Causes of hOCT1-dependent cholangiocarcinoma resistance to sorafenib and sensitization by tumor-selective gene therapy

Although the multi-tyrosine kinase inhibitor sorafenib is useful in the treatment of several cancers, cholangiocarcinoma (CCA) is refractory to this drug. Among other mechanisms of chemoresistance, impaired uptake through human organic cation transporter type 1 (hOCT1) (gene SLC22A1) has been suggested. Here we have investigated the events accounting for this phenotypic characteristic and have evaluated the interest of selective gene therapy strategies to overcome this limitation. Gene expression and DNA methylation of SLC22A1 were analyzed using intrahepatic (iCCA) and extrahepatic (eCCA) biopsies (Copenhagen and Salamanca cohorts; n = 132) and The Cancer Genome Atlas (TCGA)-CHOL (n = 36). Decreased hOCT1 mRNA correlated with hypermethylation status of the SLC22A1 promoter. Treatment of CCA cells with decitabine (demethylating agent) or butyrate (histone deacetylase inhibitor) restored hOCT1 expression and increased sorafenib uptake. MicroRNAs able to induce hOCT1 mRNA decay were analyzed in paired samples of TCGA-CHOL (n = 9) and Copenhagen (n = 57) cohorts. Consistent up-regulation in tumor tissue was found for miR-141 and miR-330. High proportion of aberrant hOCT1 mRNA splicing in CCA was also seen. Lentiviral-mediated transduction of eCCA (EGI-1 and TFK-1) and iCCA (HuCCT1) cells with hOCT1 enhanced sorafenib uptake and cytotoxic effects. In chemically induced CCA in rats, reduced rOct1 expression was accompanied by impaired sorafenib uptake. In xenograft models of eCCA cells implanted in mouse liver, poor response to sorafenib was observed. However, tumor growth was markedly reduced by cotreatment with sorafenib and adenoviral vectors encoding hOCT1 under the control of the BIRC5 promoter, a gene highly up-regulated in CCA. Conclusion: The reason for impaired hOCT1-mediated sorafenib uptake by CCA is multifactorial. Gene therapy capable of selectively inducing hOCT1 in tumor cells can be considered a potentially useful chemosensitization strategy to improve the response of CCA to sorafenib

Scarabaeoidea (Insecta : Coleoptera) in the Brazilian Cerrado : current state of knowledge

Besouros pertencentes à superfamília Scarabaeoidea ocupam habitats variados, possuem hábitos alimentares diversifi cados, desempenham importante papel ecológico e diversas espécies apresentam importância agrícola. No entanto, estudos com esse grupo na região do Cerrado são escassos. Nesta revisão realizou-se um levantamento dos artigos publicados nos últimos 30 anos a respeito dos Scarabaeoidea no Cerrado. Foram recuperados 64 artigos, realizados em nove unidades da federação, que focavam quatro temas principais espécies praga, aspectos bioecológicos, biodiversidade e importância ecológica, e técnicas e metodologias de coleta de Scarabaeoidea. Os resultados desta revisão indicam que poucos estudos foram realizados com os Scarabaeoidea no Cerrado brasileiro nas últimas décadas frente à importância e diversidade desse grupo de insetos.Beetles belonging to the superfamily Scarabaeoidea occupy different habitats, present feeding habits diversifi ed, play an important ecological role and several species have agricultural importance. However, studies with this group in the Brazilian Cerrado are scarce. In this review we carried out a survey of scientifi c articles published in the past 30 years concerning Scarabaeoidea in the Cerrado. Were found 64 studies in nine Brazilian states. The studies focused on four main topics: pest species, bioecology, biodiversity and ecological importance, techniques and methodologies for collecting Scarabaeoidea. The results of this review indicate that few studies have been conducted with Scarabaeoidea in the Cerrado in recent decades compared to the importance and diversity of this group of insects

Processos de democracia direta: sim ou não? Os argumentos clássicos à luz da teoria e da prática

Regularmente surgem controvérsias sobre os processos de democracia direta, dos quais os mecanismos mais frequentes são a iniciativa popular, o plebiscito e o referendo. Por um lado, há autores que defendem a posição de que essas instituições tornam o jogo político mais lento, caro, confuso e ilegítimo; outros defendem a posição contrária e argumentam que processos de democracia direta são fundamentais para os cidadãos e a qualidade da democracia. O presente estudo analisa esse tema em torno de sete questões, baseadas em considerações teóricas e pesquisas empíricas: 1. A questão entre o minimalismo e o maximalismo democrático; 2. A concorrência entre maioria e minoria; 3. A concorrência entre as instituições representativas e os processos de democracia direta; 4. A questão da competência dos cidadãos; 5. A questão dos efeitos colaterais dos processos de democracia direta; 6. A questão do tamanho do eleitorado; 7. A questão dos custos dos processos de democracia direta. As sete questões são analisadas a partir de uma revisão bibliográfica que considera tanto fontes nacionais como internacionais. O estudo mostra que os processos de democracia direta podem ser um complemento para as instituições representativas em um sistema democrático. O bom desempenho dos plebiscitos, referendos e iniciativas populares depende tanto da regulamentação destes como também do desempenho das outras instituições políticas e da situação socioeconômica de um país. O estudo permite ampliar e aprofundar o debate sobre processos de democracia direta no Brasil