A multivariate time-frequency method to characterize the influence of respiration over heart period and arterial pressure

Respiratory activity introduces oscillations both in arterial pressure and heart period, through mechanical and autonomic mechanisms. Respiration, arterial pressure, and heart period are, generally, non-stationary processes and the interactions between them are dynamic. In this study we present a methodology to robustly estimate the time course of cross spectral indices to characterize dynamic interactions between respiratory oscillations of heart period and blood pressure, as well as their interactions with respiratory activity. Time-frequency distributions belonging to Cohen's class are used to estimate time-frequency (TF) representations of coherence, partial coherence and phase difference. The characterization is based on the estimation of the time course of cross spectral indices estimated in specific TF regions around the respiratory frequency. We used this methodology to describe the interactions between respiration, heart period variability (HPV) and systolic arterial pressure variability (SAPV) during tilt table test with both spontaneous and controlled respiratory patterns. The effect of selective autonomic blockade was also studied. Results suggest the presence of common underling mechanisms of regulation between cardiovascular signals, whose interactions are time-varying. SAPV changes followed respiratory flow both in supine and standing positions and even after selective autonomic blockade. During head-up tilt, phase differences between respiration and SAPV increased. Phase differences between respiration and HPV were comparable to those between respiration and SAPV during supine position, and significantly increased during standing. As a result, respiratory oscillations in SAPV preceded respiratory oscillations in HPV during standing. Partial coherence was the most sensitive index to orthostatic stress. Phase difference estimates were consistent among spontaneous and controlled breathing patterns, whereas coherence was higher in spontaneous breathing. Parasympathetic blockade did not affect interactions between respiration and SAPV, reduced the coherence between SAPV and HPV and between respiration and HPV. Our results support the hypothesis that non-autonomic, possibly mechanically mediated, mechanisms also contributes to the respiratory oscillations in HPV. A small contribution of sympathetic activity on HPV-SAPV interactions around the respiratory frequency was also observed

Global and Transient Effects of Intermittent Hypoxia on Heart Rate Variability Markers: Evaluation using an Obstructive Sleep Apnea Model

CCBY Intermittent hypoxia (IH) produces autonomic dysfunction that promotes the development of arrhythmia and hypertension in patients with obstructive sleep apnea (OSA). This paper investigated different heart rate variability (HRV) indices in the context of IH using a rat model for OSA. Linear and non-linear HRV parameters were assessed from ultra-short (15-s segments) and short-term (5 min) analyses of heartbeat time-series. Transient changes observed from pre-apnea segments to hypoxia episodes were evaluated, besides the relative and global impact of IH, as a function of its severity. Results showed an overall increase in ultra-short HRV markers as immediate response to hypoxia: standard deviation of normal RR intervals, SDNN=1.2 ms (IQR: 1.1-2.1) vs 1.4 ms (IQR: 1.2-2.2), p=0.015; root mean square of the successive differences, RMSSD=1.7 ms (IQR: 1.5-2.2) vs 1.9 ms (IQR: 1.6-2.4), p=0.031. The power in the very low frequency (VLF) band also showed a significant increase: 0.09 ms2 (IQR: 0.05-0.20) vs 0.16 ms2 (IQR: 0.12-0.23), p=0.016, probably associated with the potentiation of the carotid body chemo-sensory response to hypoxia. Moreover, a clear link between severity of IH and short-term HRV measures was found in VLF and LF power, besides their progressive increase seen throughout the experiment after each apnea sequence. However, only those markers quantifying fragmentation levels in RR series were significantly affected when the experiment ended, as compared to baseline measures: percentage of inflection points, PIP=49% (IQR: 45-51) vs 53% (IQR: 47-53), p=0.031; percentage of short (≥3 RR intervals) accelerated/decelerated segments, PSS=75% (IQR: 51-81) vs 87% (IQR: 51-90), p=0.046. These findings suggest a significant deterioration of cardiac rhythm with a more erratic behavior beyond the normal sinus arrhythmia, that may lead to a future cardiac condition

Photoplethysmographic Waveform Versus Heart Rate Variability to Identify Low Stress States. Attention Test

Our long-term goal is the development of an automatic identifier of attentional states. In order to accomplish it, we should firstly be able to identify different states based on physiological signals. So, the first aim of this work is to identify the most appropriate features, to detect a subject high performance state. For that, a database of electrocardiographic (ECG) and photopletysmographic (PPG) signals is recorded in two unequivocally defined states (rest and attention task) from up to 50 subjects as a sample of the population. Time and frequency parameters of heart/pulse rate variability have been computed from the ECG/PPG signals respectively. Additionally, the respiratory rate has been estimated from both signals and also six morphological parameters from PPG. In total, twenty six features are obtained for each subject. They provide information about the autonomic nervous system and the physiological response of the subject to an attention demand task. Results show an increase of sympathetic activation when the subjects perform the attention test. The amplitude and width of the PPG pulse were more sensitive that the classical sympathetic markers (normalised power in LF and LF/HF ratio) for identifying this attentional state. State classification accuracy reaches a mean of 89 $\pm$ 2%, a maximum of 93% and a minimum of 85%, in the hundred classifications made by only selecting four parameters extracted from the PPG signal (pulse amplitude, pulse width, pulse downward slope and mean pulse rate). These results suggest that attentional states could be identified by PPG

Ein Verfahren zur Aufspaltung der Wigner-Transformation in Auto- und Kreuzterme

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Analysis of the cardiovascular response to autonomic nervous system modulation in Brugada syndrome patients

