Predicting Autonomous Promoter Activity Based on Genome-wide Modeling of Massively Parallel Reporter Data

Existing methods to systematically characterize sequence-intrinsic activity of promoters are limited by relatively low throughput and the length of sequences that could be tested. Here we present Survey of Regulatory Elements (SuRE), a method to assay more than a billion DNA fragments in parallel for their ability to drive transcription autonomously. In SuRE, a plasmid library is constructed of random genomic fragments upstream of a barcode and decoded by paired-end sequencing. This library is transfected into cells and transcribed barcodes are quantified in the RNA by high-throughput sequencing. By computationally analyzing the resulting data using generalized linear models, we succeed in delineating subregions within promoters that are relevant for their activity on a genomic scale, and making accurate predictions of expression levels that can be used to inform minimal promoter reporter construct design. We also show how our approach can be extended to analyze the differential impact of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) on gene expression

Challenges in biomedical data science: data-driven solutions to clinical questions

Data are influencing every aspect of our lives, from our work activities, to our spare time and even to our health. In this regard, medical diagnosis and treatments are often supported by quantitative measures and observations, such as laboratory tests, medical imaging or genetic analysis. In medicine, as well as in several other scientific domains, the amount of data involved in each decision-making process has become overwhelming. The complexity of the phenomena under investigation and the scale of modern data collections has long superseded human analysis and insights potential

PYTHIA 6.4 Physics and Manual

The PYTHIA program can be used to generate high-energy-physics `events', i.e. sets of outgoing particles produced in the interactions between two incoming particles. The objective is to provide as accurate as possible a representation of event properties in a wide range of reactions, within and beyond the Standard Model, with emphasis on those where strong interactions play a role, directly or indirectly, and therefore multihadronic final states are produced. The physics is then not understood well enough to give an exact description; instead the program has to be based on a combination of analytical results and various QCD-based models. This physics input is summarized here, for areas such as hard subprocesses, initial- and final-state parton showers, underlying events and beam remnants, fragmentation and decays, and much more. Furthermore, extensive information is provided on all program elements: subroutines and functions, switches and parameters, and particle and process data. This should allow the user to tailor the generation task to the topics of interest.Comment: 576 pages, no figures, uses JHEP3.cls. The code and further information may be found on the PYTHIA web page: http://www.thep.lu.se/~torbjorn/Pythia.html Changes in version 2: Mistakenly deleted section heading for "Physics Processes" reinserted, affecting section numbering. Minor updates to take into account referee comments and new colour reconnection option

Object-Aware Tracking and Mapping

Reasoning about geometric properties of digital cameras and optical physics enabled researchers to build methods that localise cameras in 3D space from a video stream, while – often simultaneously – constructing a model of the environment. Related techniques have evolved substantially since the 1980s, leading to increasingly accurate estimations. Traditionally, however, the quality of results is strongly affected by the presence of moving objects, incomplete data, or difficult surfaces – i.e. surfaces that are not Lambertian or lack texture. One insight of this work is that these problems can be addressed by going beyond geometrical and optical constraints, in favour of object level and semantic constraints. Incorporating specific types of prior knowledge in the inference process, such as motion or shape priors, leads to approaches with distinct advantages and disadvantages. After introducing relevant concepts in Chapter 1 and Chapter 2, methods for building object-centric maps in dynamic environments using motion priors are investigated in Chapter 5. Chapter 6 addresses the same problem as Chapter 5, but presents an approach which relies on semantic priors rather than motion cues. To fully exploit semantic information, Chapter 7 discusses the conditioning of shape representations on prior knowledge and the practical application to monocular, object-aware reconstruction systems

Special Issue of the Manufacturing Engineering Society (MES)

