Méthodes qualitatives pour la construction et l'analyse des réseaux moléculaires SBGN

Two fundamental tasks of Systems Biology are the construction of molecular networks from experimental data, and their analysis with a view to discovering their emergent properties. With the increase of available experimental data, these two tasks can no longer be realized by hand. Based on this observation, numerous bioinformatics methods aiming at the automation of these two task have been developped.In parallel, standards aiming at defining and organizing terms of systems biology, or representing networks and mathematical models, have been developped. Among these standards, the Standard Biology Graphical Notation is composed of three languages that allow the representation of molecular networks. The two main SBGN languages are SBGN-PD for the representation of reaction networks, and SBGN-AF for the representation of influence graphs. The SBGN notation not only standardizes the representation of networks, but also gives the concepts of systems biology that are most often used to express knowledge of the field.Our work takes its root in this general background. We have developped a number of methods to construct molecular networks and analyze their dynamics. All the methods that we propose are based on qualitative formalisms, such as logics or automata networks. These formalisms have solid theoretical bases and can be used by numerous pieces of software. All our methods also rely on the biological concepts given by the SBGN standard, and can therefore be blended in the same theoretical framework.First, we introduce two sets of predicates that allow to translate any SBGN-PD or SBGN-AF network into a set of ground atoms. Then, we show how these sets of predicates can be used to reason on networks, by proposing a transformation method of SBGN-PD signaling networks into SBGN-AF influence graphs.Second, we present a first-order logic based method to construct signaling networks from experimental results. This method formalizes and automatizes biologists' reasoning using explicit reasoning rules.On the contrary to existing methods, it allows to take into account numerous types of experimental results while reconstructing precise molecular mecanisms.Third, we show a new method to compute the finite traces and attractor points of Boolean networks that model SBGN-AF networks and that are parameterized using general principles.Finally, we introduce two new qualitative semantics for the computation of the dynamics of SBGN-PD reaction networks. These semantics are expressed using automata networks. The first semantics extends the classical Boolean semantics by taking into account inhibitions. As to the second one, it relies on the concept of story which introduces a new point of view on reaction networks. Indeed, it allows to model different physical states of the same molecular entity using a unique variable.All the methods that we have developped show how qualitative formalisms can be used to reason on the relations represented by molecular networks in order to discorver new knowledge in systems biology.La construction des réseaux moléculaires à partir de résultats expérimentaux, ainsi que leur analyse en vue d'en exhiber des propriétés émergentes, sont deux tâches fondamentales de la biologie des systèmes. Avec l'augmentation du nombre de données expérimentales, elles ne peuvent plus être réalisées manuellement. Partant de ce constat, un certain nombre de méthodes bioinformatiques visant à les automatiser ont été développées.En parallèle du développement des méthodes, un certain nombre de standards ont vu le jour. Parmi ceux-ci, la Standard Biology Graphical Notation (SBGN) se compose de trois langages permettant la représentation des réseaux moléculaires.Les deux langages SBGN les plus couramment utilisés sont SBGN-PD pour la représentation des réseaux de réactions, et SBGN-AF pour celle des graphes d'influences. La notation SBGN, en plus de standardiser la représentation des réseaux, donne l'ensemble des concepts de la biologie des systèmes qui sont le plus souvent utilisés pour exprimer les connaissances du domaine.C'est dans ce cadre général que se placent l'ensemble de nos travaux. Nous avons développé un ensemble de méthodes pour la construction des réseaux moléculaires et l'analyse de leur dynamique. L'ensemble des méthodes que nous proposons reposent sur des formalismes qualitatifs, tels que la logique ou les réseaux d'automates. Ces formalismes on non seulement des bases théoriques solides, mais peuvent aussi être utilisés par de nombreux logiciels.L'ensemble de nos méthodes reposent également sur les concepts biologiques fournis par le standard SBGN, et peuvent ainsi être intégrées dans un même cadre théorique.Nous introduisons d'abord deux ensembles de prédicats qui permettent de traduire n'importe quel réseau SBGN-PD ou SBGN-AF sous la forme d'atomes instanciés. Nous montrons ensuite comment ces deux ensembles peuvent être utilisés pour raisonner automatiquement sur des réseaux moléculaires, en proposant une méthode de transformation automatique des réseaux de signalisation SBGN-PD en graphes d'influences SBGN-AF.Nous présentons ensuite une méthode de construction des réseaux de signalisation à partir de résultats expérimentaux, basée sur la logique du premier ordre. Cette méthode formalise et automatise le raisonnement réalisé par les biologistes à l'aide de règles de raisonnement explicites. Contrairement aux méthodes développées jusqu'à maintenant, celle que nous présentons prend en compte un grand nombre de types d'expériences, tout en permettant la reconstruction de mécanismes moléculaires précis.Puis nous montrons une nouvelle méthode pour le calcul des traces finies et des points attracteurs de réseaux Booléens modélisant des réseaux SBGN-AF et paramétrés à l'aide de principes généraux. Notre méthode repose sur l'utilisation de programmes logiques normaux du premier ordre, qui formalisent ces principes généraux.Enfin, nous proposons deux nouvelles sémantiques qualitatives pour le calcul de la dynamique des réseaux de réactions SBGN-PD, exprimées à l'aide de réseaux d'automates. La première de ces sémantiques étend la sémantique Booléenne des réseaux de réactions en prenant en compte les inhibitions. Quant à la deuxième, elle introduit le concept d'histoire (story) qui offre un nouveau point de vue sur les réseaux de réactions, en permettant de modéliser différents états physiques d'une même entité moléculaire par une seule variable.L'ensemble des méthodes que nous avons développées montrent comment les formalismes qualitatifs, et en particulier la logique, peuvent être utilisés pour raisonner à partir des relations représentées par les réseaux moléculaires, afin de découvrir de nouvelles connaissances en biologie des systèmes

