Critical bistability and large-scale synchrony in human brain dynamics

Neurophysiological dynamics of the brain, overt behaviours, and private experiences of the mind are co-emergent and co-evolving phenomena. An adult human brain contains ~100 billion neurons that are hierarchically organized into intricate networks of functional units comprised of interconnected neurons. It has been hypothesized that neurons within a functional unit communicate with each other or neurons from other units via synchronized activity. At any moment, cascades of synchronized activity from millions of neurons propagate through networks of all sizes, and the levels of synchronization wax and wane. How to understand cognitive functions or diseases from such rich dynamics poses a great challenge. The brain criticality hypothesis proposes that the brain, like many complex systems, optimize its performance by operating near a critical point of phase transition between disorder and order, which suggests complex brain dynamics be effectively studied by combining computational and empirical approaches. Hence, the brain criticality framework requires both classic reductionist and reconstructionist approaches. Reconstructionism in the current context refers to addressing the “Wholeness” of macro-level emergence due to fundamental mechanisms such as synchrony between neurons in the brain. This thesis includes five studies and aims to advance theory, empirical evidence, and methodology in the research of neuronal criticality and large-scale synchrony in the human brain. Study I: The classic criticality theory is based on the hypothesis that the brain operates near a continuous, second order phase transition between order and disorder in resource-conserving systems. This idea, however, cannot explain why the brain, a non-conserving system, often shows bistability, a hallmark of first order, discontinuous phase transition. We used computational modeling and found that bistability may occur exclusively within the critical regime so that the first-order phase transition emerged progressively with increasing local resource demands. We observed that in human resting-state brain activity, moderate α-band (11 Hz) bistability during rest predicts cognitive performance, but excessive resting-state bistability in fast (> 80 Hz) oscillations characterizes epileptogenic zones in patients’ brain. These findings expand the framework of brain criticality and show that near-critical neuronal dynamics involve both first- and second-order phase transitions in a frequency-, neuroanatomy-, and state-dependent manner. Study II: Long-range synchrony between cortical oscillations below ~100 Hz is pervasive in brain networks, whereas oscillations and broad-band activities above ~100 Hz have been considered to be strictly local phenomena. We showed with human intracerebral recordings that high-frequency oscillations (HFOs, 100−400 Hz) may be synchronized between brain regions separated by several centimeters. We discovered subject-specific frequency peaks of HFO synchrony and found the group-level HFO synchrony to exhibit laminar-specific connectivity and robust community structures. Importantly, the HFO synchrony was both transiently enhanced and suppressed in separate sub-bands during tasks. These findings showed that HFO synchrony constitutes a functionally significant form of neuronal spike-timing relationships in brain activity and thus a new mesoscopic indication of neuronal communication per se. Studies III: Signal linear mixing in magneto- (MEG) and electro-encephalography (EEG) artificially introduces linear correlations between sources and confounds the separability of cortical current estimates. This linear mixing effect in turn introduces false positives into synchrony estimates between MEG/EEG sources. Several connectivity metrics have been proposed to supress the linear mixing effects. We show that, although these metrics can remove false positives caused by instantaneous mixing effects, all of them discover false positive ghost interactions (SIs). We also presented major difficulties and technical concerns in mapping brain functional connectivity when using the most popular pairwise correlational metrics. Study IV and V: We developed a novel approach as a solution to the SIs problem. Our approach is to bundle observed raw edges, i.e., true