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Small animal PET imaging using GATE Monte Carlo simulations : Implementation of physiological and metabolic information
Tese de doutoramento, (Engenharia Biomédica e Biofísica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2010O rato/ratinho de laboratório é o modelo animal de escolha para o estudo dos processos fundamentais associados a determinadas patologias, como o cancro. Esta escolha deve-se a uma gama de factores que incluem uma grande homologia genética com o Homem. Assim sendo o
rato/ratinho é amplamente utilizado em laboratórios por todo o Mundo para estudo dos processos
celulares básicos associados á doença e à terapia. A comunidade laboratorial tem, nos últimos
anos, desenvolvido um grande interesse pela imagiologia não-invasiva destes animais. De entre as
diversas tecnologias de imagem aplicadas aos estudosin vivo de pequenos animais, a Tomografia
por Emissão de Positrões (PET) permite obter informação sobre a distribuição espacial e temporal
de moléculas marcadas com átomo emissor de positrões, de forma não invasiva.
Os traçadores utilizados para obter esta “imagem molecular” são administrados em baixas quantidades,
de tal forma que os processos biológicos que envolvem concentrações da ordem do nano
molar, ou mesmo inferiores, podem ser determinadas sem perturbar o processo em estudo. Muitas
combinações de diferentes moléculas com diferentes radionúclidos permitem traçar uma gama de
caminhos moleculares específicos (e.g. processos biológicos de receptores e síntese de transmissores
em caminhos de comunicação em células, processos metabólicos e expressão genética).
A imagem pode ser executada repetidamente antes e depois de intervenções permitindo o uso de
cada animal como o seu próprio controlo biológico.
A investigação já realizada em curso que aplicam a PET ao estudos de pequenos animais, tem permitido
compreender, entre outras coisas, a evolução de determinadas doenças e suas potenciais
terapias. Contudo, existem algumas dificuldades de implementação desta técnica já que a informação
obtida está condicionada pelos fenómenos físicos associados à interacção da radiação com
a matéria, pelos instrumentos envolvidos na obtenção da informação e pela própria fisiologia do
animal (por exemplo o seu movimento fisiológico). De facto, a fiabilidade da quantificação das imagens
obtidas experimentalmente, em sistemas PET dedicados aos pequenos animais, é afectada
ao mesmo tempo pelos limites de desempenho dos detectores (resolução espacial e em energia,
sensibilidade, etc.), os efeitos físicos como a atenuação e a dispersão, que perturbam a reconstrução
da imagem, e os efeitos fisiológicos (movimentos do animal). Na prática estes efeitos são
corrigidos com métodos de correcção específicos com a finalidade de extrair parâmetros quantitativos
fiáveis. Por outro lado, as características fisiológicas dos animais a estudar e a necessidade
da existência de animais disponíveis, são factores adicionais de complexidade.
Recentemente, tem sido dedicada alguma atenção aos efeitos resultantes dos movimentos fisiológicos,
nomeadamente do movimento respiratório, na qualidade das imagens obtidas no decurso de
um exame PET. Em particular, no caso do estudo dos tumores do pulmão (algo infelizmente muito
frequente em humanos), o movimento fisiológico dos pulmões é uma fonte de degradação das imagens
PET, podendo comprometer a sua resolução e o contraste entre regiões sãs e doentes deste
orgão. A precisão quantitativa na determinação da concentração de actividade e dos volumes funcionais
fica assim debilitada, sendo por vezes impedida a localização, detecção e quantificação do
radiotraçador captado nas lesões pulmonares. De modo a conseguir diminuir estes efeitos, existe
a necessidade de melhor compreender a influência deste movimento nos resultados PET.
