10 research outputs found

    Smart and Multi-Functional Magnetic Nanoparticles for Cancer Treatment Applications: Clinical Challenges and Future Prospects

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    Iron oxide nanoparticle (IONPs) have become a subject of interest in various biomedical fields due to their magnetism and biocompatibility. They can be utilized as heat mediators in magnetic hyperthermia (MHT) or as contrast media in magnetic resonance imaging (MRI), and ultrasound (US). In addition, their high drug-loading capacity enabled them to be therapeutic agent transporters for malignancy treatment. Hence, smartening them allows for an intelligent controlled drug release (CDR) and targeted drug delivery (TDD). Smart magnetic nanoparticles (SMNPs) can overcome the impediments faced by classical chemo-treatment strategies, since they can be navigated and release drug via external or internal stimuli. Recently, they have been synchronized with other modalities, e.g., MRI, MHT, US, and for dual/multimodal theranostic applications in a single platform. Herein, we provide an overview of the attributes of MNPs for cancer theranostic application, fabrication procedures, surface coatings, targeting approaches, and recent advancement of SMNPs. Even though MNPs feature numerous privileges over chemotherapy agents, obstacles remain in clinical usage. This review in particular covers the clinical predicaments faced by SMNPs and future research scopes in the field of SMNPs for cancer theranostics

    Cancer Nanomedicine

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    This special issue brings together cutting edge research and insightful commentary on the currentl state of the Cancer Nanomedicine field

    Alpha-fetoprotein and immunotherapy for hepatocellular carcinoma

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    Background and Aims: Hepatocellular carcinoma (HCC) often presents at a late stage which limits the use of curative therapy. Hence the pressing need for increasing research into newer therapies such as immunotherapy. Alpha-Fetoprotein (AFP) is an oncofetal antigen elaborated in most HCCs and is a tumour rejection antigen in animal models for HCC making it a target for the development of T cell based immunotherapy. The effect of AFP on antitumour immune responses in patients with HCC has not been explored in depth. We aimed to study the effects of AFP on the immune system cells including dendritic cells (DCs). In man, naturally occurring anti-AFP CD8 T cell responses have been detected in patients with HCC. One vital step for the design of epitope-based therapeutic vaccines is the identification and characterization of T-cell epitopes on AFP. Several AFPderived peptides have been identified and T cells recognizing these epitopes have been studied in patients with HCC. However, the role of anti-AFP CD4+ T cell responses (Th1 cells or regulatory T cells) in HCC patients has not been studied. Also, our aim was to study the role of Th1 cells in HCC patients and investigate any possible association between the expansion of these cells with clinical features of the disease such as stage of disease, serum AFP levels and tumour invasiveness. Results and Conclusions: In our first study, the treatment of monocyte-derived DCs with AFP led to DC dysfunction as detected by the down-regulation of surface molecules (CD40 and CD86) and inhibition of their T cell-stimulatory capacity. In addition, AFP treatment induced apoptosis of DCs and reduced their ability to produce TNF-alpha and IL-12. Our ex vivo results showed that the ability of monocytes, isolated from patients with elevated levels of serum AFP (>1,000 ng/ml), to produce TNF-alpha was impaired. In the second study we identified an AFP-derived T cell epitope that was recognized by circulating CD4+ T cells from patients with HCC and normal or mildly elevated AFP level in the early stage of the disease. This response was absent in healthy donors and in patients with chronic liver disease, which suggested that this response had been previously expanded in vivo in response to the tumour. The induction or activation of regulatory T cells (T-regs) by tumours or pathogens may suppress protective immunity. In the third study, we demonstrated that AFP contained an epitope which activated the expansion of inducible TGF-beta producing T-regs. In our fourth study we revealed that CD4 T-cell response expanded in the early stages of disease (Child‚ÄďPugh A score), which is usually associated with low concentrations of serum AFP. Furthermore, CD8 T cell response was largely detected in HCC patients with a Child‚ÄďPugh B or C score. Necrosis of tumour cells can activate both innate and adaptive antitumor immunity. In a further study by our group, development of higher frequencies of AFP-specific CD4+ T cells after embolisation therapy was noted. Necrosis produced by Transarterial Chemoembolization (TACE) or Chemoembolization (TAE) unmasks tumour rejection Antigen-specific T cell responses. This represented a method of in situ immune response induction that could be combined with immunotherapy to increase the frequency of AFP-specific T cells with the aim of controlling tumour growth and improving survival. Also, two further HLA-DR-restricted AFP-derived CD4+ T cell epitopes were detected. From our studies thus far, we concluded that predictive factors for detecting an AFP-specific Th1 response in patients with HCC included a serum AFP of <1000 ng/ml, Okuda stage 1 and treatment with TACE/TAE

