Graphene Oxide Ameliorates the Cognitive Impairment Through Inhibiting PI3K/Akt/mTOR Pathway to Induce Autophagy in AD Mouse Model

Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disease of the central nervous system characterised by cognitive impairment. Its major pathological feature is the deposition of β-amyloid (Aβ) peptide, which triggers a series of pathological cascades. Autophagy is a main pathway to eliminate abnormal aggregated proteins, and increasing autophagy represents a plausible treatment strategy against relative overproduction of neurotoxic Aβ. Graphene oxide (GO) is an emerging carbon-based nanomaterial. As a derivative of graphene with neuroprotective effects, it can effectively increase the clearance of abnormally aggregated protein. In this article, we investigated the protective function of GO in an AD mouse model. GO (30 mg/kg, intraperitoneal) was administered for 2 weeks. The results of the Morris water maze test and the novel object recognition test suggested that GO ameliorated learning and memory impairments in 5xFAD mice. The long-term potentiation and depotentiation from the perforant path to the dentate gyrus in the hippocampus were increased with GO treatment in 5xFAD mice. Furthermore, GO upregulated the expression of synapse-related proteins and increased the cell density in the hippocampus. Our results showed that GO up-regulated LC3II/LC3I and Beclin-1 and decreased p62 protein levels in 5xFAD mice. In addition, GO downregulated the PI3K/Akt/mTOR signalling pathway to induce autophagy. These results have revealed the protective potential of GO in AD

Papel de la cerveza en la modulación de procesos degenerativos. Estudios integrados in vivo e in vitro de la actividad protectora del ADN, aumento de supervivencia, potencial antiproliferativo e intervención en el estatus de metilación genética

La dieta, entre otros factores del estilo de vida, es uno de los agentes medioambientales más importantes que ejercen efectos sobre la salud y sobre el riesgo de adquirir enfermedades (Bingham and Riboli 2004; Boffetta et al. 2010; Esteller 2008; Fraga et al. 2007; Jiménez-Chillarón et al. 2012; Lundstrom 2012; Milner 2008; Milner 2006). Es por ello que el desarrollo de estrategias para el uso de alimentos y suplementos dietéticos con potencial de intervención genético, mejora física y desempeño cognitivo para reducir el riesgo de enfermedades crónicas sea una de las prioridades de hoy en día (Kim et al. 2008; Milner 2006; Ordovas et al. 2007; Panagiotakos et al. 2007). En el año 1989 DeFelice acuñó el término nutracéutico, el cual hoy se define como "cualquier sustancia que se puede considerar un alimento o una parte de un alimento y proporciona beneficios médicos o de la salud, incluyendo la prevención y el tratamiento de la enfermedad. Estos productos pueden variar desde nutrientes aislados, dietas, suplementos y dietas hasta alimentos diseñados genéticamente, productos a base de hierbas y alimentos procesados como cereales, sopas y bebidas" (DeFelice 1995; Keservani et al. 2010). En el presente trabajo evaluamos el potencial nutracéutico de la tercera bebida más popular actualmente en todo el mundo: la cerveza (Nelson, 2004). Además, analizaremos las propiedades que la cerveza presenta durante su fabricación, así como los efectos que muestran sus materias primas (malta, lúpulo y levadura) y algunos de sus componentes bioactivos más importantes

A study of neurodegeneration and neuroprotection in Nothobranchius guentheri

Includes abstract.Includes bibliographical references.This thesis details a study into aging-related neurodegeneration of Nothobranchius guentheri and the affect of resveratrol-treatment on this neurodegeneration. The goal of the study was to identify cytological probes by which to study neurodegeneration and use these to deliver novel findings pertaining to Nothobranchius aging and resveratrol induced neuroprotection

Discovery of Plant Extracts That Delay Yeast Chronological Aging through Different Signaling Pathways

