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    Investigation of dynamic functional connectivity in cerebral small vessel disease

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    Tese de mestrado integrado em Engenharia Biomédica e Biofísica (Biofísica Médica e Fisiologia de Sistemas), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2020A doença dos pequenos vasos cerebrais ou Small Vessel Disease (SVD) é a principal causa de disfunção cognitiva em idosos e refere-se a um conjunto de processos patológicos e neurológicos que afetam os pequenos vasos do cérebro. As suas manifestações clínicas variam desde deficiências cognitivas, que podem levar a uma deterioração cognitiva progressiva e até demência, e incapacidades físicas, incluindo perda funcional em fases mais avançadas da doença. A neuroimagiologia é uma ferramenta essencial no diagnóstico e caracterização da SVD, em particular, a ressonância magnética funcional em repouso (rs-fMRI) já demonstrou potencial para fornecer biomarcadores da SVD, revelando interrupções da conectividade funcional (CF) em redes neuronais. No entanto, até o momento, apenas um estudo explorou as flutuações temporais da CF comumente observadas – a chamada conectividade funcional dinâmica (dFC). Em contraste com a CF, a dFC tem em consideração a natureza dinâmica da atividade cerebral, analisando-a em escalas de tempo mais rápidas de segundos a minutos. De facto, diversos estudos de dFC reportaram que esta abordagem pode fornecer uma maior compreensão das propriedades fundamentais das redes cerebrais e servir como um biomarcador de diversas doenças, uma vez que as alterações relacionadas com as mesmas nas propriedades dinâmicas da CF parecem ter origem neuronal. Deste modo, neste trabalho, o objetivo foi investigar a dFC medida por rs-fMRI em dois grupos de pacientes com SVD – do tipo esporádico (sSVD) e arteriopatia cerebral autossómica dominante com enfartes subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL) - em comparação com um grupo saudável. Para tal, a dFC foi estimada entre pares de regiões do cérebro em cada tempo de repetição, TR, com o método de Phase Coherence. Neste método, os padrões de dFC para todos os pontos de tempo foram obtidos calculando o alinhamento de fase entre cada par de regiões do cérebro, estimando a fase do sinal de cada ponto de tempo, em cada uma das 90 regiões do cérebro, com a transformada de Hilbert. De seguida, os padrões de dFC ao longo do tempo e de todos os sujeitos foram analisados utilizando o método Leading Eigenvector Dynamics Analysis (LEiDA), que considera apenas o autovetor principal de cada padrão de dFC obtido, reduzindo deste modo a dimensionalidade dos dados. Este vetor captura a orientação principal das fases do sinal sobre todas as áreas, onde cada elemento do mesmo representa a projeção da fase do sinal em cada área do cérebro no autovetor principal. Em seguida, o algoritmo k-médias foi aplicado a todos os autovetores principais de dFC para obter um número finito de estados de dFC, cada um representando um padrão dFC recorrente, para um k (número de estados) variável. Como este trabalho teve como objetivo explorar se existem estados de dFC que diferenciam pacientes SVD do grupo saudável, e não determinar o número ideal de estados de dFC, o número de estados foi variado de 2 a 20. Para cada k, examinámos as diferenças em termos de probabilidade de ocorrência, duração e perfis de transição dos estados de dFC entre o grupo de doentes e o grupo de controlos saudáveis. Adicionalmente, os estados de dFC foram correlacionados com sete redes neuronais de repouso comuns, nomeadamente a rede somatomotora, a rede de atenção ventral e dorsal, a rede visual, a rede frontoparietal, a rede límbica e a rede de modo padrão. Posteriormente, a fim de determinar se as alterações nas propriedades de dFC, encontradas neste trabalho, poderiam ser potenciais biomarcadores de declínio cognitivo causadas pela SVD, foi realizado uma análise de correlação entre as pontuações dos testes neuropsicológicos em quatro domínios relevantes (função executiva, velocidade de processamento, memória de trabalho e memória de longo prazo) e as propriedades de dFC dos pacientes. Do mesmo modo, uma análise de correlação entre os mapas probabilísticos dos tratos de substância branca mais frequentemente lesionados destes pacientes e as propriedades de dFC foi, também, realizada com o objetivo de determinar se as alterações nas propriedades de dFC, encontradas nos pacientes quando comparadas com o grupo saudável, poderiam estar correlacionadas com lesões estruturais dos mesmos. Quando comparado com o grupo de controlos saudáveis, o grupo de doentes apresentou uma probabilidade de ocorrência significativamente maior num estado de dFC fracamente conectado, composto por áreas clinicamente relevantes. Este estado compreende áreas dos lobos frontais e parietais e está significativamente associado a redes neuronais envolvidas na integração de informações sensoriais e processos específicos para o controlo da atenção, nomeadamente a rede somatomotora, a rede de atenção ventral e dorsal. Estas mesmas redes foram anteriormente identificadas, em estudos de CF, como afetadas em pacientes com SVD, mas também em indivíduos com deficiências cognitivas e com doença de Alzheimer. Além disso, estudos de dFC em doenças relacionadas com a SVD, como a demência e a doença de Alzheimer, relataram que os pacientes também apresentaram maiores probabilidades de ocorrência em estados fracamente e esparsamente conectados, com ausência de fortes conexões positivas e negativas. Em particular, o único estudo de dFC em SVD também descobriu que os pacientes com SVD tiveram mais