A portable device for time-resolved fluorescence based on an array of CMOS SPADs with integrated microfluidics

[eng] Traditionally, molecular analysis is performed in laboratories equipped with desktop instruments operated by specialized technicians. This paradigm has been changing in recent decades, as biosensor technology has become as accurate as desktop instruments, providing results in much shorter periods and miniaturizing the instrumentation, moving the diagnostic tests gradually out of the central laboratory. However, despite the inherent advantages of time-resolved fluorescence spectroscopy applied to molecular diagnosis, it is only in the last decade that POC (Point Of Care) devices have begun to be developed based on the detection of fluorescence, due to the challenge of developing high-performance, portable and low-cost spectroscopic sensors. This thesis presents the development of a compact, robust and low-cost system for molecular diagnosis based on time-resolved fluorescence spectroscopy, which serves as a general-purpose platform for the optical detection of a variety of biomarkers, bridging the gap between the laboratory and the POC of the fluorescence lifetime based bioassays. In particular, two systems with different levels of integration have been developed that combine a one-dimensional array of SPAD (Single-Photon Avalanch Diode) pixels capable of detecting a single photon, with an interchangeable microfluidic cartridge used to insert the sample and a laser diode Pulsed low-cost UV as a source of excitation. The contact-oriented design of the binomial formed by the sensor and the microfluidic, together with the timed operation of the sensors, makes it possible to dispense with the use of lenses and filters. In turn, custom packaging of the sensor chip allows the microfluidic cartridge to be positioned directly on the sensor array without any alignment procedure. Both systems have been validated, determining the decomposition time of quantum dots in 20 nl of solution for different concentrations, emulating a molecular test in a POC device.[cat] Tradicionalment, l'anàlisi molecular es realitza en laboratoris equipats amb instruments de sobretaula operats per tècnics especialitzats. Aquest paradigma ha anat canviant en les últimes dècades, a mesura que la tecnologia de biosensor s'ha tornat tan precisa com els instruments de sobretaula, proporcionant resultats en períodes molt més curts de temps i miniaturitzant la instrumentació, permetent així, traslladar gradualment les proves de diagnòstic fora de laboratori central. No obstant això i malgrat els avantatges inherents de l'espectroscòpia de fluorescència resolta en el temps aplicada a la diagnosi molecular, no ha estat fins a l'última dècada que s'han començat a desenvolupar dispositius POC (Point Of Care) basats en la detecció de la fluorescència, degut al desafiament que suposa el desenvolupament de sensors espectroscòpics d'alt rendiment, portàtils i de baix cost. Aquesta tesi presenta el desenvolupament d'un sistema compacte, robust i de baix cost per al diagnòstic molecular basat en l'espectroscòpia de fluorescència resolta en el temps, que serveixi com a plataforma d'ús general per a la detecció òptica d'una varietat de biomarcadors, tancant la bretxa entre el laboratori i el POC dels bioassaigs basats en l'anàlisi de la pèrdua de la fluorescència. En particular, s'han desenvolupat dos sistemes amb diferents nivells d'integració que combinen una matriu unidimensional de píxels SPAD (Single-Photon Avalanch Diode) capaços de detectar un sol fotó, amb un cartutx microfluídic intercanviable emprat per inserir la mostra, així com un díode làser UV premut de baix cost com a font d'excitació. El disseny orientat a la detecció per contacte de l'binomi format pel sensor i la microfluídica, juntament amb l'operació temporitzada dels sensors, permet prescindir de l'ús de lents i filtres. Al seu torn, l'empaquetat a mida de l'xip sensor permet posicionar el cartutx microfluídic directament sobre la matriu de sensors sense cap procediment d'alineament. Tots dos sistemes han estat validats determinant el temps de descomposició de "quantum dots" en 20 nl de solució per a diferents concentracions, emulant així un assaig molecular en un dispositiu POC

Wearable estimation of central aortic blood pressure.