The yeast Saccharomyces cerevisiae is a beneficial organism for the discovery of genes, signaling pathways and chemical compounds that slow cellular and organismal aging in eukaryotes across phyla. As a first step towards uncovering novel aging-delaying chemical compounds, I conducted a screen of a library of plant extracts for those that can extend yeast chronological lifespan. My screen revealed six plant extracts that increase yeast chronological lifespan considerably more efficiently than any of the longevity-extending chemical compounds yet described. I show that each of the six plant extracts is a geroprotector which delays the onset and decreases the rate of yeast chronological aging by eliciting a hormetic stress response. Because the rate of aging in yeast is controlled by a network of integrated signaling pathways and protein kinases, I assessed how single-gene-deletion mutations eliminating each of these pathways and kinases affect the aging-delaying efficiencies of the six plant extracts. My findings imply that these extracts slow aging in the following ways: 1) plant extract 4 decreases the efficiency with which the pro-aging TORC1 pathway inhibits the anti-aging SNF1 pathway; 2) plant extract 5 mitigates two different branches of the pro-aging PKA pathway; 3) plant extract 6 coordinates processes that are not assimilated into the network of presently known signaling pathways/protein kinases; 4) plant extract 8 diminishes the inhibitory action of PKA on SNF1; 5) plant extract 12 intensifies the anti-aging protein kinase Rim15; and 6) plant extract 21 inhibits a form of the pro-aging protein kinase Sch9 that is activated by the pro-aging PKH1/2 pathway

Prolonging the Longevity of Budding Yeast: New Aging-Delaying Plant Extracts and the Identification of their Cellular Signaling Pathways

In studies presented in this thesis, we used a robust cell viability assay to conduct two screens of commercially available plant extract libraries in search of plant extracts that can delay chronological aging and prolong the longevity of the budding yeast S. cerevisiae. Many of the plant extracts in the library have been used for centuries in traditional Chinese and other herbal medicines or the Mediterranean and other customary diets. None of these plant extracts, however, were previously tested for their ability to slow aging and extend the longevity of any organism. Our screens have allowed us to discover twenty-one plant extracts that significantly prolong the longevity of chronologically aging yeast cells that are not limited in calorie supply. We provided evidence that each of these longevity-extending plant extracts is a geroprotector that lowers the rate of yeast chronological aging and elicits a hormetic stress response. Our findings demonstrated that the efficiencies of aging delay and longevity extension by many of these geroprotective plant extracts significantly exceed those for any of the chemical compounds previously known for their abilities to slow aging and prolong lifespan in yeasts, filamentous fungi, nematodes, fruit flies, daphnias, mosquitoes, honey bees, fish, mammals and cultured human cells. Our findings also revealed that each of the twenty-one geroprotective plant extracts mimics in limited in calorie supply yeast cells v that are not the aging-delaying, longevity-extending, stress-protecting, metabolic and physiological effects of a caloric restriction diet. We also demonstrated that the discovered geroprotective plant extracts elicit partially overlapping effects on a distinct set of longevity-defining cellular processes. Such processes include the coupled mitochondrial respiration, maintenance of the electrochemical potential across the inner mitochondrial membrane, preservation of the cellular homeostasis of reactive oxygen species, protection of cellular macromolecules from reactive oxygen species- inflicted oxidative damage, maintenance of cell resistance to oxidative and thermal stresses, the efficiency of the lipolytic cleavage of neutral lipids deposited and stored in lipid droplets. We provided evidence that some of the discovered geroprotective plant extracts slow yeast chronological aging because they target different hubs, nodes and/or links of the longevity-defining network integrating specific evolutionarily conserved signaling pathways and protein kinases

Validación funcional de extractos polifenólicos de cacao mediante ensayos in vivo con organismos modelo