ocorrências num estado fracamente conectado nas regiões do domínio sensório-motor, quando comparado ao grupo saudável. Deste modo, podendo indicar que mudanças dinâmicas na CF nestas áreas podem ser particularmente importantes para esta doença. É também importante ressaltar que as probabilidades de transição entre este estado fronto-parietal fracamente conectado para o estado de coerência global, fortemente conectado, foram significativamente correlacionadas com melhor desempenho no domínio cognitivo da velocidade de processamento. Estas descobertas estão de acordo com resultados anteriores de estudos de dFC em indivíduos com melhores e piores desempenhos cognitivos, onde indivíduos com melhores desempenhos cognitivos tiveram maior número de transições para este estado de coerência global. Da mesma forma, as probabilidades de transição do estado fortemente conectado para o estado fronto-parietal fracamente conectado, foram significativamente correlacionadas com um pior desempenho neste mesmo domínio cognitivo. De facto, défices na velocidade de processamento estão entre as primeiras e mais proeminentes manifestações cognitivas da SVD, com diversos estudos demonstrando associações entre o declínio na velocidade de processamento e medidas quantitativas de ressonância magnética. Assim, estudos futuros devem investigar com maior detalhe transições entre estes estados, de modo a determinar se alterações nesta propriedade de dFC podem ser biomarcadores do declínio cognitivo na SVD. Em relação à análise dos mapas probabilísticos dos tratos de substância branca mais frequentemente lesionados nestes pacientes, embora nenhuma correlação significativa tenha sido encontrada com as alterações nas propriedades da dFC encontradas neste trabalho, é interessante notar que vários estudos têm relatado associações entre estas lesões e o declínio cognitivo. O facto de a substância branca ser organizada no cérebro por tratos, conectando regiões cerebrais funcionais entre si, espera-se que danos a esses tratos levem a défices funcionais. Efetivamente, dois dos tratos frequentemente lesionados nestes pacientes, conectando regiões frontais, foram anteriormente relacionados com um pior desempenho cognitivo na velocidade de processamento em pacientes com SVD e demência. É, portanto, tentador sugerir que estes mesmo tratos frequentemente lesionados nos pacientes com SVD aqui estudados, poderiam ter alguma influência no pior desempenho no teste da velocidade de processamento encontrado neste estudo, que foi correlacionado com uma maior probabilidade de transição para o estado fracamente conectado, composto por regiões do lobo frontal e parietal. A compreensão dessa relação poderia ajudar a prever em quais das regiões do cérebro a patologia da substância branca causaria maiores défices funcionais, permitindo uma prevenção e terapia precoce. No geral, os nossos resultados fornecem um novo suporte de que a conectividade funcional dinâmica pode fornecer biomarcadores mais sensíveis da SVD e deste modo, futuras investigações deverão explorar o seu potencial para prever o declínio cognitivo relacionado com a mesma.Cerebral small vessel disease (SVD) is the leading contributor to cognitive dysfunction in the elderly and it refers to a set of pathological and neurological processes that affect the smallest vessels of the brain. Its clinical manifestations vary from cognitive impairments, which can lead to progressive cognitive deterioration and even dementia, and physical disabilities, including functional loss in more advanced stages. Neuroimaging is a crucial tool in the diagnosis and characterization of SVD; in particular, resting-state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) has demonstrated potential to deliver sensitive biomarkers of SVD, by revealing disruptions in functional connectivity (FC) across brain networks. However, so far only one study has explored the commonly observed FC temporal fluctuations – so-called dynamic FC (dFC). Here we aim to further investigate dFC measured by rs-fMRI in two groups of patients with SVD – sporadic SVD (sSVD) and cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) – compared with a healthy control group. For this purpose, dFC was estimated at each repetition time point, TR, using Phase Coherence between the BOLD signals in pairs of brain regions, and dFC patterns were then analysed over time and subjects using the Leading Eigenvector Dynamics Analysis (LEiDA) approach. Then, a finite number of dFC states, each representing a recurrent dFC pattern, was obtained by k-means clustering with varying k (number of clusters). For each k, we examined differences between SVD and healthy control groups in terms of the occurrence, duration and switching profiles of dFC states. Additionally, the correlations between each dFC state and seven common resting-state networks (RSNs) were computed. SVD patients showed a significant higher probability of a weakly connected dFC state, consisting of clinically relevant areas, when compared with healthy controls. This state comprises frontal and parietal areas and is significantly associated with the somatomotor, dorsal attention and ventral attention RSNs, which are involved in the integration of sensory information and specific processes for attention control. Further, the fact that the state is weakly connected agrees with the only previous study on dFC in SVD. Overall, our findings contribute with novel support that dFC may provide sensitive biomarkers of SVD and should be further explored in terms of its potential to predictive cognitive decline

    Brain connectivity studied by fMRI: homologous network organization in the rat, monkey, and human