Neste contexto, as simulações Monte Carlo são um instrumento útil e eficaz de ajuda à optimização
dos componentes dos detectores existentes, à concepção de novos detectores, ao desenvolviBaseados em modelos matemáticos dos processos físicos, químicos e, sempre que possível, biológicos,
os métodos de simulação Monte Carlo são, desde há muito, uma ferramenta privilegiada
para a obtenção de informação fiável da previsão do comportamento de sistemas complexos e por
maioria de razão, para uma sua melhor compreensão.
No contexto da Imagiologia Molecular, a plataforma de simulação Geant4 Application for Tomographic
Emission (GATE), validada para as técnicas de imagem de Medicina Nuclear, permite a
simulação por Monte Carlo dos processos de obtenção de imagem. Esta simulação pode mesmo
ser feita quando se pretende estudar a distribuição de emissores de positrões cuja localização
varia ao longo do tempo. Adicionalmente, estas plataformas permitem a utilização de modelos
computacionais para modelar a anatomia e a fisiologia dos organismos em estudo mediante a
utilização de uma sua representação digital realista denominada de fantôma. A grande vantagem
na utilização destes fantômas relaciona-se com o facto de conhecermos as suas características
geométricas (“anatómicas”) e de podermos controlar as suas características funcionais (“fisiológicas”).
Podemos assim obter padrões a partir dos quais podemos avaliar e aumentar a qualidade
dos equipamentos e técnicas de imagem.
O objectivo do presente trabalho consiste na modelação e validação de uma plataforma de simulação
do sistema microPET® FOCUS 220, usado em estudos de PET para pequenos animais,
utilizando a plataforma de simulação GATE. A metodologia adoptada procurou reproduzir de uma
forma realista, o ambiente de radiação e factores instrumentais relacionados com o sistema de
imagem, assim como o formato digital dos dados produzidos pelo equipamento. Foram usados
modelos computacionais, obtidos por segmentação de imagem de exames reais, para a avaliação
da quantificação das imagens obtidas. Os resultados obtidos indicam que a plataforma produz
resultados reprodutíveis, adequados para a sua utilização de estudos de pequenos animais em
PET.
Este objectivo foi concretizado estudando os efeitos combinados do tamanho das lesões, do rácio
de concentração de actividade lesão-para-fundo e do movimento respiratório na recuperação
de sinal de lesões esféricas localizadas no pulmão em imagens PET de pequenos animais. Para
este efeito, foi implementada no código GATE uma representação digital em 4D de um ratinho de
corpo inteiro (o fantôma MOBY). O MOBY permitiu reproduzir uma condição fisiológica que representa
a respiração em condição de "stress", durante um exame típico de PET pequeno animal, e
a inclusão de uma lesão esférica no pulmão tendo em conta o movimento da mesma. Foram realizadas
um conjunto de simulações estáticas e dinâmicas usando 2-Deoxy-[18F]fluoro-D-glucose
(FDG) tendo em consideração diferentes tamanhos das lesões e diferentes captações deste radiofármaco.
O ruído da imagem e a resolução temporal foram determinadas usando imagens 3D
e 4D. O rácio sínal-para-ruído (SNR), o rácio contraste-para-ruído (CNR), a relação lesão-fundo
(target-to-background activity concentration ratio- TBR), a recuperação de contraste (CR) e a recuperação
de volume (VR) foram também avaliados em função do tamanho da lesão e da actividade
captada. Globalmente, os resultados obtidos demonstram que a perda de sinal depende tanto do
tamanho da lesão como da captação de actividade na lesão. Nas simulações estáticas, onde não
foi simulado movimento, os coeficientes de recuperação foram influenciados pelo efeito de volume parcial para os tamanhos mais reduzidos de lesão. Além disso, o aumento do contraste na lesão produz um aumento significativo no desvio padrão da média de sinal recuperado resultando numa
diminuição no CNR e no SNR. Também concluímos que o movimento respiratório diminui significativamente
a recuperação do sinal e que esta perda depende principalmente do tamanho da lesão.
A melhor resolução temporal e resolução espacial foram obtidas nas simulações estáticas, onde
não existia movimento envolvido.