Los polifenoles son los principales antioxidantes de la dieta y a ellos se les atribuyen múltiples propiedades beneficiosas, como la prevención de enfermedades cardiovasculares, tumorales y degenerativas, que pueden aparecer como consecuencia del estrés oxidativo. El cacao representa una fuente interesante de polifenoles en la dieta, dado su amplio consumo y su riqueza en estos compuestos bioactivos. La actividad antioxidante de los polifenoles en general, y en concreto de los polifenoles del cacao, ha sido ampliamente evaluada in vitro. Sin embargo, los ensayos in vitro no tienen en cuenta aspectos fundamentales en organismos vivos como son la biodisponibilidad y metabolismo, ni proporcionan información sobre los mecanismos in vivo de la respuesta celular antioxidante. Esta tesis doctoral aborda el estudio de la capacidad antioxidante de los polifenoles del cacao in vivo mediante el uso de la levadura Saccharomyces cerevisiae y del nematodo Caenorhabditis elegans como organismos modelo. Para ello, se ha empleado un extracto polifenólico obtenido a partir de un polvo de cacao rico en polifenoles y diversas fracciones cromatográficas obtenidas a partir de dicho extracto, con el fin de identificar los compuestos responsables de los efectos antioxidantes del cacao. Tras la evaluación previa de 26 fracciones correspondientes al extracto completo de cacao, se seleccionaron 7 para su estudio en base a su capacidad protectora antioxidante, las fracciones correspondientes a los compuestos mayoritarios del cacao (teobromina, cafeína, catequina, epicatequina y procianidina B2) y otras dos fracciones que no presentaban ningún compuesto mayoritario. Para el empleo de S. cerevisiae, se ha puesto a punto un método en placa multipocillo que permite estudiar de forma rápida y reproducible la capacidad promotora de respuesta celular antioxidante de ingredientes alimentarios. Se ha demostrado la capacidad protectora antioxidante del extracto de cacao y se han identificado las fracciones más activas, siendo aquellas ricas en catequina, epicatequina y procianidina B2. Por otra parte, se ha utilizado el mutante de deleción hst3Δ, confirmándose la implicación de la sirtuina Hst3 en el efecto antioxidante de S. cerevisiae mediado por los extractos de cacao y de uva y comprobándose una mayor resistencia del mutante al estrés provocado con H2O2 y menadiona. Asimismo, se han llevado a cabo estudios proteómicos y transcriptómicos en la levadura tras haber sido preincubada con el extracto polifenólico de cacao y posteriormente sometida a estrés oxidativo con peróxido de hidrógeno. Los resultados obtenidos han permitido identificar posibles proteínas y genes implicados en la respuesta a dicho estrés mediada por los polifenoles del cacao. En estas condiciones, se ha observado que el metabolismo de carbohidratos se modifica mediante la represión de la glicolisis y el aumento de la ruta de las pentosas fosfato con el fin de obtener poder reductor para hacer frente al estrés oxidativo. Además, se ha observado la represión de algunos genes implicados en la síntesis de proteínas, mientras que algunos de los enzimas secuestradores de radicales libres fueron rápidamente inducidos por el extracto de cacao, como las catalasas y peroxidasas. Mediante el uso de C. elegans, se ha evaluado la capacidad promotora de respuesta antioxidante tanto del extracto polifenólico completo como de fracciones aisladas, mediante ensayos de estrés oxidativo, estrés térmico y formación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Se ha confirmado el efecto protector antioxidante, observado en la levadura, del extracto de cacao y de las fracciones ricas en catequina, epicatequina y procianidina B2 en los ensayos de estrés con peróxido de hidrógeno. Por el contrario, sólo el extracto de cacao ofreció protección antioxidante en el nematodo cuando se llevaron a cabo los ensayos de estrés con Na-arsenito, estrés térmico y formación de ROS. Asimismo, se ha establecido la implicación del factor de trascripción DAF-16 en la protección antioxidante del cacao, efecto que además parece estar mediado por el contenido total de polifenoles del cacao y no como resultado de compuestos aislados

Diseño, implementación y evaluación de una nueva estrategia de aprendizaje para redes neuronales convolucionales de transformación espacial de imágenes (STNs)