Cotutela Universitat Politècnica de Catalunya i Université de Rennes 1Brugada syndrome (BS) is a genetic arrhythmogenic disease characterized by a distinctive electrocardiographic pattern, associated with a high risk for sudden cardiac death (SCD) due to ventricular fibrillation (VF) in absence of structural cardiopathies. Its complex and multifactorial nature turns risk stratification into a major challenge. Although variations in autonomic modulation are commonly related to arrhythmic events in this population, novel markers with higher predictive values are still needed so as to identify those patients at high risk. The autonomic function can be better characterized through the application of standardized maneuvers stimulating the autonomic nervous system (ANS), such as exercise testing or the head-up tilt (HUT) test. Therefore, in this PhD thesis a thorough evaluation of the cardiovascular response to ANS modulations overnight is proposed, as well as in response to exercise and HUT testing, on a clinical database composed of BS patients with different levels of risk (symptomatic and asymptomatic subjects). In this context, the autonomic function was assessed by three main approaches. First, through the characterization and comparison of previously described methods capturing heart rate complexity, baroreflex sensitivity, and non-stationary heart rate variability, never before studied in the context of BS patients; in order to identify new markers capable of distinguishing between symptomatic and asymptomatic patients. According to the results, a lower variability and complexity overnight, as well as a higher vagal tone and a lower sympathetic activity both during exercise and HUT testing, was observed in the symptomatic group. In a second analysis, in order to address the multifactorial nature of the disease, a multivariate approach based on a step-based machine learning method was introduced. By employing features extracted at signal-processing analysis, robust classifiers capable of identifying patients at high risk were proposed. The classifier based on autonomic features extracted during nighttime analysis presented the best performance (AUC=95%), improving previously reported predictive models of risk in BS based on non-invasive parameters. Finally, the third part of this work was focused on the implementation of novel mathematical models and the associated model analysis methods, so as to study the autonomic mechanisms regulating the mechanical and circulatory functions of the cardiovascular system in this population. First, by the integration and evaluation of a computational model capturing the cardiovascular system's dynamics and its autonomic regulation in response to HUT testing. Likewise, a second model-based approach based on a recursive identification of the sympathetic and parasympathetic contributions to ANS regulation was proposed in order to estimate the time-varying autonomic response to exertion and subsequent recovery. The results showed a reduced contractility function, as well as a significantly greater parasympathetic activity during exercise, in symptomatic patients. Finally, in order to combine characteristics extracted from model-based approaches, a prospective study introduced a multivariate classifier based on estimated model parameters. Overall, the obtained results indicate important trends of clinical relevance that provide new insights into the underlying autonomic mechanisms regulating the cardiovascular system in BS, improving physiopathology and prognosis interpretation, with a potential future impact on therapeutic strategies. The proposed approach is presented as a potential instrument for the identification of those asymptomatic patients at high risk who may benefit from a cardioverter defibrillator implantation.El síndrome de Brugada (SB) es una enfermedad genética asociada a un patrón electrocardiográfico característico y a un elevado riesgo de muerte súbita cardíaca (MSC), causada por fibrilación ventricular (FV) en ausencia de cardiopatías estructurales. Debido a su naturaleza compleja y multifactorial, la estratificación del riesgo supone, en la actualidad, uno de los aspectos más controvertidos. Ciertas alteraciones en la modulación del sistema nervioso autónomo (SNA) se han relacionado con eventos arrítmicos en esta población; no obstante, nuevos marcadores con valores predictivos más elevados que permitan identificar a aquellos pacientes con un alto riesgo de sufrir MSC son todavía necesarios. El uso de maniobras estandarizadas con el objetivo de estimular el SNA permiten mejorar la caracterización de la función autonómica. Por ello, en esta tesis doctoral se propone una evaluación exhaustiva de la respuesta cardiovascular a la modulación del SNA durante la noche, así como en respuesta al ejercicio y a la prueba de mesa inclinada, en una base de datos clínicos compuesta por sujetos con diferentes niveles de riesgo (pacientes sintomáticos y asintomáticos). En este contexto, la evaluación de la función autonómica se llevó a cabo mediante tres estrategias principales. En primer lugar, se caracterizaron y compararon la variabilidad y complejidad del ritmo cardíaco, así como la sensibilidad barorrefleja, en pacientes sintomáticos y asintomáticos, con el objetivo de identificar nuevos marcadores capaces de distinguir entre grupos de pacientes. Los resultados mostraron, en el grupo sintomático, una menor variabilidad y complejidad durante la noche, así como un mayor tono vagal y una menor actividad simpática tanto durante el ejercicio como en respuesta a la prueba de mesa inclinada. En un segundo análisis, se abordó la etiología multifactorial del síndrome mediante un enfoque multivariado basado en un método de aprendizaje automático por etapas. A partir de marcadores extraídos en la etapa anterior, se propusieron modelos predictivos capaces de clasificar pacientes diagnosticados con SB en función de su nivel de riesgo. El mejor clasificador (AUC = 95%) fue diseñado a partir de marcadores autonómicos obtenidos durante la noche, superando modelos predictivos previamente descritos para la estratificación del riesgo en el SB a partir de la combinación de parámetros no invasivos. Finalmente, se analizaron las interacciones entre las funciones mecánica, circulatoria y autonómica de estos pacientes a partir de modelos fisiológicos. En primer lugar, mediante la implementación y evaluación de un modelo computacional integrando la dinámica del sistema cardiovascular y su respuesta autonómica a la prueba de mesa inclinada. Asimismo, se propuso la identificación recursiva de un modelo implementado para el análisis de la evolución temporal de las contribuciones simpática y parasimpática del SNA durante una prueba de esfuerzo. Los resultados mostraron una menor contractilidad, así como una actividad parasimpática significativamente mayor durante el ejercicio, en pacientes sintomáticos. Con el objetivo de combinar características extraídas del modelado fisiológico, un último estudio prospectivo propuso el diseño de un clasificador multivariado integrando los parámetros estimados en esta última etapa. Los resultados obtenidos indican importantes tendencias de relevancia clínica que aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos autonómicos encargados de regular el sistema cardiovascular en el SB. Su interpretación permite mejorar la estratificación del riesgo en estos pacientes y, por tanto, optimizar las estrategias terapéuticas aplicadas. La metodología propuesta se presenta como un instrumento para la identificación de aquellos pacientes con alto riesgo de MSC que podrían beneficiarse de la implantación de desfibriladores automáticos.Le syndrome de Brugada (BS) est une maladie cardiaque caractérisée par la survenue d’une syncope ou mort subite, provoquées par une arythmie cardiaque, chez les patients avec un coeur structurellement normal, mais présentant des altérations électrocardiographiques spécifiques. Cependant, ces modifications sont intermittentes et varient avec la température ou les traitements appliqués, ce qui rend