Pour une constitutionnalisation du droit à la sécession au Canada

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de maîtrise en droit, option recherche (LL.M.)"En imposant une obligation constitutionnelle de négocier aux autres parties de la fédération, les juges de la Cour suprême dans le Renvoi sur la sécession rendent légitimes les aspirations des souverainistes québécois. Le processus menant à l'obligation constitutionnelle de négocier souffre toutefois d'imprécision et est à l'origine de la situation juridique contradictoire actuelle. La doctrine est divisée sur la signification des expressions «acteurs politiques», «question claire» et «majorité claire» et l'ambiguïté de ces expressions a permis aux partis politiques au pouvoir de justifier leur loi respective portant sur la sécession du Québec. Les deux lois en vigueur, la Loi sur les droits fondamentaux et la Loi sur la clarté, sont à des pôles opposés sur des sujets aussi importants que la formulation de la question et la majorité requise. Chacune des législatures a procédé unilatéralement sans se soucier de créer un cadre juridique cohérent. Les représentants élus devraient envisager la constitutionnalisation des règles menant à la sécession d'une province comme voie de solution pour régler l'impasse juridique actuelle. Le Canada ne serait pas le premier pays à prévoir de telles règles dans sa Constitution.By imposing a constitutional obligation to negotiate to aIl parties of the federation, the Supreme Court of Canada in the Secession Reference legitimizes the aspirations of Quebec's sovereignist movement. However, the Supreme Court's ambiguity, in regards to the process leading up to the constitutional obligation to negotiate, is the cause of the current juridical debate. The doctrine is divided on the meaning of the expressions "political actors", "clear question" and "clear majority" and the lack of precision of these expressions allows the political parties in power to justify their respective laws on Quebec secession. The two laws in force, an Act respecting the exercise of the fundamental rights and prerogatives of the Quebec people and the Quebec State and the Clarity Act, are at polar opposites on issues as important as the formulation of the question and the required majority. Both legislatures have proceeded unilaterally without any concem in creating a coherent juridical framework. Elected representatives should consider the constitutionalisation of the mIes leading to secession as a solution to solve the current juridical deadlock. Canada would not be the first country to provide such provisions in its Constitution

Pouvoir et subjectivation : dialogue Arendt/Foucault sur les origines des camps de la mort

La divulgation dans les médias de masse des atrocités commises dans les camps de concentration nazis et soviétiques n’a pas ébranlé que les milieux politiques. Plusieurs chercheurs en sciences humaines (on pense immédiatement à l’expérience de Milgram) et en philosophie ont cherché à comprendre le fonctionnement des régimes totalitaires. Hannah Arendt, en plus d’avoir contribué à la popularisation du concept de totalitarisme, a été l’une des premières à en rechercher les origines. Bien qu’il n’ait jamais abordé de front la question du nazisme et du stalinisme, Michel Foucault a, lui aussi, ancré ses recherches sur le pouvoir dans une démarche généalogique. Plus précisément, c’est lors de ses travaux sur la gouvernementalité et la biopolitique qu’il a étudié les rationalités gouvernementales, leurs technologies et leur effet subjectivant. Les objectifs de cette recherche sont de présenter un exposé critique de ces deux approches des phénomènes de pouvoir en Occident et de produire une étude comparative du phénomène totalitaire.The revelation to light of the atrocities committed in Nazi and Soviet concentration camps has not only shaken the political circles. Several researchers in the humanities (one thinks immediately of the Milgram experiment) and philosophy have sought to understand the functioning of totalitarian regimes. Hannah Arendt, in addition to having contributed to the popularization of the concept of totalitarianism, was one of the first to look for the origins. Although he never tackled head on the issue of Nazism and Stalinism, Michel Foucault, too, grounded his research on power in a genealogical approach. Specifically, it was during his work on governmentality and biopolitics that he studied governmental rationalities, technologies and their subjectification effect. The objectives of this research are to present a critical discussion of these two approaches of the phenomena of power in the West and to produce a comparative study of the totalitarian phenomenon