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    The mammalian brain is composed of functional networks operating at different spatial and temporal scales — characterized by patterns of interconnections linking sensory, motor, and cognitive systems. Assessment of brain connectivity has revealed that the structure and dynamics of large-scale network organization are altered in multiple disease states suggesting their use as diagnostic or prognostic indicators. Further investigation into the underlying mechanisms, organization, and alteration of large-scale brain networks requires homologous animal models that would allow neurophysiological recordings and experimental manipulations. My current dissertation presents a comprehensive assessment and comparison of rat, macaque, and human brain networks based on evaluation of intrinsic low-frequency fluctuations of the blood oxygen-level-dependent (BOLD) fMRI signal. The signal fluctuations, recorded in the absence of any task paradigm, have been shown to reflect anatomical connectivity and are presumed to be a hemodynamic manifestation of slow fluctuations in neuronal activity. Importantly, the technique circumvents many practical limitations of other methodologies and can be compared directly between multiple species. Networks of all species were found underlying multiple levels of sensory, motor, and cognitive processing. Remarkable homologous functional connectivity was found across all species, however network complexity was dramatically increased in primate compared to rodent species. Spontaneous temporal dynamics of the resting-state networks were also preserved across species. The results demonstrate that rats and macaques share remarkable homologous network organization with humans, thereby providing strong support for their use as an animal model in the study of normal and abnormal brain connectivity as well as aiding the interpretation of electrophysiological recordings within the context of large-scale brain networks

    Functional Imaging Connectome of the Human Brain and its Associations with Biological and Behavioral Characteristics

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    Functional connectome of the human brain explores the temporal associations of different brain regions. Functional connectivity (FC) measures derived from resting state functional magnetic resonance imaging (rfMRI) characterize the brain network at rest and studies have shown that rfMRI FC is closely related to individual subject\u27s biological and behavioral measures. In this thesis we investigate a large rfMRI dataset from the Human Connectome Project (HCP) and utilize statistical methods to facilitate the understanding of fundamental FC-behavior associations of the human brain. Our studies include reliability analysis of FC statistics, demonstration of FC spatial patterns, and predictive analysis of individual biological and behavioral measures using FC features. Covering both static and dynamic FC (sFC and dFC) characterizations, the baseline FC patterns in healthy young adults are illustrated. Predictive analyses demonstrate that individual biological and behavioral measures, such as gender, age, fluid intelligence and language scores, can be predicted using FC. While dFC by itself performs worse than sFC in prediction accuracy, if appropriate parameters and models are utilized, adding dFC features to sFC can significantly increase the predictive power. Results of this thesis contribute to the understanding of the neural underpinnings of individual biological and behavioral differences in the human brain

    Dynamic recruitment of resting state sub-networks

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    Resting state networks (RSNs) are of fundamental importance in human systems neuroscience with evidence suggesting that they are integral to healthy brain function and perturbed in pathology. Despite rapid progress in this area, the temporal dynamics governing the functional connectivities that underlie RSN structure remain poorly understood. Here, we present a framework to help further our understanding of RSN dynamics. We describe a methodology which exploits the direct nature and high temporal resolution of magnetoencephalography (MEG). This technique, which builds on previous work, extends from solving fundamental confounds in MEG (source leakage) to multivariate modelling of transient connectivity. The resulting processing pipeline facilitates direct (electrophysiological) measurement of dynamic functional networks. Our results show that, when functional connectivity is assessed in small time windows, the canonical sensorimotor network can be decomposed into a number of transiently synchronising sub-networks, recruitment of which depends on current mental state. These rapidly changing sub-networks are spatially focal with, for example, bilateral primary sensory and motor areas resolved into two separate sub-networks. The likely interpretation is that the larger canonical sensorimotor network most often seen in neuroimaging studies reflects only a temporal aggregate of these transient sub-networks. Our approach opens new frontiers to study RSN dynamics, showing that MEG is capable of revealing the spatial, temporal and spectral signature of the human connectome in health and disease

    Estimation of dynamic bivariate correlation using a weighted graph algorithm

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    © 2020 by the authors. Dynamic correlation is the correlation between two time series across time. Two approaches that currently exist in neuroscience literature for dynamic correlation estimation are the sliding window method and dynamic conditional correlation. In this paper, we first show the limitations of these two methods especially in the presence of extreme values. We present an alternate approach for dynamic correlation estimation based on a weighted graph and show using simulations and real data analyses the advantages of the new approach over the existing ones. We also provide some theoretical justifications and present a framework for quantifying uncertainty and testing hypotheses

    Brain network analyses in clinical neuroscience

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    Network analyses are now considered fundamental for understanding brain function. Nonetheless neuroimaging characterisations of connectivity are just emerging in clinical neuroscience. Here, we briefly outline the concepts underlying structural, functional and effective connectivity, and discuss some cutting-edge approaches to the quantitative assessment of brain architecture and dynamics. As illustrated by recent evidence, comprehensive and integrative network analyses offer the potential for refining pathophysiological concepts and therapeutic strategies in neurological and psychiatric conditions across the lifespan
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