Os resultados simulados mostram que o efeito de volume parcial é dominante nas lesões mais
pequenas devido à resolução espacial do sistema FOCUS, tanto nas imagens estáticas como
nas dinâmicas. Além disso, para concentrações baixas de radiofármaco existe uma dificuldade
inerente em quantificar a recuperação de sinal nas lesões comprometendo a análise quantitativa dos dados obtidos.Organ motion has become of great concern in medical imaging only recently. Respiratory motion
is one source of degradation of PET images. Respiratory motion may lead to image blurring, which
may result in reduced contrast and quantitative accuracy in terms of recovered activity concentration
and functional volumes. Consequently, the motion of lungs hinders the localization, detection, and
the quantification of tracer uptake in lung lesions. There is, therefore, a need to better understand
the effects of this motion on PET data outcome.
Medical imaging methods and devices are commonly evaluated through computer simulation. Computer
generated phantoms are used to model patient anatomy and physiology, as well as the imaging
process itself. A major advantage of using computer generated phantoms in simulation studies
is that the anatomy and physiological functions of the phantom are known, thus providing a gold
standard from which to evaluate and improve medical imaging devices and techniques.
In this thesis, are presented the results of a research studied the combined effects of lesion size,
lesion-to-background activity concentration ratio and respiratory motion on signal recovery of spherical
lesions in small animal PET images using Monte Carlo simulation. Moreover, background
activity is unavoidable and it causes significant noise and contrast loss in PET images. For these
purposes, has been used the Geant4 Application for Tomographic Emission (GATE) Monte Carlo
platform to model the microPET®FOCUS 220 system. Additionaly, was implemented the digital 4D
Mouse Whole-Body (MOBY) phantom into GATE. A physiological “stress breathing” condition was
created for MOBY in order to reproduce the respiratory mouse motion during a typical PET examination.
A spherical lung lesion was implemented within this phantom and its motion also modelled.
Over a complete respiratory cycle of 0.37 s was retrieved a set of 10 temporal frames (including the
lesion movement) generated in addition to a non-gated data set. Sets of static (non-gated data) and
dynamic (gated data) 2-Deoxy-[18F]fluoro-D-glucose (FDG) simulations were performed considering
different lesion sizes and different activity uptakes. Image noise and temporal resolution were
determined on 3D and 4D images. Signal-to-Noise Ratio (SNR), Contrast-to-Noise Ratio (CNR),
Target-to-Background activity concentration Ratio (TBR), Contrast Recovery (CR) and Volume Recovery
(VR) were also evaluated as a function of lesion size and activity uptake.
Globally, the results obtained show that signal loss depends both on lesion size and lesion activity
uptake. In the non-gated data, where was no motion included (perfect motion correction), the recovery
coefficients were influenced by the partial volume effect for the smallest lesion size. Moreover,
the increased lesion contrast produces a significant increase on the standard deviation of the mean
signal recover. This led to a decrease in CNR and SNR. In addition, respiratory motion significantly
deteriorates signal recovery and this loss depends mainly of the lesion size. Best temporal resolution
(volume recovery) and spatial resolution was given by the non-gated data, where no motion is
involved.