particulièrement difficile le diagnostic chez un patient donné. En outre, elles sont fortement modulées par le système nerveux autonome (SNA), partie du système nerveux périphérique responsable de la régulation des organes internes. Les défibrillateurs implantables (DI) sont le traitement principal pour les patients symptomatiques, c’est-à-dire les patients documentés d’arythmie ventriculaire, syncope ou ayant survécu à un épisode de mort subite. Cependant, la décision d’implanter un DI peut être très difficile pour des patients asymptomatiques sans antécédents familiaux de morte subite. Dans ce contexte, l’objectif de la thèse était d’améliorer la compréhension de l’influence du SNA chez les patients souffrant du BS. Une méthodologie globale fusionnant traitement du signal, machine learning et modélisation a été proposée durant la thèse. Cette chaine de traitement originale a pu être mise en oeuvre sur trois bases de données de patients BS symptomatiques et asymptomatiques. Les bases de données cliniques utilisées dans ce travail sont le résultat d’une étude prospective, multicentrique dont l’objectif était de provoquer des modifications de l’activité du SNA chez les patients BS. L’acquisition des données s’est déroulée entre 2009 et 2013 dans le service de cardiologie du CHU de Rennes et les participants provenaient de 8 hôpitaux français situés à La Rochelle, Angers, Bordeaux, Brest, Nantes, Rennes, Poitiers et Tours. Afin de caractériser les patients présentant différents niveaux de risque, les participants ont été classés en patients symptomatiques et asymptomatiques, selon leurs historiques cliniques. Les patients symptomatiques devaient présenter les symptômes documentés suivants : arrêt cardiaque dû à une fibrillation ventriculaire, syncopes, vertiges, palpitations et convulsions nocturnes. La base de données est constituée des ECG (12 dérivations) de 87 patients, collectés pendant 24 heures, incluant un test d’orthostatisme (tilt-test) et une épreuve d’effort. L’acquisition était réalisée à l’aide d’un moniteur Holter (ELA medical, Sorin Group, Le Plessis Robinsson, France) à une fréquence d’échantillonnage de 1000 Hz. Par ailleurs, des tilt-tests ont été réalisés sur 32 patients en mesurant de manière non-invasive la pression artérielle et l’ECG avec le moniteur Task Force (CN Systems, Graz, Autriche) à une fréquence d’échantillonnage de 100 Hz et 1000 Hz, respectivement. Des signaux ECG à 12 dérivations échantillonnés à 1000 Hz ont été acquis chez 36 autres patients BS lors d’un test d’exercice avec le moniteur ECG (Cardionics, Webster, Texas). Par conséquent, l’analyse de l’activité du système nerveux autonome est basée sur 3 périodes différentes : 1) une épreuve d’effort, 2) un test d’orthostatisme (tilt-test) et 3) un recueil de données pendant la nuit. La réponse du système nerveux autonome, à ces trois tests, a tout d’abord été évaluée avec des méthodes d’estimation du gain du baroréflexe, de variabilité et de complexité cardiaque. L’une des difficultés du traitement des signaux associés à l’épreuve d’effort et au test d’orthostatisme réside dans leurs natures non-stationnaires. L’analyse spectrale de ces signaux nécessite la mise en oeuvre d’outils spécifiques permettant de décrire une évolution temporelle des caractéristiques fréquentielles. Des analyses temps-fréquence, basées sur la transformée de Wigner-Ville, ont ainsi été utilisées afin d’étudier conjointement, le contenu spectral des signaux, et leurs évolutions temporelles. Cependant, ces méthodes classiques d’analyse de la variabilité cardiaque ne permettent pas de capturer la non-linéarité de la dynamique cardiovasculaire. Ainsi, des méthodes spécifiques d’analyse de la complexité des séries cardiaques ont pu être utilisées. La sensibilité du baroréflexe de ces patients a été évaluée à partir de différentes méthodes proposées dans la littérature. Une série d’indices a ainsi été déduite des signaux avant d’être analysée pour trouver des différences significatives entre les patients symptomatiques et asymptomatiques. Les résultats ont mis en évidence que les indices calculés chez les patients symptomatiques sont associés à une baisse de la variabilité et de la complexité cardiaque pendant la nuit. Par ailleurs, pendant le test d’exercice, les patients symptomatiques ont montré une activité vagale augmentée et un tonus sympathique réduit. Lors de la réponse au tilt-test, les patients symptomatiques ont présenté une augmentation du tonus parasympathique et une réduction de l’équilibre sympatho-vagal par rapport aux patients asymptomatiques. L’étiologie multifactorielle du BS nécessite l’utilisation d’approches complexes capables de capturer les multiples mécanismes sous-jacents à la maladie. Ainsi, une analyse multivariée a été réalisée à partir de la série d’indices calculés précédemment. L’approche globale, basée sur des méthodes de machine learning, permet de combiner de manière optimale les indices autonomiques extraits précédemment, afin de concevoir des classificateurs capables de différencier les patients BS, en fonction de leur symptomatologie. La sélection de ces indicateurs autonomiques, permettant une meilleure caractérisation du BS, peut être difficile surtout lorsque le nombre de sources dépasse la quantité d’observations et que les variabilités entre patients sont significatives. Ainsi, une approche robuste basée sur un processus de sélection de paramètres en deux étapes a été mise en oeuvre. La méthodologie proposée a été optimisée, évaluée et comparée sur les données extraites lors de différents tests autonomiques. Les résultats montrent que le meilleur classificateur (AUC = 95%) a été conçu à partir de marqueurs autonomiques obtenus pendant la nuit, améliorant des modèles prédictifs décrits précédemment pour la stratification du risque dans le BS à partir de la combinaison de paramètres non invasifs. Bien que l’analyse multivariée proposée montre une amélioration des performances de classification par rapport à la littérature, les méthodes utilisées n’intègrent pas de connaissance physiologique dans le traitement des données. Or le BS étant une pathologie complexe et multifactorielle, l’utilisation de modèles mathématiques de connaissance peut s’avérer pertinente car cela permet l’intégration d’information physiologique dans le traitement des données et l’analyse de mécanismes sous-jacents qui sont difficiles ou impossibles à observer en clinique avec des méthodes non-invasives, comme le tonus vagal ou sympathique. Une analyse à base de modèle a été proposée durant la thèse afin : 1) d’étudier la réponse autonomique et hémodynamique au test d’orthostatisme chez des sujets sains et des patients BS, 2) de simuler les réponses vagales et sympathiques durant l’épreuve d’effort chez les patients BS symptomatiques et asymptomatiques. Concernant l’étude de la réponse au test d’orthostatisme, un modèle a été proposé de manière à intégrer les représentations : i) de l’activité électrique cardiaque, ii) de la mécanique des ventricules et des oreillettes, iii) des circulations systémique et pulmonaire et iv) du baroréflexe incluant les voies vagale et sympathique. Le modèle complet permet de simuler les réponses hémodynamiques et autonomiques au test d’orthostatisme. Des analyses de sensibilité, basées sur des méthodes