Arterial hypertension affects a third of the world's population and is a significant risk factor for cardiovascular disease. Blood pressure (BP) is one of the most relevant parameters used for monitoring of possible hypertension states in patients at risk of cardiovascular disease. Hence, there exists a need for new monitoring solutions, which allow to increase the frequency between BP assessments, but also allow to reduce the level of occlusion in the attempts. Moens-Korteweg equation is among the main principles to estimate BP by dispensing of any inflatable cuff. This principle might lead to an indirect estimation of BP by measuring the time it takes the pressure pulse to propagate between two pre-established vascular points, accordingly the pulse transit time (PTT) method. This thesis proposes a wearable PTT-based method to estimate central aortic BP (CABP) and, the main milestones of this work included: proof of concept of the proposed method (pilot work), the development of a wearable device (including two stages of validation), the proposition of a miniaturized version (integrated circuit) of the analog front-end of the wearable hardware, and, the development of a novel PTT-based model (PTTBM, i.e., the mathematical relationship between measured variables and estimated BP) suitable for the proposed wearable methodology to estimate BP. The main contributions found at each milestone are presented. One of the contributions of this thesis is the use of the PTT-principle for estimating CABP instead of the peripheral BP (PBP) (as typically used in the literature). The pilot work showed the feasibility of CABP estimation from the PTT principle by using electrocardiogram (ECG) and ballistocardiogram (BCG) recordings from off-the-shelf equipment. Results showed that CABP was more correlated with the proposed methodology in comparison to all PBP variables assessed; confirming our hypothesis that the CABP is the most suitable parameter to collate through the time elapsed from ECG R-wave to the BCG J-wave. That is, considered featured time (RJ-interval) includes the time of a pulse pressure propagating at an aortic district. Bland-Altman plots showed an almost zero mean error (\u\ < 0.02mmHg) and bounded standard deviation o < 5mmHg for all systolic and mean central BP readings. Pilot work provided a landmark in order to develop a compact device that allows the integration of wireless blood pressure monitoring into a wearable system. Another contribution of this thesis is the proposition of a wearable device for PTT-computing by also including design considerations for the signal conditioning chains for ECG and BCG signals. The proposed design procedure takes care of minimizing the impact of spurious delays between physiological signals, which eventually degrade the PTT computation. Further, such a procedure could be suitable for any PTT-acquisition. Filtering with low and controlled delay is required for this biomedical application, and proposed conditioning chains provide less than 2ms group-delay, showing the effectiveness of the proposed approach. In order to provide the methodology with higher autonomy and integration, a highly miniaturized implementation of the filtering approach was also proposed. It includes the design of proposed architectures in CMOS technology to implement the particular low-delay filtering at reduced bandwidth featuring ultra-low-power characteristics. Results show that less than 2ms delay for the ECG QRS-complex can be achieved with a total current consumption of IDD = 2:1nA at VDD = 1:2V of power supply. Such development meant another significant contribution of this work in the conception of highly autonomous wearable devices for PTT acquisition. The first stage of validations on the wearable CABP estimation showed that, when considering data from one volunteer, results achieved with off-the-shelf equipment could be replicated by using a proposed wearable device, and the method could be further validated by using the wearable version. Additionally, CABP estimation from the proposed wearable device could be feasible by using three feature times (FTs) as CABP surrogates; that is, RI, RJ, and IJ intervals (from ECG and BCG wearable recordings). The first validation of the method also showed that CABP could be accurately predicted by the proposed methodology when in the order of daily calibrations are performed. The second stage of validations involved a study with a group of volunteers, and new alternatives were explored (twentyseven: nine PTTBMs along the three FTs) for the CABP estimation. We found that CABP could be accurately estimated (inside AAMI requirements) through the presented methodology by using four of the explored alternatives, whereas the RI interval, an FT lacking any PTT assessment, emerged as the best surrogate for the CABP estimation. Hence, a principle different from the traditional PTT-based method arises as a more advantageous method for the CABP estimation in the light of evidence reported in this validation, and, to our knowledge, this is the first time that CABP has been successfully estimated from a wearable device. The final significant contribution of this thesis meant the last chain-link in the process to achieve an utterly original method to estimate CABP. A novel PTTBM to estimate CABP is proposed, which uses a ow-driven two-element Windkesel network constructed from FTs extracted from the wearable recordings. When classic PTTBMs are applied, the fitting of parameters often leads to values without a physiological basis. Opposite to that in the proposed PTTBM, the parameters have a clear physiological meaning, and the parameter fitting led to values that are consistent with this meaning and more stable throughout calibrations. In conclusion, this thesis introduces a novel device that exploits an alternative and indirect method for CABP estimation. Variants of the principle used, accordingly, PTT method, have been previously explored to estimate PBP but not for central aortic BP. Additionally, the device was designed to be wearable; that is, it is attached to the clothes, causing low discomfort for the user during the measurement, thus, allowing continuous and ambulatory monitoring of aortic pressure. The developed wearable system, validated in a series of volunteers, showed promising results towards the continuous CABP monitoring.Se estima que casi un tercio de la población adulta mundial sufre de algún grado de hipertensión, siendo esto un factor de riesgo significativo para la enfermedad cardiovascular. La presión arterial (PA) es el parámetro utilizado para evaluar estos posibles estados de hipertensión; actualmente existe una necesidad de generación de nuevas tecnologías que permitan aumentar la frecuencia entre medidas de PA, pero al mismo tiempo de reducir el nivel de oclusión de éstas (técnicas aceptadas están mayoritariamente basadas en la oclusión y son de acceso limitado). El modelo Moens-Korteweg podría proveer los argumentos para la creación de nuevas técnicas para estimar la PA prescindiendo de cualquier brazalete inflable. Más