    DES-polyacetals as polymer therapeutics for the treatment of prostate cancer

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    Esta tesis se centra en el dise√Īo de nuevos conjugados pol√≠mero-f√°rmaco sensibles a pH para usarse como agentes √ļnicos o en terapia de combinaci√≥n para el tratamiento del c√°ncer hormono-dependiente, en particular c√°ncer de pr√≥stata. √Čstos conjugados se basan en s√≠stemas poliacetalicos previamente descritos en los que el f√°rmaco forma parte de la cadena principal del pol√≠mero. En el microambiente tumoral o despu√©s de la absorci√≥n celular por endocitosis, el descenso del pH encontrado en el compartimiento √°cido del endosoma lisosomal, desencadena la degradaci√≥n del pol√≠mero y como consecuencia la liberaci√≥n del f√°rmaco que se difunde fuera en el citosol. Para el dise√Īo de √©stos sistemas, la necesidad de optimizar la qu√≠mica de enlace para unir el f√°rmaco al pol√≠mero est√° por lo tanto superada, ya que en √©stos sistemas poliacetalicos el f√°rmaco forma parte de la cadena principal. El dietilestilbestrol (DES), estr√≥geno sint√©tico que fue utilizado como f√°rmaco y es cl√≠nicamente relevante en el tratamiento del c√°ncer de pr√≥stata, posee una funcionalidad adecuada (grupos dioles) para llevar a cabo dicha incorporaci√≥n a la cadena pol√≠merica base. Una clara degradaci√≥n dependiente del pH y ensayos de prueba de concepto in vitro se obtuvieron con la primera generaci√≥n de poliacetales. Sin embargo presentaron algunas limitaciones, que incluyen; una estructura no √ļnica, heterogeneidad en la composici√≥n, carga de f√°rmaco bajo y una alta polidispersidad, afectando el comportamiento farmacol√≥gico y reproducibilidad de los resultados terap√©uticos de este nanoconjugado basado en pol√≠mero. El objetivo principal de esta tesis es avanzar un paso m√°s hacia una segunda generaci√≥n de conjugados poliacetalicos para el tratamiento del c√°ncer de pr√≥stata como agentes √ļnicos, modificando y entendiendo la qu√≠mica del pol√≠mero/ conformaci√≥n en disoluci√≥n (cap√≠tulo 4) y como conjugados de combinaci√≥n a base de pol√≠mero (cap√≠tulo 5) con el fin de lograr un posible candidato cl√≠nico. Por lo tanto se ha desarrollado una segunda generaci√≥n de sistemas poliacetalicos con DES con una mejorada estructura que la primera generaci√≥n utilizando una metodolog√≠a de bloque-co-pol√≠mero. El control y optimizaci√≥n de la s√≠ntesis para obtener los bloque-co-pol√≠meros de DES demostraron beneficiosos resultados, obteniendo distribuciones de polidispersidad m√°s estrechas y mayor capacidad de carga de f√°rmaco. Otro de los mayores intereses en √©sta tesis se centr√≥ en la comprensi√≥n de si peque√Īas modificaciones estructurales pod√≠an influir significativamente en el rendimiento del conjugado terap√©utico. Para ello, ambos pol√≠meros, Ter-DES (primera generaci√≥n) y bloque-DES (segunda generaci√≥n), fueron caracterizados fisicoqu√≠micamente y biol√≥gicamente in vitro e in vivo en modelos celulares de c√°ncer de pr√≥stata seleccionados. La conformaci√≥n adoptada por los conjugados en disoluci√≥n (tama√Ďo y forma) fueron estudiados mediante microscop√≠a electr√≥nica de transmission y barrido (TEM and SEM, resp.), dispersi√≥n din√°mica de la luz (DLS), gradiente de pulsos de eco spin NMR (PGSE-NMR) y dispersi√≥n de neutrones de √°ngulo peque√Ďno (SANS). Usando √©stas t√©cnicas fueron encontradas marcadas diferencias entre ter-DES y bloque-DES. Mediante TEM se observaron particulas bien definidas de 100nm de diametro para el bloque-DES en gran abundancia a una concentraci√≥n en disoluci√≥n de 3 mg/ml mostrando una superficie m√°s globular mediante SEM. El tama√Ďo de particula y la estabilidad de los agregados formados fueron confirmados mediante medidas de DLS a diferentes concentraciones de conjugados (1 mg/mL y 3 mg/mL, siempre por encima del CAC). Al contrario que para el bloque-pol√≠mero, para el ter-DES no fue posible obtener una indicaci√≥n del tama√Ďo de particular con ninguna de las t√©cnicas. Tras exhaustivos estudios conformacionales utilizando varias t√©cnicas como SANS y PGSE-NMR (llevadas a cabo con la colaboraci√≥n de la Dra. Paul en la Universidad de Cardiff), se demostr√≥ que la estructura molecular de los conjugados tiene un efecto significativo sobre el comportamiento en disoluci√≥n, incluso con el mismo contenido de DES. En disoluci√≥n acuosa el ter-DES se presenta como un sistema individual de 20nm de di√°metro y 2nm de espesor. Por otro lado, para el bloque-DES se presentan dos sistemas, uno con forma similar pero mayor longitud que el ter-DES (100 nm longitud, 2 nm espesor) y un segundo y m√°s abundante sistema con una conformaci√≥n en forma de disco (80 nm diametro, 10 nm espesor), siendo √©sta segunda especie m√°s abundante y consistente con el tama√Ďo de la estructuras observada mediante TEM y DLS, y