globales et de criblage, ont mis en évidence l’importance de certains paramètres du baroréflexe et en lien avec la description des propriétés diastoliques des ventricules. Ces paramètres ont pu être identifiés, à l’aide d’algorithmes évolutionnaires, afin de créer des modèles spécifiques-patients de 8 sujets sains et 12 patients BS. Les résultats ont montré des différences significatives concernant la réponse sympathique au tilt-test entre sujets sains et BS. Par ailleurs, les patients symptomatiques et asymptomatiques sont associés des modifications significatives des paramètres diastoliques ventriculaires. Concernant les simulations de la réponse autonomique durant l’épreuve d’effort, un algorithme d’identification récursif a pu être mis en oeuvre sur un modèle composé des cavités cardiaques, des circulations systémique et pulmonaire, couplées au baroréflexe. L’identification récursive réalisée sur le modèle a permis une estimation des activités vagale et sympathique durant l’effort chez 13 patients BS symptomatiques et 31 asymptomatiques. Les patients symptomatiques ont montré une élévation significative de l’activité vagale, spécialement à la fin de l’échauffement. Les analyses réalisées sur les modèles proposés, concernant le test d’orthostatisme et l’épreuve d’effort, ont permis une exploration de variables physiologiques, difficilement observables. Les résultats obtenus avec les modèles mettent en évidence des modifications de la réponse hémodynamique cardiaque et confirment des modifications de la balance sympatho-vagale entre les patients symptomatiques et asymptomatiques. En résumé, les résultats obtenus mettent en évidence un déséquilibre de la balance sympathovagale entre les patients symptomatiques et asymptomatiques et montrent l’utilité des indices de variabilité cardiaque pour la classification des patients en fonction de la symptomatologie. Les résultats obtenus sont cohérents avec la littérature, rapportant un tonus vagal plus élevé, ainsi qu’une activité sympathique, variabilité et complexité cardiaques plus faibles, chez les patients symptomatiques. Des études précédentes ont rapporté que la plupart des événements cardiaques majeurs se produisent au repos et pendant le sommeil, ainsi que l’apparition des altérations électrocardiographiques caractéristiques du BS augmente avec la stimulation vagale. Les résultats obtenus pendant la nuit, lorsque l’activité parasympathique est prédominante, ont montré des résultats particulièrement pertinents pour la différentiation des populations de patients. De plus, étant donnée qu’il existe une activité parasympathique significativement plus élevée chez les patients symptomatiques pendant les tests d’exercice et d’orthostatisme par rapport aux sujets asymptomatiques, les résultats soulignent le rôle de l’analyse du tonus vagal pour la stratification du risque dans cette population. Enfin, l’analyse basée sur un modèle du système cardiovasculaire a permis de mettre en évidence des différences concernant les propriétés diastoliques cardiaques et la réponse du baroréflexe pendant le test d’orthostatisme. L’ensemble des résultats de la thèse permet une meilleure caractérisation des profils autonomiques des patients atteints du syndrome de Brugada et laisse envisager une amélioration de la sélection des patients pour implantation d’un DI.Postprint (published version

Analysis of the cardiovascular response to autonomic nervous system modulation in Brugada syndrome patients

Brugada syndrome (BS) is a genetic arrhythmogenic disease characterized by a distinctive electrocardiographic pattern, associated with a high risk for sudden cardiac death (SCD) due to ventricular fibrillation (VF) in absence of structural cardiopathies. Its complex and multifactorial nature turns risk stratification into a major challenge. Although variations in autonomic modulation are commonly related to arrhythmic events in this population, novel markers with higher predictive values are still needed so as to identify those patients at high risk. The autonomic function can be better characterized through the application of standardized maneuvers stimulating the autonomic nervous system (ANS), such as exercise testing or the head-up tilt (HUT) test. Therefore, in this PhD thesis a thorough evaluation of the cardiovascular response to ANS modulations overnight is proposed, as well as in response to exercise and HUT testing, on a clinical database composed of BS patients with different levels of risk (symptomatic and asymptomatic subjects). In this context, the autonomic function was assessed by three main approaches. First, through the characterization and comparison of previously described methods capturing heart rate complexity, baroreflex sensitivity, and non-stationary heart rate variability, never before studied in the context of BS patients; in order to identify new markers capable of distinguishing between symptomatic and asymptomatic patients. According to the results, a lower variability and complexity overnight, as well as a higher vagal tone and a lower sympathetic activity both during exercise and HUT testing, was observed in the symptomatic group. In a second analysis, in order to address the multifactorial nature of the disease, a multivariate approach based on a step-based machine learning method was introduced. By employing features extracted at signal-processing analysis, robust classifiers capable of identifying patients at high risk were proposed. The classifier based on autonomic features extracted during nighttime analysis presented the best performance (AUC=95%), improving previously reported predictive models of risk in BS based on non-invasive parameters. Finally, the third part of this work was focused on the implementation of novel mathematical models and the associated model analysis methods, so as to study the autonomic mechanisms regulating the mechanical and circulatory functions of the cardiovascular system in this population. First, by the integration and evaluation of a computational model capturing the cardiovascular system's dynamics and its autonomic regulation in response to HUT testing. Likewise, a second model-based approach based on a recursive identification of the sympathetic and parasympathetic contributions to ANS regulation was proposed in order to estimate the time-varying autonomic response to exertion and subsequent recovery. The results showed a reduced contractility function, as well as a significantly greater parasympathetic activity during exercise, in symptomatic patients. Finally, in order to combine characteristics extracted from model-based approaches, a prospective study introduced a multivariate classifier based on estimated model parameters. Overall, the obtained results indicate important trends of clinical relevance that provide new insights into the underlying autonomic mechanisms regulating the cardiovascular system in BS, improving physiopathology and prognosis interpretation, with a potential future impact on therapeutic strategies. The proposed approach is presented as a potential instrument for the identification of those asymptomatic patients at high risk who may benefit from a cardioverter defibrillator implantation.El síndrome de Brugada (SB) es una enfermedad genética asociada a un patrón electrocardiográfico