This book derives from the Special Issue of the Manufacturing Engineering Society (MES) that was launched as a Special Issue of the journal Materials. The 48 contributions, published in this book, explore the evolution of traditional manufacturing models toward the new requirements of the Manufacturing Industry 4.0 and present cutting-edge advances in the field of Manufacturing Engineering focusing on additive manufacturing and 3D printing, advances and innovations in manufacturing processes, sustainable and green manufacturing, manufacturing systems (machines, equipment and tooling), metrology and quality in manufacturing, Industry 4.0, product lifecycle management (PLM) technologies, and production planning and risks

Experimental and Data-driven Workflows for Microstructure-based Damage Prediction

Materialermüdung ist die häufigste Ursache für mechanisches Versagen. Die Degradationsmechanismen, welche die Lebensdauer von Bauteilen bei vergleichsweise ausgeprägten zyklischen Belastungen bestimmen, sind gut bekannt. Bei Belastungen im makroskopisch elastischen Bereich hingegen, der (sehr) hochzyklischen Ermüdung, bestimmen die innere Struktur eines Werkstoffs und die Wechselwirkung kristallografischer Defekte die Lebensdauer. Unter diesen Umständen sind die inneren Degradationsphänomene auf der mikroskopischen Skala weitgehend reversibel und führen nicht zur Bildung kritischer Schädigungen, die kontinuierlich wachsen können. Allerdings sind einige Kornensembles in polykristallinen Metallen, je nach den lokalen mikrostrukturellen Gegebenheiten, anfällig für Schädigungsinitiierung, Rissbildung und -wachstum und wirken daher als Schwachstellen. Daher weisen Bauteile, die solchen Belastungen ausgesetzt sind, oft eine ausgeprägte Lebensdauerstreuung auf. Die Tatsache, dass ein umfassendes mechanistisches Verständnis für diese Degradationsprozesse in verschiedenen Werkstoffen nicht vorliegt, hat zur Folge, dass die derzeitigen Modellierungsbemühungen die mittlere Lebensdauer und ihre Varianz in der Regel nur mit unbefriedigender Genauigkeit vorhersagen. Dies wiederum erschwert die Bauteilauslegung und macht die Nutzung von Sicherheitsfaktoren während des Dimensionierungsprozesses erforderlich. Abhilfe kann geschaffen werden, indem umfangreiche Daten zu Einflussfaktoren und deren Wirkung auf die Bildung initialer Ermüdungsschädigungen erhoben werden. Die Datenknappheit wirkt sich nach wie vor negativ auf Datenwissenschaftler und Modellierungsexperten aus, die versuchen, trotz geringer Stichprobengröße und unvollständigen Merkmalsräumen, mikrostrukturelle Abhängigkeiten abzuleiten, datengetriebene Vorhersagemodelle zu trainieren oder physikalische, regelbasierte Modelle zu parametrisieren. Die Tatsache, dass nur wenige kritische Schädigungen bezogen auf das gesamte Probenvolumen auftreten und die hochzyklische Ermüdung eine Vielzahl unterschiedlicher Abhängigkeiten aufweist, impliziert einige Anforderungen an die Datenerfassung und -verarbeitung. Am wichtigsten ist, dass die Messtechniken so empfindlich sind, dass nuancierte Schwankungen im Probenzustand erfasst werden können, dass die gesamte Routine effizient ist und dass die korrelative Mikroskopie räumliche Informationen aus verschiedenen Messungen miteinander verbindet. Das Hauptziel dieser Arbeit besteht darin, einen Workflow zu etablieren, der den Datenmangel behebt, so dass die zukünftige virtuelle Auslegung von Komponenten effizienter, zuverlässiger und nachhaltiger gestaltet werden kann. Zu diesem Zweck wird in dieser Arbeit ein kombinierter experimenteller und datenverarbeitender Workflow vorgeschlagen, um multimodale Datensätze zu Ermüdungsschädigungen zu erzeugen. Der Schwerpunkt liegt dabei auf dem Auftreten von lokalen Gleitbändern, der Rissinitiierung und dem Wachstum mikrostrukturell kurzer Risse. Der Workflow vereint die Ermüdungsprüfung von mesoskaligen Proben, um die Empfindlichkeit der Schädigungsdetektion zu erhöhen, die ergänzende Charakterisierung, die multimodale Registrierung und Datenfusion der heterogenen Daten, sowie die bildverarbeitungsbasierte Schädigungslokalisierung und -bewertung. Mesoskalige Biegeresonanzprüfung ermöglicht das Erreichen des hochzyklischen Ermüdungszustands in vergleichsweise kurzen Zeitspannen bei gleichzeitig verbessertem Auflösungsvermögen der Schädigungsentwicklung. Je nach Komplexität der einzelnen Bildverarbeitungsaufgaben und Datenverfügbarkeit werden entweder regelbasierte Bildverarbeitungsverfahren oder Repräsentationslernen gezielt eingesetzt. So sorgt beispielsweise die semantische Segmentierung von Schädigungsstellen dafür, dass wichtige Ermüdungsmerkmale aus mikroskopischen Abbildungen extrahiert werden können. Entlang des Workflows wird auf einen hohen Automatisierungsgrad Wert gelegt. Wann immer möglich, wurde die Generalisierbarkeit einzelner Workflow-Elemente untersucht. Dieser Workflow wird auf einen ferritischen Stahl (EN 1.4003) angewendet. Der resultierende Datensatz verknüpft unter anderem große verzerrungskorrigierte Mikrostrukturdaten mit der Schädigungslokalisierung und deren zyklischer Entwicklung. Im Zuge der Arbeit wird der Datensatz wird im Hinblick auf seinen Informationsgehalt untersucht, indem detaillierte, analytische Studien zur einzelnen Schädigungsbildung durchgeführt werden. Auf diese Weise konnten unter anderem neuartige, quantitative Erkenntnisse über mikrostrukturinduzierte plastische Verformungs- und Rissstopmechanismen gewonnen werden. Darüber hinaus werden aus dem Datensatz abgeleitete kornweise Merkmalsvektoren und binäre Schädigungskategorien verwendet, um einen Random-Forest-Klassifikator zu trainieren und dessen Vorhersagegüte zu bewerten. Der vorgeschlagene Workflow hat das Potenzial, die Grundlage für künftiges Data Mining und datengetriebene Modellierung mikrostrukturempfindlicher Ermüdung zu legen. Er erlaubt die effiziente Erhebung statistisch repräsentativer Datensätze mit gleichzeitig hohem Informationsgehalt und kann auf eine Vielzahl von Werkstoffen ausgeweitet werden