interactions or SIs, into hyperedges by raw edges’ adjacency in signal mixing. We showed that this bundling approach yields hyperedges with optimal separability between true interactions while suffers little loss in the true positive rate. This bundling approach thus significantly decreases the noise in connectivity graphs by minimizing the false-positive to true-positive ratio. Furthermore, we demonstrated the advantage of hyperedge bundling in visualizing connectivity graphs derived from MEG experimental data. Hence, the hyperedges represent well the true cortical interactions that are detectable and dissociable in MEG/EEG sources. Taken together, these studies have advanced theory, empirical evidence, and methodology in the research of neuronal criticality and large-scale synchrony in the human brain. Study I provided modeling and empirical evidence for linking bistable criticality and the classic criticality hypothesis into a unified framework. Study II was the first to reveal HFO phase synchrony in large-scale neocortical networks, which was a fundamental discovery of long-range neuronal interactions on fast time-scale per se. Study III raised awareness of the ghost interaction (SI) problem for a critical view on reliable interpretation of MEG/EEG connectivity, and for the development of novel approaches to address the SI problem. Study IV offered a practical solution to the SI problem and opened a new avenue for mapping reliable MEG/EEG connectivity. Study V described the technical details of the hyperedge bundling approach, shared the source code and specified the simulation parameters used in Study IV.Ihmisaivojen neurofysiologinen dynamiikka, ihmisen käyttäytyminen, sekä yksityiset mielen kokemukset syntyvät ja kehittyvät rinnakkaisina ilmiöinä. Ihmisen aivot koostuvat ~100 miljardista hierarkisesti järjestäytyneestä hermosolusta, jotka toisiinsa kytkeytyneinä muodostavat monimutkaisen verkoston toiminnallisia yksiköitä. Hermosolujen aktiivisuuden synkronoitumisen on esitetty mahdollistavan neuronien välisen kommunikoinnin toiminnallisten yksiköiden sisällä sekä niiden välillä. Hetkenä minä hyvänsä, synkronoidun aktiivisuuden kaskadit etenevät aivojen erikokoisissa verkostoissa jatkuvasti heikentyen ja voimistuen. Kognitiivisten funktioiden ja erilaisten aivosairauksien ymmärtäminen tulkitsemalla aivojen rikasta dynamiikkaa on suuri haaste. Kriittiset aivot -hypoteesi ehdottaa aivojen, kuten monien muidenkin kompleksisten systeemien, optimoivan suorituskykyään operoimalla lähellä kriittistä pistettä järjestyksen ja epäjärjestyksen välissä, puoltaen sitä, että aivojen kompleksisia dynamiikoita voitaisiin tutkia yhdistämällä laskennallisia ja empiirisiä lähestymistapoja. Aivojen kriittisyyden viitekehys edellyttää perinteistä reduktionismia ja rekonstruktionismia. Erityisesti, rekonstruktionismi tähtää kuvaamaan aivojen makrotason “yhteneväisyyden” syntymistä perustavanlaatuisten mekaniikoiden, kuten aivojen toiminnallisten yksiköiden välisen synkronian avulla. Tämä väitöskirja sisältää viisi tutkimusta, jotka edistävät teoriaa, empiirisiä todisteita ja metodologiaa aivojen kriittisyyden ja laajamittaisen synkronian tutkimuksessa. Tutkimus I tarjosi mallinnuksia ja empiirisiä todisteita bistabiilin kriittisyyden ja klassisen kriittisyyden hypoteesien yhdistämiseksi yhdeksi viitekehykseksi. Tutkimus II oli ensimmäinen laatuaan paljastaen korkeataajuisten oskillaatioiden (high-frequency oscillation, HFO) vaihesynkronian laajamittaisissa neokortikaalisissa verkostoissa, mikä oli perustavanlaatuinen löytö pitkän matkan neuronaalisista vuorovaikutuksista nopeilla aikaskaaloilla. Tutkimus III lisäsi tietoisuutta aave-vuorovaikutuksien (spurious interactions, SI) ongelmasta MEG/EEG kytkeytyvyyden luotettavassa tulkinnassa sekä uudenlaisten menetelmien kehityksessä SI-ongelman ratkaisemiseksi. Tutkimus IV tarjosi käytännöllisen “hyperedge bundling” -ratkaisun SI-ongelmaan ja avasi uudenlaisen tien luotettavaan MEG/EEG kytkeytyvyyden kartoittamiseen. Tutkimus V kuvasi teknisiä yksityiskohtia hyperedge bundling -menetelmästä, jakoi menetelmän lähdekoodin ja täsmensi tutkimuksessa IV käytettyjä simulaatioparametreja. Yhdessä nämä tutkimukset ovat edistäneet teoriaa, empiirisiä todisteita ja metodologiaa neuronaalisen kriittisyyden sekä laajamittaisen synkronian hyödyntämisessä ihmisaivojen tutkimuksessa