específicamente, podría obtenerse una estimación indirecta de la PA a través de la medición del tiempo que tarda el pulso de presión en propagarse entre dos puntos vasculares predefinidos, método conocido como tiempo de tránsito del pulso (PTT). En la presente tesis se desarrolló un dispositivo vestible que explota este método alternativo e indirecto para la estimación de la PA pero a nivel central, es decir, busca estimar la PA en la aorta (CABP), la principal arteria de la red vascular. Para ello, los principales desarrollos de este trabajo incluyeron : prueba de concepto del método propuesto basado en PTT para estimar CABP, el desarrollo de un dispositivo vestible (incluyendo dos etapas de validaciones para la estimación de la PA), la propuesta de un circuito integrado para el hardware vestible y el desarrollo de un nuevo modelo para la estimación de la PA (PTTBM, es decir, la relación matemática que vincula las variables medidas con el hardware diseñado y la estimación de la PA). A continuación se presentan las principales contribuciones resultantes de cada frente de trabajo. Una de las contribuciones de esta tesis es el uso del principio PTT para estimar CABP en lugar de la BP periférica (PBP) (como se usa típicamente en la literatura). La prueba de concepto mostró la viabilidad de la estimación de CABP a partir del principio PTT mediante la adquisición de señales electrocardiograma (ECG) y balistocardiograma (BCG) utilizando equipos comerciales. Los resultados mostraron que CABP estaba más correlacionado con la metodología propuesta en comparación con todas las variables de PBP evaluadas; confirmando nuestra hipótesis de que la CABP sería la variable más adecuada para estimar a partir del tiempo transcurrido desde la onda R del ECG hasta la onda J del BCG. Es decir, el tiempo considerado (intervalo RJ) incluye un tiempo de propagación del pulso de presión a través de un segmento aórtico. Las gráficas de Bland-Altman mostraron un error medio casi nulo (\u\ < 0.02mmHg) y una precisión o < 5mmHg para las variables de presión sistólica y media centrales. La prueba de concepto proporcionó un hito para desarrollar un dispositivo vestible apuntando a la monitorización inalámbrica de la presión arterial en un sistema imperceptible para el usuario. Otra contribución de esta tesis es la propuesta de este dispositivo vestible para la adquisición de la PTT. El desarrollo incluye consideraciones de instrumentación necesarias para el correcto acondicionamiento de las señales ECG y BCG, de las cuales se obtiene la PTT. En particular, el procedimiento de diseño propuesto busca minimizar el impacto de los retrasos espurios entre las señales fisiológicas, que eventualmente degradan la computación de la PTT. Además, dicho procedimiento podría ser aprovechado por otros desarrolladores del método sin importar las definiciones de PTT que éstos usen. La limitación de banda con bajo retardo es necesario para esta aplicación biomédica, y el hardware de acondicionamiento propuesto proporciona menos de 2 ms de retraso en las se~nales (ECG y BCG) mientras consigue limitar sus bandas a decenas de Hz, lo que muestra la efectividad de la metodología propuesta. Adicionalmente, con el fin de proporcionar a la metodología de una mayor autonomía e integración, se propone una implementación altamente miniaturizada de la sección de filtrado con bajo retraso. Se incluye el diseño de nuevas topologías propuestas en tecnología CMOS para implementar el particular filtro de bajo retraso con reducido ancho de banda, y con características de ultra bajo consumo de potencia. El diseño integrado consigue obtener resultados similares al obtenido anteriormente (con componentes discretos) alcanzando un retraso de menos de 2 ms para el complejo QRS del ECG, pero con un consumo de IDD = 2:1 nA a un VDD = 1:2 V . Tal desarrollo significó otra contribución de este trabajo en el área de circuitos altamente autónomos para instrumentación biomédica. La primera etapa de validaciones en la estimación vestible de la CABP se basó en experimentaciones con un voluntario, mostrando que, la estimación vestible podría alcanzar los mismos resultados que los alcanzados utilizando equipos de investigación, permitiendo así avanzar en la validación del método propuesto utilizando el equipamiento vestible diseñado. Además de esto, se encontró que la estimación de CABP a partir del dispositivo vestible podría ser factible utilizando varios tiempos característicos (FT) extraídos de las señales vestibles ECG y BCG (intervalos RI, RJ e IJ) junto con un popular PTTBM. La primera validación del método también arrojó que la metodología propuesta podría estimar con precisión la CABP cuando el tiempo entre calibraciones es del orden de un día. La segunda etapa de validación implicó un estudio con un grupo de voluntarios, nuevas alternativas se exploraron esta vez (veintisiete: nueve PTTBM con tres FT) para la estimación de CABP. Descubrimos que CABP podría estimarse con precisión (dentro de los requisitos de AAMI) a través de la metodología presentada mediante el uso de cuatro de las alternativas exploradas, mientras que el intervalo RI, siendo un FT que a priori no tiene ninguna vinculación con un PTT, surge como el mejor estimador de la CABP. Se concluye entonces, que un principio diferente del método tradicional basado en PTT podría ser más ventajoso para la estimación de CABP a la luz de la evidencia encontrada en esta validación y, adicionalmente, a nuestro entender, esta es la primera vez que CABP se estima con éxito a partir de un dispositivo vestible. La contribución final de esta tesis significó el último eslabón de la cadena en el proceso de lograr un método completamente original para estimar CABP de punta a punta. Se propone un nuevo PTTBM para estimar CABP, éste es basado en una red Windkesel de dos elementos bajo una excitación de flujo. Estos elementos del PTTBM son construidos a partir de cantidades extraídas a través de procesamiento de las señales vestibles ECG y BCG. Cuando se aplican los PTTBM clásicos, el ajuste de sus parámetros (en calibración) a menudo conducen a valores sin base fisiológica, mostrando a su vez, una dispersión en sus valores a lo largo de distintas calibraciones que podrían ser inaceptables en la práctica. En contraposición, los parámetros del PTTBM propuesto convergen a cantidades con significado fisiologico claro y estable a lo largo de las calibraciones. En conclusión, esta tesis presenta un dispositivo novedoso que explota un método alternativo e indirecto para la estimación de CABP. El método propuesto es basado en la metodología de PTT, que si bien ha sido previamente explotado para estimar PBP, no se ha dirigido éste hacia el monitoreo vestible de la PA aórtica central. En este marco se desarrolla un dispositivo vestible, causando baja molestia en el usuario durante las mediciones, lo que permitiría un monitoreo continuo y ambulatorio real de la presión aórtica central. El sistema vestible desarrollado, validado en una serie de voluntarios, ha mostrado resultados prometedores hacia el monitoreo continuo de CABP