Novel statistical and bioinformatic tools for identifying predictive metabolic biomarkers in molecular epidemiology studies

A top-down systems biology approach investigating metabolic responses to external stimuli or physiological processes requires multivariate statistical tools to identify metabolites associated with the global biochemical changes in a supra-organism. In this thesis I describe several tools I have developed to improve or supplement currently used methods in molecular epidemiology studies. First, I describe the MetaboNetworks toolbox which is able to create custom, multi-compartmental metabolic reaction networks for a supra-organism, combining both mammalian and microbial reactions. These networks are essentially a summary of the supra-organisms homeostatic signature. Second, I describe a novel statistical spectroscopy approach called STORM which aids in the elucidation of unknown biomarker signals in 1H NMR spectra. Third, I describe the Metabolome-Wide Association Study on obesity in U.S. and U.K. populations. Many novel metabolic associations with obesity are described in a systems framework, among which metabolites associated with energy, skeletal muscle, lipid, amino acid and gut microbial metabolism. Last, I describe a new multivariate approach to adjust for confounders, CA-OPLS. Correcting for confounders is an essential aspect in molecular epidemiology studies as metabolites can be related to a variety of factors such as lifestyle, diet and environmental exposures which or may not be causally related to disease risk. In developing CA-OPLS another aim was to simultaneously eliminate/minimize the effects of different types of sampling bias which are often not taken into account in modelling metabonomics data with current methods.Open Acces