The simulated results show that the partial volume effect is dominant for small objects due to limited
FOCUS system resolution in both 3D and 4D PET images. In addition, lower activity concentrations
significantly deteriorates the lesion signal recovery compromising quantitative analysis.Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT) under grant nº SFRH/BD/22723/200
Simulation of Clinical PET Studies for the Assessment of Quantification Methods
On this PhD thesis we developed a
methodology for evaluating the robustness of SUV measurements based on MC simulations and
the generation of novel databases of simulated studies based on digital anthropomorphic
phantoms. This methodology has been applied to different problems related to quantification that
were not previously addressed. Two methods for estimating the extravasated dose were proposed
andvalidated in different scenarios using MC simulations. We studied the impact of noise and low
counting in the accuracy and repeatability of three commonly used SUV metrics (SUVmax,
SUVmean and SUV50). The same model was used to study the effect of physiological muscular
uptake variations on the quantification of FDG-PET studies. Finally, our MC models were applied to
simulate 18F-fluorocholine (FCH) studies. The aim was to study the effect of spill-in counts from
neighbouring regions on the quantification of small regions close to high activity extended sources
Applications of Monte Carlo Methods in Biology, Medicine and Other Fields of Science
This volume is an eclectic mix of applications of Monte Carlo methods in many fields of research should not be surprising, because of the ubiquitous use of these methods in many fields of human endeavor. In an attempt to focus attention on a manageable set of applications, the main thrust of this book is to emphasize applications of Monte Carlo simulation methods in biology and medicine
Dynamic Analysis of X-ray Angiography for Image-Guided Coronary Interventions
Percutaneous coronary intervention (PCI) is a minimally-invasive procedure for treating patients with coronary artery disease. PCI is typically performed with image guidance using X-ray angiograms (XA) in which coronary arter
Personalised body counter calibration using anthropometric parameters
This book describes the development of a new method for personalisation of efficiency factors in partial body counting. Its achieved goal is the quantification of uncertainties in those factors due to variation in anatomy of the measured persons, and their reduction by correlation with anthropometric parameters. The method was applied to a detector system at the In Vivo Measurement Laboratory at Karlsruhe Institute of Technology using Monte Carlo simulation and computational phantoms
4D offline PET-based treatment verification in ion beam therapy
Due to the accessible sharp dose gradients, external beam radiotherapy with protons and heavier ions enables a highly conformal adaptation of the delivered dose to arbitrarily shaped tumour volumes. However, this high conformity is accompanied by an increased sensitivity to potential uncertainties, e.g., due to changes in the patient anatomy. Additional challenges are imposed by respiratory motion which does not only lead to rapid changes of the patient anatomy, but, in the cased of actively scanned ions beams, also to the formation of dose inhomogeneities. Therefore, it is highly desirable to verify the actual application of the treatment and to detect possible deviations with respect to the planned irradiation. At present, the only clinically implemented approach for a close-in-time verification of single treatment fractions is based on detecting the distribution of β+-emitter formed in nuclear fragmentation reactions during the irradiation by means of positron emission tomography (PET). For this purpose, a commercial PET/CT (computed tomography) scanner has been installed directly next to the treatment rooms at the Heidelberg Ion-Beam Therapy Center (HIT). Up to present, the application of this treatment verification technique is, however, still limited to static target volumes.
This thesis aimed at investigating the feasibility and performance of PET-based treatment verification under consideration of organ motion. In experimental irradiation studies with moving phantoms, not only the practicability of PET-based treatment monitoring for moving targets, using a commercial PET/CT device, could be shown for the first time, but also the potential of this technique to detect motion-related deviations from the planned treatment with sub-millimetre accuracy. The first application to four exemplary hepato-cellular carcinoma patient cases under substantially more challenging clinical conditions indicated potential for improvement by taking organ motion into consideration, particularly for patients exhibiting motion amplitudes of above 1cm and a sufficiently large number of detected true coincidences during their post-irradiation PET scan. Despite the application of an optimised PET image reconstruction scheme, as retrieved from a dedicated phantom imaging study in the scope of this work, the small number of counts and the resulting high level of image noise were identified as a major limiting factor for the detection of motion-induced dose inhomogeneities within the patient. Moreover, the biological washout modelling of the irradiation-induced isotopes proved to be not sufficiently accurate and thereby impede a quantitative analysis of measured and simulated data under consideration of target motion. In future, improvements are particularly foreseen through dedicated noise-robust time-resolved (4D) image reconstruction algorithms, an improved tracking of the organ motion, e.g., by ultrasound (US) imaging, as implemented for the first time in 4D PET imaging in the scope of this work, as well as by patient-specific washout models
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