Exploration et analyse immersives de données moléculaires guidées par la tâche et la modélisation sémantique des contenus

In structural biology, the theoretical study of molecular structures has four main activities organized in the following scenario: collection of experimental and theoretical data, visualization of 3D structures, molecular simulation, analysis and interpretation of results. This pipeline allows the expert to develop new hypotheses, to verify them experimentally and to produce new data as a starting point for a new scenario.The explosion in the amount of data to handle in this loop has two problems. Firstly, the resources and time dedicated to the tasks of transfer and conversion of data between each of these four activities increases significantly. Secondly, the complexity of molecular data generated by new experimental methodologies greatly increases the difficulty to properly collect, visualize and analyze the data.Immersive environments are often proposed to address the quantity and the increasing complexity of the modeled phenomena, especially during the viewing activity. Indeed, virtual reality offers a high quality stereoscopic perception, useful for a better understanding of inherently three-dimensional molecular data. It also displays a large amount of information thanks to the large display surfaces, but also to complete the immersive feeling with other sensorimotor channels (3D audio, haptic feedbacks,...).However, two major factors hindering the use of virtual reality in the field of structural biology. On one hand, although there are literature on navigation and environmental realistic virtual scenes, navigating abstract science is still very little studied. The understanding of complex 3D phenomena is however particularly conditioned by the subject’s ability to identify themselves in a complex 3D phenomenon. The first objective of this thesis work is then to propose 3D navigation paradigms adapted to the molecular structures of increasing complexity. On the other hand, the interactive context of immersive environments encourages direct interaction with the objects of interest. But the activities of: results collection, simulation and analysis, assume a working environment based on command-line inputs or through specific scripts associated to the tools. Usually, the use of virtual reality is therefore restricted to molecular structures exploration and visualization. The second thesis objective is then to bring all these activities, previously carried out in independent and interactive application contexts, within a homogeneous and unique interactive context. In addition to minimizing the time spent in data management between different work contexts, the aim is also to present, in a joint and simultaneous way, molecular structures and analyses, and allow their manipulation through direct interaction.Our contribution meets these objectives by building on an approach guided by both the content and the task. More precisely, navigation paradigms have been designed taking into account the molecular content, especially geometric properties, and tasks of the expert, to facilitate spatial referencing in molecular complexes and make the exploration of these structures more efficient. In addition, formalizing the nature of molecular data, their analysis and their visual representations, allows to interactively propose analyzes adapted to the nature of the data and create links between the molecular components and associated analyzes. These features go through the construction of a unified and powerful semantic representation making possible the integration of these activities in a unique interactive context.En biologie structurale, l’étude théorique de structures moléculaires comporte quatre activités principales organisées selon le processus séquentiel suivant : la collecte de données expérimentales/théoriques, la