Contrôle et stabilité des profils d’épissage alternatif

La première partie de cette thèse traite du contrôle de l’épissage alternatif du pré-ARNm encodant le régulateur apoptotique Bcl-x et permettant la production de deux isoformes aux fonctions opposées par l'utilisation alternative de sites d'épissage 5'. Mon étude de ce gène s’est portée sur l’élément SB1 qui est une région répressive pour l’utilisation du site d’épissage de Bcl-xS et un point de convergence de la voie de signalisation de la protéine kinase C (PKC) et de la cascade de réponse des dommages à l’ADN (DDR). La dissection par mutagénèse de cet élément a permis d’identifier des sous-régions régulatrices. Des essais de chromatographie d’ARN utilisant des portions de SB1 comme appât ont permis de récupérer la protéine 14-3-3ε (partenaire d’interaction de SRSF10) et la protéine hnRNP A1 (partenaire d’interaction de Sam68). Alors que SRSF10, 14-3-3ε, hnRNP A1/A2 et Sam68 ne participent que faiblement à la régulation normale de l’épissage alternatif de Bcl-x, celles-ci deviennent des joueurs clés de la levée de la répression du site xS suite à l’induction de dommages à l’ADN ou à la répression de PKC. Le traitement à l’oxaliplatine ou à la staurosporine entraîne un remodelage dynamique des interactions protéiques entre les RBPs repêchées et de leur liaison à l’ARN pré-messager de Bcl-x. En étudiant la régulation de d’autres pré-ARNm, nous avons constaté que plusieurs composantes de ce réseau de régulation constituent des effecteurs communs permettant une coordination de la régulation de l’épissage alternatif de transcrits impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire, de l’apoptose et de la réparation de l’ADN en réponse à l’induction de stress. La deuxième partie de cette thèse traite de l’instabilité génomique et de son impact permanent sur les profils d’épissage alternatif. Les stress génotoxiques introduisent une instabilité génomique et nous postulons que ceux-ci peuvent provoquer des mutations pouvant affecter l’épissage de manière permanente. Une diminution transitoire dans l’abondance d’un facteur d’épissage peut entraîner l’apparition de dommages à l’ADN via la formation d’une structure ARN-ADN appelée R-loop. En étudiant la régulation de l’épissage alternatif de 192 événements dans les cellules HCT116, nous avons premièrement observé que les profils d’épissage évoluent dans les cellules en culture. Cette altération de base a pu être stimulée par un traitement impliquant des déplétions transitoires de RNPS1, et ce, seulement pour les événements d’épissage régulés normalement par RNPS1. Cette altération découlerait de l’apparition de mutations chez les unités dont l’épissage est régulé par RNPS1, tel qu’observé pour ADARB1, une conclusion soutenue par des transfections croisées et le séquençage direct d’unités

Caractérisation des facteurs de transcription impliqués dans l'expression génique de cytokines chez les neutrophiles humains

Les neutrophiles représentent une composante fondamentale du système immunitaire. En effet, il est bien connu qu'ils sont essentiels à la défense de l'organisme contre les agressions microbiennes. En plus de leurs fonctions anti-microbiennes classiques, les neutrophiles, via la sécrétion de cytokines (incluant les chimiokines), jouent un rôle prépondérant dans l'initiation et la modulation de la réponse immunitaire. Lors d'une infection ou d'une blessure, les neutrophiles agissent à titre de premier répondant et migrent rapidement au site de l'aggression. La production rapide de cytokines par les neutrophiles permet le recrutement additionnel de neutrophiles au site inflammatoire et celui d'autres populations leucocytaires, tout en modulant les fonctions de ces dernières. La génération de cytokines par les neutrophiles est induite par une vaste gamme de stimuli: agonistes d'origine microbienne, facteurs chimiotactiques, cytokines, chimiokines et facteurs de croissance. Ces signaux inflammatoires induisent l'activation de nombreuses voies de signalisation menant ultimement à l'activation de facteurs transcriptionnels. L'expression des gènes de cytokines inflammatoires doit être finement régulée afin qu'il y ait une production adéquate de ces médiateurs. Elle repose, en grande partie, sur le recrutement de facteurs transcriptionnels capables de se lier à des séquencescibles sur les promoteurs de ces gènes.Les travaux présentés dans cette thèse portent sur l'identification des facteurs de transcription impliqués, ainsi que des sentiers de signalisation en amont, dans l'expression de gènes encodant des cytokines chez le neutrophile humain. Dans le premier chapitre de la section résultats, nous avons montré que l'expression génique des cytokines dépend fortement de l'activation du facteur de transcription NF-[kappa]B. Celui-ci contrôle l'expression inductible de tous les gènes étudiés. De plus, nous avons montré que la génération de ces cytokines chez les neutrophiles dépend fortement de l'activation des voies p38 MAP kinases (aux niveaux transcriptionnel et traductionnel) et MEK/ERK (au niveau traductionnel seulement). Dans le deuxième chapitre, nous avons étudié l'expression et la localisation des différents facteurs de transcription de la famille C/EBP, de même que l'activation de C/EBP[bêta] via sa phosphorylation en Thr 235 chez les neutrophiles humains. Grâce à la surexpression d'un répresseur des C/EBP (A-C/EBP2N3T) chez les cellules PLB-985 granulocytiques, nous avons montré l'importance de la famille de C/EBP dans la production de MIP-1[alpha], de MIP-1[bêta] et d'IL-8 chez les neutrophiles humains.Les facteurs C/EBP ne semblent toutefois pas impliqués dans la production de TNF-[alpha] par ces cellules. La surexpression d'un mutant de C/EBP[bêta] (C/EBP[bêta] T235A) chez ces mêmes cellules nous a par ailleurs permis de déterminer que la phosphorylation de cet acide aminé est essentielle à la production des chimiokines MIP-1[alpha], MIP-1[bêta] et IL-8. Nous démontrons enfin une association constitutive de C/EBP[bêta] et de C/EBP[epsilon] avec le promoteur de l'IL-8 chez les neutrophiles primaires humains. Un des éléments déclencheurs de la transcription de ce gène serait probablement l'induction de la phosphorylation de C/EBP[bêta] sur les promoteurs géniques. Enfin, dans le troisième chapitre de la section résultats, nous explorons le rôle de la MAPK p38 dans la production de cytokines chez les neutrophiles. Nous y identifions quelques-uns de ses substrats impliqués dans la transcription et la traduction de cytokines inflammatoires. Ainsi, nous avons determiné que la MAPK p38 participe à l'activation des facteurs de transcription C/EBP[bêta] et CREB, probablement via l'activation des kinases MSK-1 et RSK. Nous avons également établi l'impact de la phosphorylation de la Ser 133 de CREB sur la production de cytokines chez les neutrophiles humains. Finalement, nous avons documenté l'activation de la kinase MNK1 par la MAPK p38, et son rôle dans la régulation traductionnelle des cytokines. L'ensemble de ces travaux a permis d'identifier des molécules-clés dans la génération de cytokines, plus particulièrement de chimiokines, chez le neutrophile humain. Nos travaux ont donc contribué de manière substantielle à nos connaissances des mécanismes transcriptionnels et traductionnels gouvernant l'expression de gènes précoces chez le neutrophile. Nos résultats permettront en outre l'identification de cibles thérapeutiques potentielles qui pourraient servir à atténuer l'inflammation chronique observée dans de nombreuses pathologies où les neutrophiles prédominent

