L'HIFU guidé par l'IRM et la radiothérapie:: quel avenir ? : travail de Bachelor

Objectifs : Face au cancer, notre société a développé diverses techniques diagnostiques et thérapeutiques liées au domaine de l’imagerie qui ne cesse de s’expandre. Les ultrasons focalisés de haute intensité guidés par IRM ou MRgHIFU en est une. Notre travail consiste à éclairer les différents concepts liés à cette technologie et sa relation bénéfique avec la radiothérapie dite “classique”. Cette nouvelle technique étant en phase de recherche aux HUG, la question de la place du TRM et les difficultés dont il pourrait faire face se posent. Méthodologie : Afin d’étudier les enjeux techniques et thérapeutiques de cette technologie émergente qu’est le MRgHIFU ainsi que ses répercussions sur la pratique professionnelle et la formation des TRM, nous avons retenu diverses méthodes de recueil de données. Des entretiens ont été menés auprès de différents professionnels de santé concernés ainsi qu’auprès des membres du groupe de recherche des HUG. La participation à plusieurs conférences et observations d’expérimentations réalisées sur le terrain a permis l’approfondissement des notions techniques

Modélisation thermoélastique des tissus mous par éléments finis

Principes de l'échographie -- Caractérisation ultrasonore des tissus mous et élastographie -- Le modèle de formation d'image -- Les ultrasons focalisés de haute intensité -- Notions de base de la thermoélasticité -- Le solide thermoélastique linéaire -- Du couplage thermoélastique -- Les champs de contraintes et de déformations quasi statiques -- Le principe de correspondance thermoélastique-élastique -- Cas des déformations planes en 2 D -- Modélisation thermique des tissus biologiques -- Le modèle de Pennes -- Les premiers modèles de perfusion sanguine -- Longueur caractéristique d'équilibre thermique -- Le modèle de Chen et Holmes (CH) -- Le modèle de Weinbaum, Jui et Lemons (WJL) -- Comparaison des différents modèles -- Cas de simulation du modèle de Pennes -- Modélisation thermoélastique et résultats

The role of PSA and prostate markers in screening and diagnosing prostate cancer

Objective: To create a PDT practical guide for its multiple applications in the treatment of digestive cancers.Objectif : réaliser un guide pratique de la PDT dans ses différentes applications en cancérologie digestive

Le rôle des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 et du facteur de transcription anti-oxydant Nrf2 dans l'effet protecteur de la thermotolérance (40°C)