característico y a un elevado riesgo de muerte súbita cardíaca (MSC), causada por fibrilación ventricular (FV) en ausencia de cardiopatías estructurales. Debido a su naturaleza compleja y multifactorial, la estratificación del riesgo supone, en la actualidad, uno de los aspectos más controvertidos. Ciertas alteraciones en la modulación del sistema nervioso autónomo (SNA) se han relacionado con eventos arrítmicos en esta población; no obstante, nuevos marcadores con valores predictivos más elevados que permitan identificar a aquellos pacientes con un alto riesgo de sufrir MSC son todavía necesarios. El uso de maniobras estandarizadas con el objetivo de estimular el SNA permiten mejorar la caracterización de la función autonómica. Por ello, en esta tesis doctoral se propone una evaluación exhaustiva de la respuesta cardiovascular a la modulación del SNA durante la noche, así como en respuesta al ejercicio y a la prueba de mesa inclinada, en una base de datos clínicos compuesta por sujetos con diferentes niveles de riesgo (pacientes sintomáticos y asintomáticos). En este contexto, la evaluación de la función autonómica se llevó a cabo mediante tres estrategias principales. En primer lugar, se caracterizaron y compararon la variabilidad y complejidad del ritmo cardíaco, así como la sensibilidad barorrefleja, en pacientes sintomáticos y asintomáticos, con el objetivo de identificar nuevos marcadores capaces de distinguir entre grupos de pacientes. Los resultados mostraron, en el grupo sintomático, una menor variabilidad y complejidad durante la noche, así como un mayor tono vagal y una menor actividad simpática tanto durante el ejercicio como en respuesta a la prueba de mesa inclinada. En un segundo análisis, se abordó la etiología multifactorial del síndrome mediante un enfoque multivariado basado en un método de aprendizaje automático por etapas. A partir de marcadores extraídos en la etapa anterior, se propusieron modelos predictivos capaces de clasificar pacientes diagnosticados con SB en función de su nivel de riesgo. El mejor clasificador (AUC = 95%) fue diseñado a partir de marcadores autonómicos obtenidos durante la noche, superando modelos predictivos previamente descritos para la estratificación del riesgo en el SB a partir de la combinación de parámetros no invasivos. Finalmente, se analizaron las interacciones entre las funciones mecánica, circulatoria y autonómica de estos pacientes a partir de modelos fisiológicos. En primer lugar, mediante la implementación y evaluación de un modelo computacional integrando la dinámica del sistema cardiovascular y su respuesta autonómica a la prueba de mesa inclinada. Asimismo, se propuso la identificación recursiva de un modelo implementado para el análisis de la evolución temporal de las contribuciones simpática y parasimpática del SNA durante una prueba de esfuerzo. Los resultados mostraron una menor contractilidad, así como una actividad parasimpática significativamente mayor durante el ejercicio, en pacientes sintomáticos. Con el objetivo de combinar características extraídas del modelado fisiológico, un último estudio prospectivo propuso el diseño de un clasificador multivariado integrando los parámetros estimados en esta última etapa. Los resultados obtenidos indican importantes tendencias de relevancia clínica que aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos autonómicos encargados de regular el sistema cardiovascular en el SB. Su interpretación permite mejorar la estratificación del riesgo en estos pacientes y, por tanto, optimizar las estrategias terapéuticas aplicadas. La metodología propuesta se presenta como un instrumento para la identificación de aquellos pacientes con alto riesgo de MSC que podrían beneficiarse de la implantación de desfibriladores automáticos.Le syndrome de Brugada (BS) est une maladie cardiaque caractérisée par la survenue d’une syncope ou mort subite, provoquées par une arythmie cardiaque, chez les patients avec un coeur structurellement normal, mais présentant des altérations électrocardiographiques spécifiques. Cependant, ces modifications sont intermittentes et varient avec la température ou les traitements appliqués, ce qui rend particulièrement difficile le diagnostic chez un patient donné. En outre, elles sont fortement modulées par le système nerveux autonome (SNA), partie du système nerveux périphérique responsable de la régulation des organes internes. Les défibrillateurs implantables (DI) sont le traitement principal pour les patients symptomatiques, c’est-à-dire les patients documentés d’arythmie ventriculaire, syncope ou ayant survécu à un épisode de mort subite. Cependant, la décision d’implanter un DI peut être très difficile pour des patients asymptomatiques sans antécédents familiaux de morte subite. Dans ce contexte, l’objectif de la thèse était d’améliorer la compréhension de l’influence du SNA chez les patients souffrant du BS. Une méthodologie globale fusionnant traitement du signal, machine learning et modélisation a été proposée durant la thèse. Cette chaine de traitement originale a pu être mise en oeuvre sur trois bases de données de patients BS symptomatiques et asymptomatiques. Les bases de données cliniques utilisées dans ce travail sont le résultat d’une étude prospective, multicentrique dont l’objectif était de provoquer des modifications de l’activité du SNA chez les patients BS. L’acquisition des données s’est déroulée entre 2009 et 2013 dans le service de cardiologie du CHU de Rennes et les participants provenaient de 8 hôpitaux français situés à La Rochelle, Angers, Bordeaux, Brest, Nantes, Rennes, Poitiers et Tours. Afin de caractériser les patients présentant différents niveaux de risque, les participants ont été classés en patients symptomatiques et asymptomatiques, selon leurs historiques cliniques. Les patients symptomatiques devaient présenter les symptômes documentés suivants : arrêt cardiaque dû à une fibrillation ventriculaire, syncopes, vertiges, palpitations et convulsions nocturnes. La base de données est constituée des ECG (12 dérivations) de 87 patients, collectés pendant 24 heures, incluant un test d’orthostatisme (tilt-test) et une épreuve d’effort. L’acquisition était réalisée à l’aide d’un moniteur Holter (ELA medical, Sorin Group, Le Plessis Robinsson, France) à une fréquence d’échantillonnage de 1000 Hz. Par ailleurs, des tilt-tests ont été réalisés sur 32 patients en mesurant de manière non-invasive la pression artérielle et l’ECG avec le moniteur Task Force (CN Systems, Graz, Autriche) à une fréquence d’échantillonnage de 100 Hz et 1000 Hz, respectivement. Des signaux ECG à 12 dérivations échantillonnés à 1000 Hz ont été acquis chez 36 autres patients BS lors d’un test d’exercice avec le moniteur ECG (Cardionics, Webster, Texas). Par conséquent, l’analyse de l’activité du système nerveux autonome est basée sur 3 périodes différentes : 1) une épreuve d’effort, 2) un test d’orthostatisme (tilt-test) et 3) un recueil de données pendant la nuit. La réponse du système nerveux autonome, à ces trois tests, a tout d’abord été évaluée avec des méthodes d’estimation du gain du baroréflexe, de variabilité et de complexité cardiaque. L’une des difficultés du traitement des signaux associés à l’épreuve d’effort et au test d’orthostatisme réside dans leurs natures