Régulation de l'expression génique des chimiokines chez les neutrophiles humains : étude des facteurs de transcription AP-1 et C/EBP

Les neutrophiles représentent une composante essentielle du système immunitaire inné. Ils jouent un rôle-clé dans la défense de l'organisme contre les infections microbiennes. En plus de leur illustre fonction phagocytaire et de leur capacité à libérer un large éventail de produits antimicrobiens, les neutrophiles produisent également diverses protéines immunomodulatrices, dont une vaste gamme de chimiokines (IL-8, MIP-1[alpha]/[bêta], IP-10, I-TAC, etc.). La génération de ces dernières permet le recrutement massif de neutrophiles et d'autres populations leucocytaires au site inflammatoire, contribuant ainsi au déroulement de la réponse inflammatoire. La génération de chimiokines par les neutrophiles est induite par des agonistes particulaires, des agents chimiotactiques, ou par des médiateurs inflammatoires (cytokines, chimiokines, facteurs de croissance), et implique l'activation de nombreuses voies de signalisation et de facteurs transcriptionnels. Dans la présente étude, nous avons voulu déterminer l'impact des facteurs de transcription AP-1 et C/EBP dans l'induction de l'expression des chimiokines chez les neutrophiles humains isolés du sang périphérique. L'utilisation de différentes classes d'agonistes et d'inhibiteurs pharmacologiques des voies de signalisation nous a permis d'écarter l'implication du facteur AP-1 dans ce processus. Ainsi, malgré la présence de plusieurs protéines de la famille AP-1, et d'une activation de JNK1 dans certaines conditions, la formation d'un complexe authentique AP-1 n'a été observée en aucun cas. Qui plus est, l'inhibition de la voie JNK n'a pas affecté la génération d'IL-8, de MIP-1[alpha] et de MIP-1[bêta] induite par le LPS ou le TNF-[alpha]. Par ailleurs, l'expression des différents membres de la famille C/EBP, de même que l'activation de ceux-ci par le LPS et le TNF-[alpha], laissent présager un rôle dans l'expression des chimiokines chez le neutrophile

The Prostanoid 15-Deoxy-D 12,14 -Prostaglangin-J 2 Reduces Lung Inflammation and Protects Mice Against Lethal Influenza Infection