L'hyperthermie (41-45°C), ou thermothérapie, est un traitement contre le cancer utilisé en combinaison avec la radio- et la chimiothérapie. L'hyperthermie créé des réactions de stress dans les cellules cancéreuses qui mènent à leur mort par apoptose. Malgré de nombreux progrès dans son utilisation clinique, les mécanismes impliqués dans la réponse cellulaire à l'hyperthermie ne sont pas encore élucidés. La thermotolérance est une réponse adaptative qui apparait en réponse à l'hyperthermie. Elle permet l'induction de défenses (protéines de choc thermique, réponse aux protéines mal-repliées (UPR), antioxydants) qui permettront à la cellule de survivre un stress subséquent de choc thermique aigu. La thermotolérance pourrait donc représenter un obstacle aux traitements par hyperthermie, mais son effet est transitoire et n'a donc pas d'impact sur les traitements. La thermotolérance peut être induite suite à une exposition courte (<1h) à de fortes températures (42-45°C) ou suite à une exposition longue (≥3h) à des températures modérées (39-40°C). Ce deuxième type de thermotolérance peut être induit lors d'un état fiévreux, la fièvre étant un effet secondaire courant de l'hyperthermie. Cette thermotolérance modérée est encore peu étudiée et mal comprise. Les deux objectifs principaux de cette étude sont (1) de mieux comprendre les mécanismes de mort cellulaire induits par hyperthermie (42-43°C), notamment par la voie de l'apoptose mitochondriale et les protéines de la famille Bcl-2, ainsi que l'impact de la thermotolérance (40°C) sur cette voie, et (2) d'étudier l'implication possible du facteur de transcription antioxydant « nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 » (Nrf2) dans l'induction de la thermotolérance. L'objectif premier est de déterminer la réponse des protéines de la famille Bcl-2 impliquées dans la voie apoptotique mitochondriale lors de chocs thermiques intenses (42-43°C) ou modérés (40°C). En effet, bien que l'implication des protéines Bcl-2 dans l'induction de l'apoptose soit claire, leur réponse à l'hyperthermie est méconnue. L'expression de diverses protéines pro-apoptotiques (Bax, Bak, Puma et Noxa) et anti-apoptotiques (Bcl-2 et Bcl-xL) de cette famille a donc été étudiée par Western Blot. L'hyperthermie (42-43 °C) diminue l'expression totale et mitochondriale de Bcl-2 et Bcl-xL et augmente l'expression mitochondriale de Bax, Bak, Puma et Noxa. Ce débalancement par l'hyperthermie de l'équilibre au sein de la famille de protéines Bcl-2 s'effectue donc en faveur de ses membres pro-apoptotiques, menant ensuite à l'augmentation de l'activité des caspases-9 et -3 et à la condensation de la chromatine, marqueur physique de l'entrée en apoptose des cellules. La thermotolérance (40°C) annule ces effets pro-apoptotiques de l'hyperthermie en rétablissant le niveau basal d'expression de ces protéines Bcl-2, et permet donc de diminuer l'activité des caspases-9 et -3 et le taux global d'apoptose chez les cellules exposées à un choc thermique à 42-43°C. L'inhibiteur de Bcl-2 et Bcl-xL, ABT-737, exacerbe les effets de l'hyperthermie, aboutissant donc à un taux d'apoptose plus élevé que sans inhibiteur. Des inhibiteurs des membres anti-apoptotiques de Bcl-2 sont déjà développés en clinique; leur utilisation en combinaison avec l'hyperthermie pourrait donc être envisagée afin d'améliorer l'efficacité de cette dernière. En inhibant les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2, l'ABT-737 cause une diminution de l'effet protecteur de la thermotolérance, prouvant ainsi l'implication de ces protéines dans la mise en place de cette réponse adaptative. La thermotolérance protège donc les cellules contre l'apoptose induite par les chocs thermiques en modulant des effecteurs de la voie mitochondriale. Le deuxième objectif est de déterminer l'implication du facteur de transcription antioxydant Nrf2 dans l'induction de la thermotolérance (40°C). II a déjà été prouvé que la thermotolérance (40°C, 3h) induit l'augmentation de la présence d'antioxydants (manganèse superoxyde dismutase (MnSOD), glutamate-cystéine ligase (GCL), glutathion, catalase) dans les cellules (Pallepati et Averill-Bates, 2010). Nous avons donc voulu évaluer si cette augmentation pouvait être liée à l'activation du facteur de transcription Nrf2, qui a pour cible de nombreux gènes codant pour des antioxydants tels la catalase. L'exposition des cellules à 40°C pendant 30 à 60 min permet l'augmentation des espèces réactives de l'oxygène (ERO) tels que superoxyde, peroxydes et nitrique oxyde. Après 1h à 40°C, on observe un pic d'expression de Nrf2, qui se traduit par l'augmentation de l'activité de la catalase à partir de 1h. L'induction de la thermotolérance passerait donc par une augmentation précoce des ERO qui déclencherait ensuite la voie antioxydante de Nrf2 afin d'activer la production d'antioxydants. L'inhibition de Nrf2 par l'utilisation d'un shARN est capable de diminuer l'effet protecteur de la thermotolérance (40°C, 3h) à l'encontre de l'apoptose induite par un choc thermique (42°C, 3h), alors que l'augmentation de l'expression de Nrf2 par l'oltipraz permet d'augmenter cet effet protecteur. Les ERO et le facteur de transcription Nrf2 sont donc impliqués dans la mise en place des réponses de survie caractéristiques de la thermotolérance à 40°C. En conclusion, cette étude permet d'ajouter aux connaissances sur les mécanismes apoptotiques induits par l'hyperthermie (42-43°C). Elle permet également de mieux comprendre l'effet protecteur de la thermotolérance, réponse adaptative induite par un stress thermique modéré (40°C). Les éléments précoces d'induction de la thermotolérance ont notamment été élucidés. Ces connaissances pourront permettre d'envisager une utilisation de la thermotolérance afin de traiter des maladies liées aux stress cellulaires.\ud ______________________________________________________________________________ \ud MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : hyperthermie, thermotolérance, protéines Bcl-2, Nrf2, espèces réactives de l'oxygène, antioxydan

MRT-morphologische Charakteristika beim unilateralen Prostatakarzinom nach thermischer Hemiablation durch hochintensiven fokussierten Ultraschall (HIFU)