Deep learning approach for epileptic seizure detection

Abstract. Epilepsy is the most common brain disorder that affects approximately fifty million people worldwide, according to the World Health Organization. The diagnosis of epilepsy relies on manual inspection of EEG, which is error-prone and time-consuming. Automated epileptic seizure detection of EEG signal can reduce the diagnosis time and facilitate targeting of treatment for patients. Current detection approaches mainly rely on the features that are designed manually by domain experts. The features are inflexible for the detection of a variety of complex patterns in a large amount of EEG data. Moreover, the EEG is non-stationary signal and seizure patterns vary across patients and recording sessions. EEG data always contain numerous noise types that negatively affect the detection accuracy of epileptic seizures. To address these challenges deep learning approaches are examined in this paper. Deep learning methods were applied to a large publicly available dataset, the Children’s Hospital of Boston-Massachusetts Institute of Technology dataset (CHB-MIT). The present study includes three experimental groups that are grouped based on the pre-processing steps. The experimental groups contain 3–4 experiments that differ between their objectives. The time-series EEG data is first pre-processed by certain filters and normalization techniques, and then the pre-processed signal was segmented into a sequence of non-overlapping epochs. Second, time series data were transformed into different representations of input signals. In this study time-series EEG signal, magnitude spectrograms, 1D-FFT, 2D-FFT, 2D-FFT magnitude spectrum and 2D-FFT phase spectrum were investigated and compared with each other. Third, time-domain or frequency-domain signals were used separately as a representation of input data of VGG or DenseNet 1D. The best result was achieved with magnitude spectrograms used as representation of input data in VGG model: accuracy of 0.98, sensitivity of 0.71 and specificity of 0.998 with subject dependent data. VGG along with magnitude spectrograms produced promising results for building personalized epileptic seizure detector. There was not enough data for VGG and DenseNet 1D to build subject-dependent classifier.Epileptisten kohtausten havaitseminen syväoppimisella lähestymistavalla. Tiivistelmä. Epilepsia on yleisin aivosairaus, joka Maailman terveysjärjestön mukaan vaikuttaa noin viiteenkymmeneen miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti. Epilepsian diagnosointi perustuu EEG:n manuaaliseen tarkastamiseen, mikä on virhealtista ja aikaa vievää. Automaattinen epileptisten kohtausten havaitseminen EEG-signaalista voi potentiaalisesti vähentää diagnoosiaikaa ja helpottaa potilaan hoidon kohdentamista. Nykyiset tunnistusmenetelmät tukeutuvat pääasiassa piirteisiin, jotka asiantuntijat ovat määritelleet manuaalisesti, mutta ne ovat joustamattomia monimutkaisten ilmiöiden havaitsemiseksi suuresta määrästä EEG-dataa. Lisäksi, EEG on epästationäärinen signaali ja kohtauspiirteet vaihtelevat potilaiden ja tallennusten välillä ja EEG-data sisältää aina useita kohinatyyppejä, jotka huonontavat epilepsiakohtauksen havaitsemisen tarkkuutta. Näihin haasteisiin vastaamiseksi tässä diplomityössä tarkastellaan soveltuvatko syväoppivat menetelmät epilepsian havaitsemiseen EEG-tallenteista. Aineistona käytettiin suurta julkisesti saatavilla olevaa Bostonin Massachusetts Institute of Technology lastenklinikan tietoaineistoa (CHB-MIT). Tämän työn tutkimus sisältää kolme koeryhmää, jotka eroavat toisistaan esikäsittelyvaiheiden osalta: aikasarja-EEG-data esikäsiteltiin perinteisten suodattimien ja normalisointitekniikoiden avulla, ja näin esikäsitelty signaali segmentoitiin epookkeihin. Kukin koeryhmä sisältää 3–4 koetta, jotka eroavat menetelmiltään ja tavoitteiltaan. Kussakin niistä epookkeihin jaettu aikasarjadata muutettiin syötesignaalien erilaisiksi esitysmuodoiksi. Tässä tutkimuksessa tutkittiin ja verrattiin keskenään EEG-signaalia sellaisenaan, EEG-signaalin amplitudi-spektrogrammeja, 1D-FFT-, 2D-FFT-, 2D-FFT-amplitudi- ja 2D-FFT -vaihespektriä. Näin saatuja aika- ja taajuusalueen signaaleja käytettiin erikseen VGG- tai DenseNet 1D -mallien syötetietoina. Paras tulos saatiin VGG-mallilla kun syötetietona oli amplitudi-spektrogrammi ja tällöin tarkkuus oli 0,98, herkkyys 0,71 ja spesifisyys 0,99 henkilöstä riippuvaisella EEG-datalla. VGG yhdessä amplitudi-spektrogrammien kanssa tuottivat lupaavia tuloksia henkilökohtaisen epilepsiakohtausdetektorin rakentamiselle. VGG- ja DenseNet 1D -malleille ei ollut tarpeeksi EEG-dataa henkilöstä riippumattoman luokittelijan opettamiseksi

Dynamical Modeling Techniques for Biological Time Series Data

The present thesis is articulated over two main topics which have in common the modeling of the dynamical properties of complex biological systems from large-scale time-series data. On one hand, this thesis analyzes the inverse problem of reconstructing Gene Regulatory Networks (GRN) from gene expression data. This first topic seeks to reverse-engineer the transcriptional regulatory mechanisms involved in few biological systems of interest, vital to understand the specificities of their different responses. In the light of recent mathematical developments, a novel, flexible and interpretable modeling strategy is proposed to reconstruct the dynamical dependencies between genes from short-time series data. In addition, experimental trade-offs and optimal modeling strategies are investigated for given data availability. Consistent literature on these topics was previously surprisingly lacking. The proposed methodology is applied to the study of circadian rhythms, which consists in complex GRN driving most of daily biological activity across many species. On the other hand, this manuscript covers the characterization of dynamically differentiable brain states in Zebrafish in the context of epilepsy and epileptogenesis. Zebrafish larvae represent a valuable animal model for the study of epilepsy due to both their genetic and dynamical resemblance with humans. The fundamental premise of this research is the early apparition of subtle functional changes preceding the clinical symptoms of seizures. More generally, this idea, based on bifurcation theory, can be described by a progressive loss of resilience of the brain and ultimately, its transition from a healthy state to another characterizing the disease. First, the morphological signatures of seizures generated by distinct pathological mechanisms are investigated. For this purpose, a range of mathematical biomarkers that characterizes relevant dynamical aspects of the neurophysiological signals are considered. Such mathematical markers are later used to address the subtle manifestations of early epileptogenic activity. Finally, the feasibility of a probabilistic prediction model that indicates the susceptibility of seizure emergence over time is investigated. The existence of alternative stable system states and their sudden and dramatic changes have notably been observed in a wide range of complex systems such as in ecosystems, climate or financial markets