Background. Growing evidence indicates that influenza pathogenicity relates to altered immune responses and hypercytokinemia. Therefore, dampening the excessive inflammatory response induced after infection might reduce influenza morbidity and mortality. Methods. Considering this, we investigated the effect of the anti-inflammatory molecule 15-deoxy-D 12,14 -prostaglandin J 2 (15d-PGJ 2 ) in a mouse model of lethal influenza infection. Results. Administration of 15d-PGJ 2 on day 1 after infection, but not on day 0, protected 79% of mice against lethal influenza infection. In addition, this treatment considerably reduced the morbidity associated with severe influenza infection. Our results also showed that treatment with 15d-PGJ 2 decreased influenza-induced lung inflammation, as shown by the diminished gene expression of several proinflammatory cytokines and chemokines. Unexpectedly, 15d-PGJ 2 also markedly reduced the viral load in the lungs of infected mice. This could be attributed to maintained type I interferon gene expression levels after treatment. Interestingly, pretreatment of mice with a peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARc) antagonist before 15d-PGJ 2 administration completely abrogated its protective effect against influenza infection. Conclusions. Our results demonstrate for the first time that treatment of mice with 15d-PGJ 2 reduces influenza morbidity and mortality through activation of the PPARc pathway. PPARc agonists could thus represent a potential therapeutic avenue for influenza infections

Inhibitory potential of chemical substitutions at bioinspired sites of ?²-d-galactopyranose on neoglycoprotein/cell surface binding of two classes of medically relevant lectins

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Fifteen Year Outcome of the Ceraver Hermes Posterior-Stabilized Total Knee Arthroplasty: Safety of the Procedure with Experienced and Inexperienced Surgeons

We wished to determine whether total knee replacement (TKA) performed by young surgeons increased rates of mortality and complications compared with TKA performed by senior surgeons using the same model of arthroplasty. There were no significant pre-operative differences between the groups in terms of age, gender, height, weight, body mass index, diagnosis, comorbidity and duration of follow-up, which was a mean of 15 years in both groups. Hence, we assessed the 15 year survival of the first 150 Ceraver Posterior-Stabilized total knee arthroplasties undertaken by young surgeons (aged of less than 30 years) in formation in a single university hospital setting (Group B). We used survival curve analysis, with strict definitions regarding end-points, and evaluated a number of different endpoint criteria to assess the outcome and to compare the results with those obtained by the two seniors (aged of more than 40 years) with their 50 first implantations (Group A). The clinical results and survival rate of implants at intermediate to long-term follow-up were similar in both Groups. Kaplan-Meier survival analysis, with revision as the endpoint for failure, showed that the rate of survival at ten years was 96% (95% CI, 93 to 100) in both groups. At fifteen years the rate of survival was 91% (95% CI, 85 to 97) in group B, and 92% (95% CI, 90 to 94) in group A. The implant used in this series appears particularly safe since the usual complications observed with posterior stabilized arthroplasties were not observed even with young surgeons

Heat shock response in bacteria with large genomes: lessons from rhizobia

Rhizobia are important soil bacteria due to their ability to establish nitrogen-fixing symbioses with legume plants. In this dual lifestyle, as free-living bacteria or as plant symbiont, rhizobia are often exposed to different environmental stresses. The present chapter overviews the current knowledge on the heat shock response of rhizobia, highlighting how these large genome bacteria respond to heat from a transcriptional point of view. Response to heat shock in rhizobia involves genome wide changes in the transcriptome that may affect more than 30% of the genome and involve all replicons. In addition to the expected upregulation of genes already known to be involved in stress response (dnaK, groEL, ibpA, clpB), the reports on the heat shock response in rhizobia also showed particular aspects of stress response in these resourceful bacteria. The transcriptional response to heat in rhizobia includes the overexpression of a large number of genes involved in transcription and carbohydrate transport and metabolism. Additional studies are needed in order to better understand the transcriptional regulation of stress response in bacteria with large genomes

Deep learning of chest X‑rays can predict mechanical ventilation outcome in ICU‑admitted COVID‑19 patients

The COVID-19 pandemic repeatedly overwhelms healthcare systems capacity and forced the development and implementation of triage guidelines in ICU for scarce resources (e.g. mechanical ventilation). These guidelines were often based on known risk factors for COVID-19. It is proposed that image data, specifically bedside computed X-ray (CXR), provide additional predictive information on mortality following mechanical ventilation that can be incorporated in the guidelines. Deep transfer learning was used to extract convolutional features from a systematically collected, multi-institutional dataset of COVID-19 ICU patients. A model predicting outcome of mechanical ventilation (remission or mortality) was trained on the extracted features and compared to a model based on known, aggregated risk factors. The model reached a 0.702 area under the curve (95% CI 0.707-0.694) at predicting mechanical ventilation outcome from pre-intubation CXRs, higher than the risk factor model. Combining imaging data and risk factors increased model performance to 0.743 AUC (95% CI 0.746-0.732). Additionally, a post-hoc analysis showed an increase performance on high-quality than low-quality CXRs, suggesting that using only high-quality images would result in an even stronger model