[ES] Este trabajo consistirá en diseñar, implementar y evaluar diferentes métodos de convergencia para el desempeño de redes neuronales convolucionales de transformación espacial, en este caso trabajando sobre imágenes de gusanos (C. elegans). Inicialmente, el trabajo se centrará en el estudio y la comprensión de este tipo de redes neuronales de forma que se puedan plantear las diferentes estrategias a seguir. Para su evaluación, se contará con un dataset de parejas de imágenes de C. elegans, capturadas mediante dos cámaras, y el objetivo principal de los ensayos será transformar una de las imágenes, en la cual el gusano no aparece centrado, en la otra, en la cual sí lo estará. Para ello, se empleará la herramienta PyCharm como medio en el cual realizar los ensayos. Dicha herramienta emplea Python como lenguaje de programación, y mediante la librería de funciones de Pytorch junto a otras librerías típicas de Python se diseñarán tanto las redes neuronales como los diferentes métodos de convergencia que se van a evaluar. Finalmente, para la evaluación de las propuestas se emplearán diversos criterios entre los que estarán la tasa de acierto o los costes temporales de las ejecuciones. Además, se plantearán diversas aplicaciones en las cuales puedan emplearse los resultados aportados por este estudio.[CA] Aquest treball consistirà a dissenyar, implementar i avaluar diferents mètodes de convergència per a l'acompliment de xarxes neuronals convolucionals de transformació espacial, en aquest cas treballant sobre imatges de cucs (Caenorhabditis elegans). Inicialment, el treball se centrarà en l'estudi i la comprensió d'aquesta mena de xarxes neuronals de manera que es puguen plantejar les diferents estratègies a seguir. Per a la seua avaluació, es comptarà amb un dataset de parelles d'imatges de C. elegans, capturades mitjançant dues cambres, i l'objectiu principal dels assajos serà transformar una de les imatges, en la qual el cuc no apareix centrat, en l'altra, en la qual sí que ho estarà. Per a això, s'emprarà l'eina PyCharm com a mitjà en el qual realitzar els assajos. Aquesta eina empra Python com a llenguatge de programació, i mitjançant la llibreria de funcions de Pytorch al costat d'altres llibreries típiques de Python es dissenyaran tant les xarxes neuronals com els diferents mètodes de convergència que s'avaluaran. Finalment, per a l'avaluació de les propostes s'empraran diversos criteris entre els quals estaran la taxa d'encert o els costos temporals de les execucions. A més, es plantejaran diverses aplicacions en les quals puguen emprar-se els resultats aportats per aquest estudi.[EN] This work will consist of designing, implementing and evaluating different convergence methods for the performance of spatial transform convolutional neural networks, in this case working on images of worms (C. elegans). Initially, this work will focus on the study and understanding of this type of convolutional neural network so that can be proposed the different strategies to be followed. For its evaluation, there will be a dataset of C. elegans images pairs, captures by two cameras, and the main objective of the essays will be to transform one of these images, in which the worm does not appear in the middle of the image, into the other one, where it will be there. For this, the PyCharm tool will be used as the means in which to carry out the essays. This tool uses Python as its programming language, through the Pytorch function library together with others typical Python libraries, both the convolutional neural networks and the different convergence methods will be designed. Finally, for the evaluation of the proposed methods, several index will be used, among which will be the success rate or the computational costs. In addition, several applications will be proposed in which the results provided for this study can be used.Navarro Moya, F. (2021). Diseño, implementación y evaluación de una nueva estrategia de aprendizaje para redes neuronales convolucionales de transformación espacial de imágenes (STNs). Universitat Politècnica de València. http://hdl.handle.net/10251/173981TFG

The Interplay between Gut Microbiota and Parkinson's Disease: Implications on Diagnosis and Treatment

The bidirectional interaction between the gut microbiota (GM) and the Central Nervous System, the so-called gut microbiota brain axis (GMBA), deeply affects brain function and has an important impact on the development of neurodegenerative diseases. In Parkinson's disease (PD), gastrointestinal symptoms often precede the onset of motor and non-motor manifestations, and alterations in the GM composition accompany disease pathogenesis. Several studies have been conducted to unravel the role of dysbiosis and intestinal permeability in PD onset and progression, but the therapeutic and diagnostic applications of GM modifying approaches remain to be fully elucidated. After a brief introduction on the involvement of GMBA in the disease, we present evidence for GM alterations and leaky gut in PD patients. According to these data, we then review the potential of GM-based signatures to serve as disease biomarkers and we highlight the emerging role of probiotics, prebiotics, antibiotics, dietary interventions, and fecal microbiota transplantation as supportive therapeutic approaches in PD. Finally, we analyze the mutual influence between commonly prescribed PD medications and gut-microbiota, and we offer insights on the involvement also of nasal and oral microbiota in PD pathology, thus providing a comprehensive and up-to-date overview on the role of microbial features in disease diagnosis and treatment

Influence of a mediterranean diet supplemented in coenzyme Q10 on metabolomic profile and on the expression of antioxidante, pro-inflammatory and endoplasmis reticulum stress-related genes in an elderly population