Die fokale Therapie mit hochintensivem fokussierten Ultraschall (HIFU) ist eine Option für die Behandlung von Prostatakrebs und wird häufig durch MRT nachuntersucht. Die bildgebende Beurteilung des postinterventionellen Status erfordert jedoch genaue Kenntnisse über typische verfahrensbedingte Veränderungen in der MRT der Prostata, die bisher nur spärlich vorhanden sind, insbesondere bei unilateraler HIFU-Behandlung und später Nachuntersuchung (nach ≥6 Monaten). Ziel dieser Arbeit war es, die Art und Häufigkeit solcher MRT-Befunde bei Patienten ohne Rezidiv 12 Monate nach einer HIFU-Hemiablation der Prostata zusammenzustellen.:I. Abkürzungsverzeichnis 1. Einführung 1.1. Einleitung 1.2. Das Funktionsprinzip von HIFU 1.3. Die Entwicklung der klinischen Anwendungen von HIFU 1.4. Die Auswirkungen von HIFU auf histologischer Ebene 1.5. HIFU – die Charakteristika der postinterventionellen MR-Bildgebung 1.6. Diese Studie – Grundlagen und Entwicklung 2. Originalpublikation 3. Zusammenfassung der Arbeit 4. Abbildungen 4.1. Häufigkeit des Prostatakarzinoms 4.2. HIFU-Anwendungsformen 4.3. Inzidenzrate der häufigsten Tumorentitäten des Mannes 4.4. Rezidivfreies Überleben nach Prostatektomie in Abhängigkeit vom Gleason-Score 4.5. Funktionsprinzip der HIFU-Ablation 4.6. Intraprostatische Kavität nach HIFU am Tiermodell 4.7. Zeitliche Entwicklung des Prostatavolumens nach HIFU 4.8. Individuelle Volumenänderungen des therapierten und kontralateralen Prostatalappens 4.9. Volumenänderung des therapierten Prostatalappens 4.10. Typische Konfiguration der Flüssigkeitsansammlung 5. Tabellen 5.1. Formular für radiologische Befundung 5.2. Beispielergebnis für seitengetrennte Prostatavolumetrie 5.3. Patientencharakteristika 6. Literaturverzeichnis 7. Darstellung des eigenen Beitrags 8. Selbstständigkeitserklärung 9. Lebenslauf 10. Publikatione

Développement et application préclinique du robot de curiethérapie PROSPER

Introduction : Rapporter le développement et les expérimentations d'un nouveau système robotisé destiné à la curiethérapie prostatique possédant un système de suivi de la prostate et une possibilité de fusion écho-IRM. Matériel et méthodes : Un robot d'implantation d'aiguilles transpérinéales guidé par échographie transrectale avec suivi peropératoire des mouvements et de la déformation de la prostate a été crée. Les expériences ont été conduites sur 90 cibles réalisées dans 9 fantômes conçus pour être mobiles et déformables. Les expériences ont été ensuite conduites chez 2 cadavres. Le robot a cherché à déposer des billes de verre simulant des grains de curiethérapie aussi près que possible des cibles dans des fantômes évaluables par différentes modalités d'imagerie dont le scanner et dans des prostates de cadavre. Les résultats étaient mesurés en segmentant les cibles et les billes de verre sur des volumes tomodensitométriques des fantômes et des cadavres. Résultats : Le robot était capable d'atteindre les cibles choisies dans les fantômes avec une précision médiane de 2.73 mm, avec un déplacement médian de la prostate de 5.46 mm. La précision était meilleure à la base qu'à l'apex (2.28 mm vs 3.83 mm, p<0.01) et n'était pas significativement différente pour les implantations horizontales et obliques (2.7 vs 2.82 mm, p=0.18). Les tests sur cadavre ont montré la faisabilité et l'ergonomie du robot en salle d'opération mais des expérimentations plus poussées sont nécessaires. Conclusion : Ce robot destiné à la curiethérapie prostatique est le premier système utilisant le suivi de la prostate intra-opératoire pour guider des aiguilles dans la prostate. Les expériences préliminaires montrent sa capacité à atteindre des cibles malgré les mouvements de la prostate. Les applications pourraient être élargies à la thérapie focale et aux biopsies guidées compte-tenu de sa possibilité à fusionner l'imagerie IRM et l'échographie.Purpose: To report on the development and the initial experience with a new 3D ultrasound robotic system for prostate brachytherapy assistance and focal therapy. MRI-TRUS fusion as well as its ability to track prostate motion intra-operatively allows it to manage motions and guide needles to MRI enhanced tumor foci. Materials and methods: A robotic system for TRUS-guided needle implantation combined with intraoperative prostate tracking was created. Experiments were conducted on 90 targets embedded in 9 mobile and deformable synthetic prostate phantoms. A preliminary feasibility study on 2 cadavers was also carried out. The experiments involved trying to insert glass beads as close as possible to targets in multimodal imaging phantoms and in cadaver prostates. The results were measured by segmenting the inserted beads in CT scan volumes of the phantoms and of the cadaver's radical prostatectomy specimens. Results: The robot was able to reach the chosen targets in phantoms with a median accuracy of 2.73 mm, with a median prostate motion of 5.46 mm. Accuracy was better in apex than in base (2.28 vs 3.83 mm, p<0.001) and was similar for horizontal and angled needle inclinations (2.7 vs 2.82 mm, p=0.18). Cadaver tests showed the feasibility of the robot's ergonomics in the operating room but further in vivo assessments are needed. Conclusion: This robot for prostate focal therapy and brachytherapy is the first system using intraoperative prostate motion tracking to guide needles into the prostate. The preliminary experiments described show its ability to reach targets in spite of the motion of the prostate.SAVOIE-SCD - Bib.électronique (730659901) / SudocGRENOBLE1/INP-Bib.électronique (384210012) / SudocGRENOBLE2/3-Bib.électronique (384219901) / SudocSudocFranceF