visualisation des structures 3d, la simulation moléculaire, l’analyse et l’interprétation des résultats. Cet enchaînement permet à l’expert d’élaborer de nouvelles hypothèses, de les vérifier de manière expérimentale et de produire de nouvelles données comme point de départ d’un nouveau processus.L’explosion de la quantité de données à manipuler au sein de cette boucle pose désormais deux problèmes. Premièrement, les ressources et le temps relatifs aux tâches de transfert et de conversion de données entre chacune de ces activités augmentent considérablement. Deuxièmement, la complexité des données moléculaires générées par les nouvelles méthodologies expérimentales accroît fortement la difficulté pour correctement percevoir, visualiser et analyser ces données.Les environnements immersifs sont souvent proposés pour aborder le problème de la quantité et de la complexité croissante des phénomènes modélisés, en particulier durant l’activité de visualisation. En effet, la Réalité Virtuelle offre entre autre une perception stéréoscopique de haute qualité utile à une meilleure compréhension de données moléculaires intrinsèquement tridimensionnelles. Elle permet également d’afficher une quantité d’information importante grâce aux grandes surfaces d’affichage, mais aussi de compléter la sensation d’immersion par d’autres canaux sensorimoteurs.Cependant, deux facteurs majeurs freinent l’usage de la Réalité Virtuelle dans le domaine de la biologie structurale. D’une part, même s’il existe une littérature fournie sur la navigation dans les scènes virtuelles réalistes et écologiques, celle-ci est très peu étudiée sur la navigation sur des données scientifiques abstraites. La compréhension de phénomènes 3d complexes est pourtant particulièrement conditionnée par la capacité du sujet à se repérer dans l’espace. Le premier objectif de ce travail de doctorat a donc été de proposer des paradigmes navigation 3d adaptés aux structures moléculaires complexes. D’autre part, le contexte interactif des environnements immersif favorise l’interaction directe avec les objets d’intérêt. Or les activités de collecte et d’analyse des résultats supposent un contexte de travail en "ligne de commande" ou basé sur des scripts spécifiques aux outils d’analyse. Il en résulte que l’usage de la Réalité Virtuelle se limite souvent à l’activité d’exploration et de visualisation des structures moléculaires. C’est pourquoi le second objectif de thèse est de rapprocher ces différentes activités, jusqu’alors réalisées dans des contextes interactifs et applicatifs indépendants, au sein d’un contexte interactif homogène et unique. Outre le fait de minimiser le temps passé dans la gestion des données entre les différents contextes de travail, il s’agit également de présenter de manière conjointe et simultanée les structures moléculaires et leurs analyses et de permettre leur manipulation par des interactions directes.Notre contribution répond à ces objectifs en s’appuyant sur une approche guidée à la fois par le contenu et la tâche. Des paradigmes de navigation ont été conçus en tenant compte du contenu moléculaire, en particulier des propriétés géométriques, et des tâches de l’expert, afin de faciliter le repérage spatial et de rendre plus performante l’activité d’exploration. Par ailleurs, formaliser la nature des données moléculaires, leurs analyses et leurs représentations visuelles, permettent notamment de proposer à la demande et interactivement des analyses adaptées à la nature des données et de créer des liens entre les composants moléculaires et les analyses associées. Ces fonctionnalités passent par la construction d’une représentation sémantique unifiée et performante rendant possible l’intégration de ces activités dans un contexte interactif unique

Modélisation générique d'un retour d'expérience cognitif. Application à la prévention des risques