non-stationnaires. L’analyse spectrale de ces signaux nécessite la mise en oeuvre d’outils spécifiques permettant de décrire une évolution temporelle des caractéristiques fréquentielles. Des analyses temps-fréquence, basées sur la transformée de Wigner-Ville, ont ainsi été utilisées afin d’étudier conjointement, le contenu spectral des signaux, et leurs évolutions temporelles. Cependant, ces méthodes classiques d’analyse de la variabilité cardiaque ne permettent pas de capturer la non-linéarité de la dynamique cardiovasculaire. Ainsi, des méthodes spécifiques d’analyse de la complexité des séries cardiaques ont pu être utilisées. La sensibilité du baroréflexe de ces patients a été évaluée à partir de différentes méthodes proposées dans la littérature. Une série d’indices a ainsi été déduite des signaux avant d’être analysée pour trouver des différences significatives entre les patients symptomatiques et asymptomatiques. Les résultats ont mis en évidence que les indices calculés chez les patients symptomatiques sont associés à une baisse de la variabilité et de la complexité cardiaque pendant la nuit. Par ailleurs, pendant le test d’exercice, les patients symptomatiques ont montré une activité vagale augmentée et un tonus sympathique réduit. Lors de la réponse au tilt-test, les patients symptomatiques ont présenté une augmentation du tonus parasympathique et une réduction de l’équilibre sympatho-vagal par rapport aux patients asymptomatiques. L’étiologie multifactorielle du BS nécessite l’utilisation d’approches complexes capables de capturer les multiples mécanismes sous-jacents à la maladie. Ainsi, une analyse multivariée a été réalisée à partir de la série d’indices calculés précédemment. L’approche globale, basée sur des méthodes de machine learning, permet de combiner de manière optimale les indices autonomiques extraits précédemment, afin de concevoir des classificateurs capables de différencier les patients BS, en fonction de leur symptomatologie. La sélection de ces indicateurs autonomiques, permettant une meilleure caractérisation du BS, peut être difficile surtout lorsque le nombre de sources dépasse la quantité d’observations et que les variabilités entre patients sont significatives. Ainsi, une approche robuste basée sur un processus de sélection de paramètres en deux étapes a été mise en oeuvre. La méthodologie proposée a été optimisée, évaluée et comparée sur les données extraites lors de différents tests autonomiques. Les résultats montrent que le meilleur classificateur (AUC = 95%) a été conçu à partir de marqueurs autonomiques obtenus pendant la nuit, améliorant des modèles prédictifs décrits précédemment pour la stratification du risque dans le BS à partir de la combinaison de paramètres non invasifs. Bien que l’analyse multivariée proposée montre une amélioration des performances de classification par rapport à la littérature, les méthodes utilisées n’intègrent pas de connaissance physiologique dans le traitement des données. Or le BS étant une pathologie complexe et multifactorielle, l’utilisation de modèles mathématiques de connaissance peut s’avérer pertinente car cela permet l’intégration d’information physiologique dans le traitement des données et l’analyse de mécanismes sous-jacents qui sont difficiles ou impossibles à observer en clinique avec des méthodes non-invasives, comme le tonus vagal ou sympathique. Une analyse à base de modèle a été proposée durant la thèse afin : 1) d’étudier la réponse autonomique et hémodynamique au test d’orthostatisme chez des sujets sains et des patients BS, 2) de simuler les réponses vagales et sympathiques durant l’épreuve d’effort chez les patients BS symptomatiques et asymptomatiques. Concernant l’étude de la réponse au test d’orthostatisme, un modèle a été proposé de manière à intégrer les représentations : i) de l’activité électrique cardiaque, ii) de la mécanique des ventricules et des oreillettes, iii) des circulations systémique et pulmonaire et iv) du baroréflexe incluant les voies vagale et sympathique. Le modèle complet permet de simuler les réponses hémodynamiques et autonomiques au test d’orthostatisme. Des analyses de sensibilité, basées sur des méthodes globales et de criblage, ont mis en évidence l’importance de certains paramètres du baroréflexe et en lien avec la description des propriétés diastoliques des ventricules. Ces paramètres ont pu être identifiés, à l’aide d’algorithmes évolutionnaires, afin de créer des modèles spécifiques-patients de 8 sujets sains et 12 patients BS. Les résultats ont montré des différences significatives concernant la réponse sympathique au tilt-test entre sujets sains et BS. Par ailleurs, les patients symptomatiques et asymptomatiques sont associés des modifications significatives des paramètres diastoliques ventriculaires. Concernant les simulations de la réponse autonomique durant l’épreuve d’effort, un algorithme d’identification récursif a pu être mis en oeuvre sur un modèle composé des cavités cardiaques, des circulations systémique et pulmonaire, couplées au baroréflexe. L’identification récursive réalisée sur le modèle a permis une estimation des activités vagale et sympathique durant l’effort chez 13 patients BS symptomatiques et 31 asymptomatiques. Les patients symptomatiques ont montré une élévation significative de l’activité vagale, spécialement à la fin de l’échauffement. Les analyses réalisées sur les modèles proposés, concernant le test d’orthostatisme et l’épreuve d’effort, ont permis une exploration de variables physiologiques, difficilement observables. Les résultats obtenus avec les modèles mettent en évidence des modifications de la réponse hémodynamique cardiaque et confirment des modifications de la balance sympatho-vagale entre les patients symptomatiques et asymptomatiques. En résumé, les résultats obtenus mettent en évidence un déséquilibre de la balance sympathovagale entre les patients symptomatiques et asymptomatiques et montrent l’utilité des indices de variabilité cardiaque pour la classification des patients en fonction de la symptomatologie. Les résultats obtenus sont cohérents avec la littérature, rapportant un tonus vagal plus élevé, ainsi qu’une activité sympathique, variabilité et complexité cardiaques plus faibles, chez les patients symptomatiques. Des études précédentes ont rapporté que la plupart des événements cardiaques majeurs se produisent au repos et pendant le sommeil, ainsi que l’apparition des altérations électrocardiographiques caractéristiques du BS augmente avec la stimulation vagale. Les résultats obtenus pendant la nuit, lorsque l’activité parasympathique est prédominante, ont montré des résultats particulièrement pertinents pour la différentiation des populations de patients. De plus, étant donnée qu’il existe une activité parasympathique significativement plus élevée chez les patients symptomatiques pendant les tests d’exercice et d’orthostatisme par rapport aux sujets asymptomatiques, les résultats soulignent le rôle de l’analyse du tonus vagal pour la stratification du risque dans cette population. Enfin, l’analyse basée sur un modèle du système cardiovasculaire a permis de mettre en évidence des différences concernant les propriétés diastoliques cardiaques et la réponse du baroréflexe pendant le test d’orthostatisme. L’ensemble des résultats de la thèse permet une meilleure caractérisation des profils autonomiques des patients atteints du syndrome de Brugada et laisse envisager une amélioration de la sélection des patients pour implantation d’un DI

