS: We assessed cognitive function, quality of life, anxiety and depression, fatigue, and hemoglobin levels in colon cancer patients at three assessment points: pre-chemotherapy (n=81), post-chemotherapy (n=73), and after 6-month follow-up (n=54). All patients were treated with oxaliplatin plus 5-fluorouracil/leucovorin (FOLFOX4) for 6 months. RESULTS: Thirty patients (37%) had cognitive impairment in the pre-chemotherapy evaluation, mainly in processing speed and psychomotor executive function (Trail Making Test A and B). At the end of treatment, the main domain affected was the verbal memory, with an acute decline detected in 56% of patients. Fifty-four percent of the patients improved their dysfunction after 6 months of follow-up, whereas 18 (33%) of them showed worsening in at least one test. Cognitive impairment was most common in older patients and in those with less years of education. Quality of life, anxiety, depression, fatigue, and hemoglobin did not influence the results of the cognitive tests. CONCLUSIONS: Adjuvant FOLFOX4 in patients with colon cancer can have a negative effect on verbal memory. This deterioration is usually mild and transient.Depto. de Psicología Social, del Trabajo y DiferencialFac. de PsicologíaTRUEpu