Nous avons défini dans cette thèse une architecture logicielle générique permettant de réaliser des applications de retour d'expérience cognitif. Ces derniers intègrent une formalisation de l'analyse experte et sont une alternative aux Systèmes à Bases de Connaissance. Les applications sont opérationnalisées à partir de la définition du modèle de l'expérience qui est basé sur une structure objet simple couplée avec le modèle des croyances transférables pour prendre en compte les intertitudes. Nous avons développé des algorithmes génériques de recherche adaptés à la formalisation retenue de l'entité expérience ainsi qu'un alogorithme d'extraction d'un indicateur du risque. Ces algorithmes sont basés sur une proposition de similarité ensembliste particulière. Le modèle générique est basé sur un modèle adaptatif (Adaptive Object Model). Nous avons appliqué une partie des résultats de la thèse dans le cadre d'un projet Européen INTERREG SUP (Sécurité Urgence Pyrénées)

Acquisition de liens sémantiques à partir d'éléments de mise en forme des textes: exploitation des structures énumératives

The past decade witnessed significant advances in the field of relation extraction from text, facilitating the building of lexical or semantic resources. However, the methods proposed so far (supervised learning, kernel methods, distant supervision, etc.) don't fully exploit the texts: they are usually applied at the sentential level and they don't take into account the layout and the formatting of texts.In such a context, this thesis aims at expanding those methods and makes them layout-aware for extracting relations expressed beyond sentence boundaries. For this purpose, we rely on the semantics conveyed by typographical (bullets, emphasis, etc.) and dispositional (visual indentations, carriage returns, etc.) features. Those features often substitute purely discursive formulations. In particular, the study reported here is dealing with the relations carried by the vertical enumerative structures. Although they display discontinuities between their various components, the enumerative structures can be dealt as a whole at the semantic level. They form textual structures prone to hierarchical relations.This study was divided into two parts. (i) The first part describes a model representing the hierarchical structure of documents. This model is falling within the theoretical framework representing the textual architecture: an abstraction of the layout and the formatting, as well as a strong connection with the rhetorical structure are achieved. However, our model focuses primarily on the efficiency of the analysis process rather than on the expressiveness of the representation. A bottom-up method intended for building automatically this model is presented and evaluated on a corpus of PDF documents.(ii) The second part aims at integrating this model into the process of relation extraction. In particular, we focused on vertical enumerative structures. A multidimensional typology intended for characterizing those structures was established and used into an annotation task. Thanks to corpus-based observations, we proposed a two-step method, by supervised learning, for qualifying the nature of the relation and identifying its arguments. The evaluation of our method showed that exploiting the formatting and the layout of documents, in combination with standard lexico-syntactic features, improves those two tasks.Ces dernières années de nombreux progrès ont été faits dans le domaine de l'extraction de relations à partir de textes, facilitant ainsi la construction de ressources lexicales ou sémantiques. Cependant, les méthodes proposées (apprentissage supervisé, méthodes à noyaux, apprentissage distant, etc.) n’exploitent pas tout le potentiel des textes : elles ont généralement été appliquées à un niveau phrastique, sans tenir compte des éléments de mise en forme.Dans ce contexte, l'objectif de cette thèse est d'adapter ces méthodes à l'extraction de relations exprimées au-delà des frontières de la phrase. Pour cela, nous nous appuyons sur la sémantique véhiculée par les indices typographiques (puces, emphases, etc.) et dispositionnels (indentations visuelles, retours à la ligne, etc.), qui complètent des formulations strictement discursives. En particulier, nous étudions les structures énumératives verticales qui, bien qu'affichant des discontinuités entre leurs différents composants, présentent un tout sur le plan sémantique. Ces structures textuelles sont souvent révélatrices de relations hiérarchiques. Notre travail est divisé en deux parties. (i) La première partie décrit un modèle pour représenter la structure hiérarchique des documents. Ce modèle se positionne dans la suite des modèles théoriques proposés pour rendre compte de l'architecture textuelle : une abstraction de la mise en forme et une connexion forte avec la structure rhétorique sont faites. Toutefois, notre modèle se démarque par une perspective d'analyse automatique des textes. Nous en proposons une implémentation efficace sous la forme d'une méthode ascendante et nous l'évaluons sur un corpus de documents PDF. (ii) La seconde partie porte sur l'intégration de ce modèle dans le processus d'extraction de relations. Plus particulièrement, nous nous sommes focalisés sur les structures énumératives verticales. Un corpus a été annoté selon une typologie multi-dimensionnelle permettant de caractériser et de cibler les structures énumératives verticales porteuses de relations utiles à la création de ressources. Les observations faites en corpus ont conduit à procéder en deux étapes par apprentissage supervisé pour analyser ces structures : qualifier la relation puis en extraire les arguments. L'évaluation de cette méthode montre que l'exploitation de la mise en forme, combinée à un faisceau d'indices lexico-syntaxiques, améliore les résultats