significantemente m√°s grandes que las esttructuras obtenidas mediante SANS para el ter-DES. Comparandolo con el ter-DES, el bloque-DES presenta una conformaci√≥n m√°s estable y m√°s particulada en el rango de nanotama√Ďo que puede presentar major comportamiento biologico que el ter-DES en modelos celulares de cancer de prostata. Ambos poliacetales con DES mostraron claramente una degradaci√≥n dependiente de pH, con una liberaci√≥n del f√°rmaco DES m√°s r√°pida en condiciones acidas. El bloque-DES demostr√≥ tener una liberaci√≥n de DES m√°s r√°pida que el Ter-DES y una cin√©tica de liberaci√≥n de f√°rmaco bimodal. El siguiente paso era explorar las posibles diferencias en cellular de estos conjugados en las lineas prostaticas m√°s comunes, LNCaP y PC3. Para llevar a cabo ensayos de internalizaci√≥n celular o de biodistribuci√≥n de los pol√≠meros se necesita la incorporaci√≥n de un marcador fluorescente (Oregon green o cyane 5.5 respectivamente) por lo que un mon√≥mero adicional, serinol, se incorpor√≥ en la cadena principal del sistema poliacetalico (descrito por primera vez por Tomlinson et al) de manera que permit√≠a disponer de una cadena funcional lateral accesible para dicho marcador e incluso para la conjugaci√≥n de otro f√°rmaco, Paclitaxel (PTX) para formar sistemas para Terapia de Combinaci√≥n. Los estudios de microscopia confocal demostraron que los conjugados de Oregon Green entran en la c√©lula mediante ruta endoc√≠tica siendo el porcentaje de Bloque-DES mayor que el que se observa para el ter-DES en ambas l√≠neas celulares. Las diferencias obtenidas en los estudios de liberaci√≥n de f√°rmaco junto con la internalizaci√≥n celular, probablemente inducidas por una forma esf√©rica, dieron como resultado un aumento en la citotoxicidad para el bloque-DES en las lineas celulares LNCaP y PC3, mostrando un efecto significante con el contenido de DES. Tambien se llvaron a cabo estudios de mecanismos de acci√≥n ara corroborar si la diferente conformaci√≥n de disoluci√≥n induce a diferencias en la citotoxicidad. Se llevaron a cabo estudios preliminares in vivo en colaboraci√≥n con el CIBBIM Nanomedicina del Hospital Vall d‚ÄôHebron de Barcelona. Estos estudios se hicieron en modelos xenogr√°ficos con c√©lulas humanas de c√°ncer de colon, obteniendo una toxicidad negativa para los poliacetales con DES hasta 10 mg/kg y una clara acumulaci√≥n en tumor hasta el d√≠a 17 para el Ter-DES. No se encontr√≥ una significante actividad antitumoral en modelos xenogr√°ficos de c√©lulas de c√°ncer de pr√≥stata PC3 con los conjugados individuales, por lo que se empez√≥ a estudiar los sistemas de Terapia de Combinaci√≥n. Los poliacetales para combinaci√≥n fueron exhaustivamente caracterizados y evaluados biol√≥gicamente tal y como se hizo para los poliacetales individuales. Los estudios con SANS demostraron claramente que la incorporaci√≥n del segundo f√°rmaco PTX, domina sobre la estructura formada en disoluci√≥n. Los ensayos de eficacia in vitro se realizaron en l√≠neas celulares de c√°ncer de mama y pr√≥stata y mostraron un claro sinergismo cuando ambos f√°rmacos, DES y PTX, fueron combinados en el mismo sistema y con diferentes arquitecturas Tert- o Block-. Los ensayos in vitro en c√©lulas de cancer de mama dieron una mayor toxicidad para los poliacetales con ambos f√°rmacos poliacetales-DES-PTX comparandolos con los resultados de PTX a solas. En c√©lulas de c√°ncer de pr√≥stata independientes de andr√≥genos como son las c√©lulas PC3, el poliacetal Tert-DES-Ser-PTX pareci√≥ ser m√°s activo que el PTX a solas. Por el contrario en c√©lulas dependientes de andr√≥geno como la l√≠nea celular LNCaP Block-DES-Ser-PTX mostr√≥ mayor citotoxicidad que el PTX solo o el conjugado poliacetalico Tert-PTX (sin el f√°rmaco DES). No se observaron diferencias significativas con lo que respecta a los estudios de internalizaci√≥n celular con los conjugados de combinaci√≥n. Sin embargo las cin√©ticas de captaci√≥n fueron muy influenciadas dependiendo la l√≠nea celular empleada. Cuando los pol√≠meros de combinaci√≥n fueron conjugados a Cy5.5, los estudios de biodistribuci√≥n in vivo mostraron acumulaci√≥n en el tumor siendo m√°ximo a las 3 horas de administraci√≥n del conjugado. Tambi√©n se detect√≥ acumulaci√≥n en los ri√Īones y en el h√≠gado indicando que la excreci√≥n de los poliacetales se produc√≠a a trav√©s de las rutas hep√°ticas y renales sin observar ninguna se√Īal de toxicidad en los √≥rganos. Actualmente se est√°n llevando a cabo estudios de tolerabilidad in vivo y eficacia terap√©utica de todos los sistemas usando ortot√≥picos de c√°ncer de pr√≥stata (c√©lulas de c√°ncer de pr√≥stata dependientes de andr√≥geno LNCaP). Tambi√©n se est√°n realizando estudios no invasivos intraprost√°ticos con tumores de PC3 de crecimiento de tumor y met√°stasis in vivo y ex vivo para confirmar los resultados