Introduction: Accelerated aging population is a global phenomenon that is expanding over the last decades. The aging process is known to be accompanied by an increase in oxidative stress (OxS) and endoplasmic reticulum (ER) stress, which have been associated with the activation of inflammatory pathways. Nutrition and other lifestyle habits have a major impact on the risk of developing chronic diseases that appear more frequently in the elderly. Diet, particularly fat quality, may affect the reactive oxygen species (ROS) production and, in consequence, both OxS and ER stress. Due to the fact that postprandial state is the main physiological condition of the occidental society, it is crucial to study the postprandial effect induced by the long-term consumption of different dietary patterns. In this connection, the consumption of a diet with antioxidant properties such as the Mediterranean diet (Med diet) and supplementation with a natural antioxidant compound such as Coenzyme Q10 (CoQ) have been proved to decrease the postprandial OxS by reducing processes of cellular oxidation. Hypothesis: The consumption of diets with different fat quality modulates the processes related to OxS, ER stress and the inflammatory response in terms of gene expression in an elderly population, during both fasting and postprandial state. Moreover, the supplementation with a natural antioxidant such as CoQ further improves this modulation. Main objective: To evaluate whether the long-term consumption of three dietary patterns with different fat quality (Med diet with or without supplementation in CoQ and saturated fatty acid-rich diet) modulates OxS in fasting and postprandial state by modifying the gene expression of Nrf2, p22phox and p47phox NADPH oxidase subunits, SOD1, SOD2, Gpx1, TrxR and...Introducción: El envejecimiento acelerado de la población es un fenómeno mundial que se está produciendo progresivamente a lo largo de las últimas décadas. Este proceso se asocia con un incremento del estrés oxidativo (EO) y de estrés del retículo endoplásmico (RE), los cuales a su vez están relacionados con la activación de la respuesta inflamatoria. La nutrición y otros hábitos de vida ejercen un gran impacto sobre el riesgo de desarrollar enfermedades crónicas que se presentan con mayor frecuencia en personas de edad avanzada. Se ha demostrado que la dieta, particularmente la calidad de la grasa de la misma, afecta a la producción de especies reactivas de oxígeno y, en consecuencia, a los procesos de EO y de estrés del RE. Debido al hecho de que el estado postprandial constituye la situación fisiológica habitual en la que se encuentra el ser humano a lo largo del día en las sociedades occidentales, es necesario estudiar el efecto postprandial inducido por el consumo de diferentes modelos dietéticos. En este sentido, el consumo de una dieta Mediterránea (dieta Med) con propiedades antioxidantes y la suplementación con un compuesto natural antioxidante como la Coenzima Q10 (CoQ) contribuyen a reducir los procesos de oxidación celular, disminuyendo a su vez el EO postprandial. Hipótesis: El consumo de dietas con distinta calidad grasa puede modular la expresión génica de parámetros asociados con mecanismos de EO, estrés del RE y de respuesta inflamatoria en ayunas y durante el período postprandial en una población de edad avanzada. Además, la suplementación con un antioxidante natural como la CoQ podría aportar un beneficio adicional en estos parámetros..

Mitochondrial Dysfunction in Ageing and Diseases

The past decade has witnessed an explosion of knowledge regarding how mitochondrial dysfunction may translate into ageing and disease phenotypes, as well as how it is modulated by genetic and lifestyle factors. Impairment of the mitochondria may be caused by mutations or deletions in nuclear or mitochondrial DNA. Hallmarks of mitochondrial dysfunction include decreased ATP production, decreased mitochondrial membrane potential, swollen mitochondria, damaged cristae, increased oxidative stress, and decreased mitochondrial DNA copy number. In addition to energy production, mitochondria play an important role in regulating apoptosis, buffering calcium release, retrograde signaling to the nuclear genome, producing reactive oxygen species (ROS), participating in steroid synthesis, signaling to the immune system, as well as controlling the cell cycle and cell growth. Dysfunctional mitochondria have been implicated in ageing and in several diseases, many of which are age-related, including mitochondrial diseases, cancers, metabolic diseases and diabetes, inflammatory conditions, neuropathy, and neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s, Parkinson’s, and Huntington’s disease. Additionally, a possible link between mitochondrial metabolism and the ubiquitin-proteasome and autophagy-lysosome systems is emerging as a novel factor contributing to the progression of several human diseases. This special issue calls for original research, mini and full reviews, and perspectives that address the progress and current standing in the vast field of mitochondrial biology. These include, but are not limited to: ageing neurodegenerative diseases mitochondrial diseases metabolic diseases protein homeostasis cell/retrograde signaling oxidative stress pain cancer immune system therapies to counteract mitochondrial dysfunctio