Thérapies ultrasonores cardiaques guidées par élastographie et échographie ultrarapides

Atrial fibrillation (AF) affects 2-3% of the European and North-American population, whereas ventricular tachyarrhythmia (VT) is related to an important risk of sudden death. AF and VT originate from dysfunctional electrical activity in cardiac tissues. Minimally-invasive approaches such as Radio-Frequency Catheter Ablation (RFCA) have revolutionized the treatment of these diseases; however the success rate of RFCA is currently limited by the lack of monitoring techniques to precisely control the extent of thermally ablated tissue.The aim of this thesis is to propose novel ultrasound-based approaches for minimally invasive cardiac ablation under guidance of ultrasound imaging. For this, first, we validated the accuracy and clinical viability of Shear-Wave Elastography (SWE) as a real-time quantitative imaging modality for thermal ablation monitoring in vivo. Second we implemented SWE on an intracardiac transducer and validated the feasibility of evaluating thermal ablation in vitro and in vivo on beating hearts of a large animal model. Third, a dual-mode intracardiac transducer was developed to perform both ultrasound therapy and imaging with the same elements, on the same device. SWE-controlled High-Intensity-Focused-Ultrasound thermal lesions were successfully performed in vivo in the atria and the ventricles of a large animal model. At last, SWE was implemented on a transesophageal ultrasound imaging and therapy device and the feasibility of transesophageal approach was demonstrated in vitro and in vivo. These novel approaches may lead to new clinical devices for a safer and controlled treatment of a wide variety of cardiac arrhythmias and diseases.La fibrillation atriale affecte 2-3% des européens et nord-américains, les tachycardies ventriculaires sont liées à un risque important de mort subite. Les approches minimalement invasives comme l’Ablation par Cathéter Radiofréquence (RFCA) ont révolutionné le traitement de ces maladies, mais le taux de réussite de la RFCA est limité par le manque de techniques d’imagerie pour contrôler cette ablation thermique.Le but de cette thèse est de proposer de nouvelles approches ultrasonores pour des traitements cardiaques minimalement invasifs guidés par échographie.Pour cela nous avons d’abord validé la précision et la viabilité clinique de l’Élastographie par Ondes de Cisaillement (SWE) en tant que modalité d’imagerie quantitative et temps réel pour l’ablation thermique in vivo. Ensuite nous avons implémenté la SWE sur un transducteur intracardiaque et validé la faisabilité d’évaluer l’ablation thermique in vitro et in vivo sur cœur battant de gros animal. Puis nous avons développé un transducteur intracardiaque dual-mode pour effectuer l’ablation et l’imagerie ultrasonores avec les mêmes éléments, sur le même dispositif. Les lésions thermiques induites par Ultrasons Focalisés de Haute Intensité (HIFU) et contrôlées par la SWE ont été réalisées avec succès in vivo dans les oreillettes et les ventricules chez le gros animal. Finalement la SWE a été implémentée sur un dispositif d’imagerie et thérapie ultrasonores transœsophagien et la faisabilité de cette approche a été démontrée in vitro et in vivo. Ces approches originales pourraient conduire à de nouveaux dispositifs cliniques pour des traitements plus sûrs et contrôlés d’un large éventail d’arythmies et maladies cardiaques