Design of Time-Frequency Representations Using a Multiform, Tiltable Exponential Kernel

A novel Cohen’s class time-frequency representation with a tiltable, generalized exponential kernel capable of attaining a wide diversity of shapes in the ambiguity function plane is proposed for improving the time-frequency analysis of multicomponent signals. The first advantage of the proposed kernel is its ability to generate a wider variety of passband shapes, e.g., rotated ellipses, generalized hyperbolas, diamonds, rectangles, parallel strips at arbitrary angles, crosses, snowflakes, etc., and narrower transition regions than conventional Cohen’s class kernels; this versatility enables the new kernel to suppress undesirable cross terms in a broader variety of time-frequency scenarios. The second advantage of the new kernel is that closed form design equations can now be easily derived to select kernel parameters that meet or exceed a given set of user specified passband and stopband design criteria in the ambiguity function plane. Thirdly, it is shown that simple constraints on the parameters of the new kernel can be used to guarantee many desirable properties of time-frequency representations. The well known Choi-Williams exponential kernel, the generalized exponential kernel, and Nuttall’s tilted Gaussian kernel are special cases of the proposed kernel. © 1995 IEE

Autonomic nervous system biomarkers from multi-modal and model-based signal processing in mental health and illness

Esta tesis se centra en técnicas de procesado multimodal y basado en modelos de señales para derivar parámetros fisiológicos, es decir, biomarcadores, relacionados con el sistema nervioso autónomo (ANS). El desarrollo de nuevos métodos para derivar biomarcadores de ANS no invasivos en la salud y la enfermedad mental ofrece la posibilidad de mejorar la evaluación del estrés y la monitorización de la depresión. Para este fin, el presente documento se estructura en tres partes principales. En la Parte I, se proporciona unaintroducción a la salud y la enfermedad mental (Cap. 1). Además, se presenta un marco teórico para investigar la etiología de los trastornos mentales y el papel del estrés en la enfermedad mental (Cap. 2). También se destaca la importancia de los biomarcadores no invasivos para la evaluación del ANS, prestando especial atención en la depresión clínica (Cap. 3, 4). En la Parte II, se proporciona el marco metodológico para derivar biomarcadores del ANS. Las técnicas de procesado de señales incluyen el análisis conjunto de la variabilidad del rítmo cardíaco (HRV) y la señal respiratoria (Cap. 6), técnicas novedosas para derivar la señal respiratoria del electrocardiograma (ECG) (Cap. 7) y un análisis robusto que se basa en modelar la forma de ondas del pulso del fotopletismograma (PPG) (Ch. 8). En la Parte III, los biomarcadores del ANS se evalúan en la quantificacióndel estrés (Cap. 9) y en la monitorización de la depresión (Ch. 10).Parte I: La salud mental no solo está relacionada con ese estado positivo de bienestar, en el que un individuo puede enfrentar a las situaciones estresantes de la vida, sino también con la ausencia de enfermedad mental. La enfermedad o trastorno mental se puede definir como un trastorno emocional, cognitivo o conductual que causa un deterioro funcional sustancial en una o más actividades importantes de la vida. Los trastornos mentales más comunes, que muchas veces coexisten, son la ansiedad y el trastorno depresivo mayor (MDD). La enfermedad mental tiene un impacto negativo en la calidad de vida, ya que se asocia con pérdidas considerables en la salud y el funcionamiento, y aumenta ignificativamente el riesgo de una persona de padecer enfermedades ardiovasculares.Un instigador común que subyace a la comorbilidad entre el MDD, la patologíacardiovascular y la ansiedad es el estrés mental. El estrés es común en nuestra vida de rítmo rapido e influye en nuestra salud mental. A corto plazo, ANS controla la respuesta cardiovascular a estímulos estresantes. La regulación de parámetros fisiológicos, como el rítmo cardíaco, la frecuencia respiratoria y la presión arterial, permite que el organismo responda a cambios repentinos en el entorno. Sin embargo, la adaptación fisiológica a un fenómeno ambiental que ocurre regularmente altera los sistemas biológicos involucrados en la respuesta al estrés. Las alteraciones neurobiológicas en el cerebro pueden alterar lafunción del ANS. La disfunción del ANS y los cambios cerebrales estructurales tienen un impacto negativo en los procesos cognitivos, emocionales y conductuales, lo que conduce al desarrollo de una enfermedad mental.Parte II: El desarrollo de métodos novedosos para derivar biomarcadores del ANS no invasivos ofrece la posibilidad de mejorar la evaluacón del estrés en individuos sanos y la disfunción del ANS en pacientes con MDD. El análisis conjunto de varias bioseñales (enfoquemultimodal) permite la cuantificación de interacciones entre sistemas biológicos asociados con ANS, mientras que el modelado de bioseãles y el análisis posterior de los parámetros del modelo (enfoque basado en modelos) permite la cuantificación robusta de cambios en mecanismos fisiológicos relacionados con el ANS. Un método novedoso, quetiene en cuenta los fenómenos de acoplo de fase y frecuencia entre la respiración y las señales de HRV para evaluar el acoplo cardiorrespiratorio no lineal cuadrático se propone en el Cap. 6.3. En el Cap. 7 se proponen nuevas técnicas paramejorar lamonitorización de la respiración. En el Cap. 8, para aumentar la robustez de algunas medidas morfológicas que reflejan cambios en el tonno arterial, se considera el modelado del pulso PPG como una onda principal superpuesta con varias ondas reflejadas.Parte III: Los biomarcadores del ANS se evalúan en la cuantificación de diferentes tipos de estrés, ya sea fisiológico o psicológico, en individuos sanos, y luego, en la monitorización de la depresión. En presencia de estrés mental (Cap. 9.1), inducido por tareas cognitivas, los sujetos sanos muestran un incremento en la frecuencia respiratoria y un mayor número de interacciones no lineales entre la respiración y la seãl de HRV. Esto podría estar asociado con una activación simpática, pero también con una respiración menos regular. En presencia de estrés hemodinámico (Cap. 9.2), inducido por un cambio postural, los sujetos sanos muestran una reducción en el acoplo cardiorrespiratoriono lineal cuadrático, que podría estar relacionado con una retracción vagal. En presencia de estrés térmico (Cap. 9.3), inducido por la exposición a emperaturas ambientales elevadas, los sujetos sanos muestran un aumento del equilibrio simpatovagal. Esto demuestra que los biomarcadores ANS son capaces de evaluar diferentes tipos de estrés y pueden explorarse más en el contexto de la monitorización de la depresión. En el Cap. 10, se evalúan las diferencias en la función del ANS entre elMDD y los sujetos sanos durante un protocolo de estrés mental, no solo con los valores brutos de los biomarcadores del ANS, sino también con los índices de reactividad autónoma, que