33èmes Journées Francophones des Langages Applicatifs

International audienceLes 33èmes Journées Francophones des Langages Applicatifs (JFLA) se sont tenues à Saint-Médard-d'Excideuil, plus précisément Domaine d'Essendiéras (Périgord), du mardi 28 juin 2022 au vendredi 1er juillet 2022.Les JFLA réunissent concepteurs, utilisateurs et théoriciens ; elles ont pour ambition de couvrir les domaines des langages applicatifs, de la preuve formelle, de la vérification de programmes, et des objets mathématiques qui sous-tendent ces outils. Ces domaines doivent être pris au sens large : nous souhaitons promouvoir les ponts entre les différentes thématiques.- Langages fonctionnels et applicatifs : sémantique, compilation, optimisation, typage, mesures, extensions par d'autres paradigmes.- Assistants de preuve : implémentation, nouvelles tactiques, développements présentant un intérêt technique ou méthodologique.- Logique, correspondance de Curry-Howard, réalisabilité, extraction de programmes, modèles.- Spécification, prototypage, développements formels d'algorithmes.- Vérification de programmes ou de modèles, méthode déductive, interprétation abstraite, raffinement.- Utilisation industrielle des langages fonctionnels et applicatifs, ou des méthodes issues des preuves formelles, outils pour le web.Les articles soumis aux JFLA sont relus par au moins deux personnes s'ils sont acceptés, trois personnes s'ils sont rejetés. Les critiques des relecteurs sont toujours bienveillantes et la plupart du temps encourageantes et constructives, même en cas de rejet

Programmation par contraintes sur les flux de données

We study the generalization of constraint programming on variables finite domains with variable flow. On the one hand, the flow of concepts, infinite sequences and infinite words have been the subject of numerous studies, and a goal is to achieve a state of the art covering language theory, classical and temporal logics as well as many related formalisms. The reconciliation performed with temporal logics is a first step towards unification formalisms on flows and temporal logics being themselves many, we establish a classification of these will allow the extrapolation of contributions to other contexts. The second objective is to identify the elements of these formalisms that allow the processing of satisfaction problems with the techniques of constraint programming on finite domain variables. Compared to the expressiveness of temporal logic, that of our formalism is more limited. This is due to the fact that constraint programming allows only the conjunction of constraints and requires integrating the disjunction in the notion of constraint propagator. Our formalism allows a gain in conciseness and reuse of the concept of propagator. The issue of generalization to more expressive logics is left open.Nous étudions la généralisation de la programmation par contraintes sur les variables à domaines finis aux variables flux. D'une part, les concepts de flux, de séquences infinies et de mots infinis ont fait l'objet de nombreux travaux, et un objectif consiste à réaliser un état de l'art qui couvre la théorie des langages, les logiques classiques et temporelles, ainsi que les nombreux formalismes apparentés. Le rapprochement effectué avec les logiques temporelles est un premier pas vers l'unification des formalismes sur les flux, et les logiques temporelles étant elles-même nombreuses, nous établissons une classification de celles-ci qui permettra l'extrapolation des contributions à d'autres contextes. Le second objectif consiste à identifier les éléments de ces formalismes qui permettent le traitement des problèmes de satisfaction avec les techniques de la programmation par contraintes sur les variables à domaines finis. Comparée à l'expressivité des logiques temporelles, celle de notre formalisme est plus limitée. Ceci est dû au fait que la programmation par contraintes ne permet que la conjonction de contraintes, et impose d'intégrer la disjonction dans la notion de propagateur de contraintes. Notre formalisme permet un gain en concision et la réutilisation de la notion de propagateur. La question de la généralisation à des logiques plus expressives est laissée ouverte