Optical imaging and spectroscopy for the study of the human brain: status report.

This report is the second part of a comprehensive two-part series aimed at reviewing an extensive and diverse toolkit of novel methods to explore brain health and function. While the first report focused on neurophotonic tools mostly applicable to animal studies, here, we highlight optical spectroscopy and imaging methods relevant to noninvasive human brain studies. We outline current state-of-the-art technologies and software advances, explore the most recent impact of these technologies on neuroscience and clinical applications, identify the areas where innovation is needed, and provide an outlook for the future directions

Optical imaging and spectroscopy for the study of the human brain: status report

This report is the second part of a comprehensive two-part series aimed at reviewing an extensive and diverse toolkit of novel methods to explore brain health and function. While the first report focused on neurophotonic tools mostly applicable to animal studies, here, we highlight optical spectroscopy and imaging methods relevant to noninvasive human brain studies. We outline current state-of-the-art technologies and software advances, explore the most recent impact of these technologies on neuroscience and clinical applications, identify the areas where innovation is needed, and provide an outlook for the future directions

Optical imaging and spectroscopy for the study of the human brain: status report

This report is the second part of a comprehensive two-part series aimed at reviewing an extensive and diverse toolkit of novel methods to explore brain health and function. While the first report focused on neurophotonic tools mostly applicable to animal studies, here, we highlight optical spectroscopy and imaging methods relevant to noninvasive human brain studies. We outline current state-of-the-art technologies and software advances, explore the most recent impact of these technologies on neuroscience and clinical applications, identify the areas where innovation is needed, and provide an outlook for the future directions. Keywords: DCS; NIRS; diffuse optics; functional neuroscience; optical imaging; optical spectroscop

Investigation of mobile devices usage and mobile augmented reality applications among older people

Mobile devices such as tablets and smartphones have allow users to communicate, entertainment, access information and perform productivity. However, older people are having issues to utilise mobile devices that may affect their quality of life and wellbeing. There are some potentials of mobile Augmented Reality (AR) applications to increase older users mobile usage by enhancing their experience and learning. The study aims to investigate mobile devices potential barriers and influence factors in using mobile devices. It also seeks to understand older people issues in using AR applications