Réactions chimiques et mélanges locaux induits par ultrasons : vers une chimiothérapie ciblée

Development of targeted drug-delivery methods has become an increasingly important research field in cancer therapy. In this context, perfluorocarbon (PFC) microdroplets can be combined with ultrasound. The latter can remotely trigger the vaporization of the PFC phase, thus opening the microdroplets and releasing their content in a spatially controlled manner. In this work, we were able to establish that these PFC droplets could be used to control both temporally and spatially a spontaneous chemical reaction such as the non-catalyzed azide-alkyne cycloaddition. This « in situ chemistry » strategy was also successfully applied to the in vitro localized release of either a doxorubicin or a monomethylauristatin E prodrug and their subsequent activation by a specific enzyme, the β glucuronidase. We believe that such strategy could lead to drug synthesis directly into the tumors. A new microfluidic mixing method was also developed. Flows are typically laminar in microfluidic systems, which impedes an efficient and fast mixing between fluids. In order to design fully functionnal « labs on chips », mixing methods need to be implemented. In this context, we showed that the vaporization of a PFC phase under the focus of an ultrasound transducer could be used to achieve fast and efficient mixing in a microfluidic channel.Le développement de méthodes de délivrance de médicaments ciblées est devenu un objectif primordial dans le cadre des thérapies anticancéreuses. Dans ce contexte, il est possible de combiner l’utilisation de microgouttes de perfluorocarbone (PFC) avec des ultrasons afin de déclencher à distance et de façon spatialement contrôlée la vaporisation du PFC, et donc l’ouverture de ces microgouttes et la libération de leur contenu. Nous avons ainsi pu démontrer la possibilité d’utiliser ces microgouttes de PFC afin de contrôler spatialement mais également temporellement une réaction chimique spontanée comme la cycloaddition non catalysée entre un azoture et un alcyne. Nous avons ensuite montré que cette stratégie de chimie in situ pouvait être appliquée avec succès à l’activation locale in vitro de pro-drogues de la doxorubicine et de la monométhylauristatine E par la β-glucuronidase, ouvrant ainsi la voie à la fabrication de médicaments directement dans les tumeurs. Une stratégie de mélange microfluidique a également été étudiée. Le caractère laminaire des écoulements de fluides en microfluidique rendant le mélange entre fluides particulièrement lent, il est donc nécessaire de concevoir des méthodes de mélange efficaces dans l’optique de créer de véritables « laboratoires sur puce ». Nous avons ainsi pu montrer qu’une généralisation du concept de vaporisation du PFC par ultrasons pouvait permettre d’accéder à une méthode de mélange microfluidique rapide et efficace

Diagnostic du cancer de la prostate par imagerie moderne : place de l’IRM dans la sélection des candidats à une surveillance active et dans la caractérisation des zones tumorales intra-prostatiques

MRI is an increasingly important imaging modality for prostate cancer diagnosis. Further indications are being validated in prostate cancer to establish the prognostic, to guide treatment and to follow up patients especially after partial treatment. The first part of this work has focused on clinical studies of MRI in patient selection for active surveillance. The performance of MRI particularly in the detection of anterior cancers would reduce the risk of initial underestimation of tumor burden and therefore reduce the risk of reclassification during active surveillance protocols. The second part of this work has focused on the correlation between the signal abnormalities on MRI and intra-prostatic areas. We used a simple and reproducible technique for MRI and histopathology registration and we correlated signal abnormalities recorded on MRI with quantitative histopathological parameters at prostatectomy surgical specimens.L’IRM représente une modalité d’imagerie du cancer de la prostate qui occupe une place de plus en plus importante pour le diagnostic positif. D’autres indications sont en cours de validation pour établir le pronostique, pour guider le traitement et pour assurer le suivi après traitement notamment partiel. La première partie de ce travail a porté sur les études cliniques de l’IRM dans la sélection des candidats à une surveillance active. Les performances de l’IRM particulièrement dans la détection des cancers antérieurs permettront de réduire le risque de sous-estimation initiale des tumeurs et par conséquent le risque de la reclassification au cours des protocoles de surveillance active. La seconde partie de ce travail a porté sur la corrélation entre les anomalies de signal à l’IRM et les zones tumorales et non tumorales intra-prostatiques. La validation d’une technique simple et reproductible de recalage a permis ensuite une corrélation des anomalies de signal enregistrées sur l’IRM et des paramètres histo-pathologiques quantitatifs des pièces opératoires de prostatectomie