reflejan la capacidad deun individuo para afrontar con una situación desafiante. Los resultados muestran que la depresión se asocia con un desequilibrio autonómico, que se caracteriza por una mayor actividad simpática y una reducción de la distensibilidad arterial. Los índices de reactividad autónoma cuantificados por cambios, entre etapas de estrés y de recuperación, en los sustitutos de la rigidez arterial, como la pérdida de amplitud de PPG en las ondas reflejadas, muestran el mejor rendimiento en términos de correlación con el grado de la depresión, con un coeficiente de correlación r = −0.5. La correlación negativa implicaque un mayor grado de depresión se asocia con una disminución de la reactividadautónoma. El poder discriminativo de los biomarcadores del ANS se aprecia también por su alto rendimiento diagnóstico para clasificar a los sujetos como MDD o sanos, con una precisión de 80.0%. Por lo tanto, se puede concluir que los biomarcadores del ANS pueden usarse para evaluar el estrés y que la distensibilidad arterial deteriorada podría constituir un biomarcador de salud mental útil en el seguimiento de la depresión.This dissertation is focused on multi-modal and model-based signal processing techniques for deriving physiological parameters, i.e. biomarkers, related to the autonomic nervous system (ANS). The development of novel approaches for deriving noninvasive ANS biomarkers in mental health and illness offers the possibility to improve the assessment of stress and the monitoring of depression. For this purpose, the present document is structured in three main parts. In Part I, an introduction to mental health and illness is provided (Ch. 1). Moreover, a theoretical framework for investigating the etiology of mental disorders and the role of stress in mental illness is presented (Ch. 2). The importance of noninvasive biomarkers for ANS assessment, paying particular attention in clinical depression, is also highlighted (Ch. 3, 4). In Part II, themethodological framework for deriving ANS biomarkers is provided. Signal processing techniques include the joint analysis of heart rate variability (HRV) and respiratory signals (Ch. 6), novel techniques for deriving the respiratory signal from electrocardiogram (ECG) (Ch. 7), and a robust photoplethysmogram(PPG)waveform analysis based on amodel-based approach (Ch. 8). In Part III, ANS biomarkers are evaluated in stress assessment (Ch. 9) and in the monitoring of depression (Ch. 10). Part I:Mental health is not only related to that positive state ofwell-being, inwhich an individual can cope with the normal stresses of life, but also to the absence of mental illness. Mental illness or disorder can be defined as an emotional, cognitive, or behavioural disturbance that causes substantial functional impairment in one or more major life activities. The most common mental disorders, which are often co-occurring, are anxiety and major depressive disorder (MDD). Mental illness has a negative impact on the quality of life, since it is associated with considerable losses in health and functioning, and increases significantly a person’s risk for cardiovascular diseases. A common instigator underlying the co-morbidity between MDD, cardiovascular pathology, and anxiety is mental stress. Stress is common in our fast-paced society and strongly influences our mental health. In the short term, ANS controls the cardiovascular response to stressful stimuli. Regulation of physiological parameters, such as heart rate, respiratory rate, and blood pressure, allows the organism to respond to sudden changes in the environment. However, physiological adaptation to a regularly occurring environmental phenomenon alters biological systems involved in stress response. Neurobiological alterations in the brain can disrupt the function of the ANS. ANS dysfunction and structural brain changes have a negative impact on cognitive, emotional, and behavioral processes, thereby leading to development of mental illness. Part II: The development of novel approaches for deriving noninvasive ANS biomarkers offers the possibility to improve the assessment of stress in healthy individuals and ANS dysfunction in MDD patients. Joint analysis of various biosignals (multi-modal approach) allows for the quantification of interactions among biological systems associated with ANS, while the modeling of biosignals and subsequent analysis of the model’s parameters (model-based approach) allows for the robust quantification of changes in physiological mechanisms related to the ANS. A novel method, which takes into account both phase and frequency locking phenomena between respiration and HRV signals, for assessing quadratic nonlinear cardiorespiratory coupling is proposed in Ch. 6.3. Novel techniques for improving the monitoring of respiration are proposed in Ch. 7. In Ch. 8, to increase the robustness for some morphological measurements reflecting arterial tone changes, the modeling of the PPG pulse as amain wave superposed with several reflected waves is considered. Part III: ANS biomarkers are evaluated in the assessment of different types of stress, either physiological or psychological, in healthy individuals, and then, in the monitoring of depression. In the presence of mental stress (Ch. 9.1), induced by cognitive tasks, healthy subjects show an increment in the respiratory rate and higher number of nonlinear interactions between respiration and HRV signal, which might be associated with a sympathetic activation, but also with a less regular breathing. In the presence of hemodynamic stress (Ch. 9.2), induced by a postural change, healthy subjects show a reduction in strength of the quadratic nonlinear cardiorespiratory coupling, whichmight be related to a vagal withdrawal. In the presence of heat stress (Ch. 9.3), induced by exposure to elevated environmental temperatures, healthy subjects show an increased sympathovagal balance. This demonstrates that ANS biomarkers are able to assess different types of stress and they can be further explored in the context of depression monitoring. In Ch. 10, differences in ANS function between MDD and healthy subjects during a mental stress protocol are assessed, not only with the raw values of ANS biomarkers but also with autonomic reactivity indices, which reflect the ability of an individual to copewith a challenging situation. Results show that depression is associated with autonomic imbalance, characterized by increased sympathetic activity and reduced arterial compliance. Autonomic reactivity indices quantified by changes, from stress to recovery, in arterial stiffness surrogates, such as the PPG amplitude loss in wave reflections, show the best performance in terms of correlation with depression severity, yielding to correlation coefficient r = −0.5. The negative correlation implies that a higher degree of depression is associated with a decreased autonomic reactivity. The discriminative power of ANS biomarkers is supported by their high diagnostic performance for classifying subjects as having MDD or not, yielding to accuracy of 80.0%. Therefore, it can be concluded that ANS biomarkers can be used for assessing stress and that impaired arterial compliance might constitute a biomarker of mental health useful in the monitoring of depression.<br /