    Medical-Data-Models.org:A collection of freely available forms (September 2016)

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    MDM-Portal (Medical Data-Models) is a meta-data repository for creating, analysing, sharing and reusing medical forms, developed by the Institute of Medical Informatics, University of Muenster in Germany. Electronic forms for documentation of patient data are an integral part within the workflow of physicians. A huge amount of data is collected either through routine documentation forms (EHRs) for electronic health records or as case report forms (CRFs) for clinical trials. This raises major scientific challenges for health care, since different health information systems are not necessarily compatible with each other and thus information exchange of structured data is hampered. Software vendors provide a variety of individual documentation forms according to their standard contracts, which function as isolated applications. Furthermore, free availability of those forms is rarely the case. Currently less than 5 % of medical forms are freely accessible. Based on this lack of transparency harmonization of data models in health care is extremely cumbersome, thus work and know-how of completed clinical trials and routine documentation in hospitals are hard to be re-used. The MDM-Portal serves as an infrastructure for academic (non-commercial) medical research to contribute a solution to this problem. It already contains more than 4,000 system-independent forms (CDISC ODM Format, www.cdisc.org, Operational Data Model) with more than 380,000 dataelements. This enables researchers to view, discuss, download and export forms in most common technical formats such as PDF, CSV, Excel, SQL, SPSS, R, etc. A growing user community will lead to a growing database of medical forms. In this matter, we would like to encourage all medical researchers to register and add forms and discuss existing forms

    In vivo Efficacy of HIFU (High Intensity Focused Ultrasound) on Mice with Ehrlich Ascites Carcinoma

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    Objective: Cavitation and coagulation necrosis due to high temperature caused by application of the high intensity focused ultrasound (HIFU) to a focal area occurs. This feature makes HIFU possible to use in the destruction of cancerous tissue. In this study, it was aimed to determine the effect of HIFU on Balb/c mice with Ehrlich ascites tumor model to reach effective usage of HIFU with its clinical and experimental applications in various types of cancer
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