Self-organizing neural networks for modeling robust 3D and 4D QSAR: application to dihydrofolate reductase inhibitors

We have used SOM and grid 3D and 4D QSAR schemes for modeling the activity of a series of dihydrofolate reductase inhibitors. Careful analysis of the performance and external predictivities proves that this method can provide an efficient inhibition model

Modeling complex metabolic reactions, ecological systems, and financial and legal networks with MIANN models based on Markov-Wiener node descriptors

[Abstract] The use of numerical parameters in Complex Network analysis is expanding to new fields of application. At a molecular level, we can use them to describe the molecular structure of chemical entities, protein interactions, or metabolic networks. However, the applications are not restricted to the world of molecules and can be extended to the study of macroscopic nonliving systems, organisms, or even legal or social networks. On the other hand, the development of the field of Artificial Intelligence has led to the formulation of computational algorithms whose design is based on the structure and functioning of networks of biological neurons. These algorithms, called Artificial Neural Networks (ANNs), can be useful for the study of complex networks, since the numerical parameters that encode information of the network (for example centralities/node descriptors) can be used as inputs for the ANNs. The Wiener index (W) is a graph invariant widely used in chemoinformatics to quantify the molecular structure of drugs and to study complex networks. In this work, we explore for the first time the possibility of using Markov chains to calculate analogues of node distance numbers/W to describe complex networks from the point of view of their nodes. These parameters are called Markov-Wiener node descriptors of order kth (Wk). Please, note that these descriptors are not related to Markov-Wiener stochastic processes. Here, we calculated the Wk(i) values for a very high number of nodes (>100,000) in more than 100 different complex networks using the software MI-NODES. These networks were grouped according to the field of application. Molecular networks include the Metabolic Reaction Networks (MRNs) of 40 different organisms. In addition, we analyzed other biological and legal and social networks. These include the Interaction Web Database Biological Networks (IWDBNs), with 75 food webs or ecological systems and the Spanish Financial Law Network (SFLN). The calculated Wk(i) values were used as inputs for different ANNs in order to discriminate correct node connectivity patterns from incorrect random patterns. The MIANN models obtained present good values of Sensitivity/Specificity (%): MRNs (78/78), IWDBNs (90/88), and SFLN (86/84). These preliminary results are very promising from the point of view of a first exploratory study and suggest that the use of these models could be extended to the high-throughput re-evaluation of connectivity in known complex networks (collation)

An Overview of the Use of Neural Networks for Data Mining Tasks

In the recent years the area of data mining has experienced a considerable demand for technologies that extract knowledge from large and complex data sources. There is a substantial commercial interest as well as research investigations in the area that aim to develop new and improved approaches for extracting information, relationships, and patterns from datasets. Artificial Neural Networks (NN) are popular biologically inspired intelligent methodologies, whose classification, prediction and pattern recognition capabilities have been utilised successfully in many areas, including science, engineering, medicine, business, banking, telecommunication, and many other fields. This paper highlights from a data mining perspective the implementation of NN, using supervised and unsupervised learning, for pattern recognition, classification, prediction and cluster analysis, and focuses the discussion on their usage in bioinformatics and financial data analysis tasks

Use of neural networks to model molecular structure and function

This thesis is a study of some applications of neural networks - a recent computer algorithm - to modelling the structure and function of biologically important molecules. In Chapter 1, an introduction to neural networks is given. An overview of quantitative structure activity relationships (QSARs) is presented. The applications of neural networks to QSAR and to the prediction of structural and functional features of protein and nucleic acid sequences are reviewed. The neural network algorithms used are discussed in Chapter 2. In Chapter 3, a two-layer feed-forward neural network has been trained to recognise an ATP/GTP-binding local sequence motif. A comparably sophisticated statistical method was developed, which performed marginally better than the neural network. In a second study, described in Chapters 4 and 5, one of the largest data sets available for developing a quantitative structure activity relationship - the inhibition of dihydrofolate reductase by 2,4-diamino-6,6-dimethyl-5-phenyldihydrotriazine derivatives has been used to benchmark several computational methods. A hidden-layer neural network, a decision tree and inductive logic programming have been compared with the more established methods of linear regression and nearest neighbour. The data were represented in two ways: by the traditional Hansch parameters and by a new set of descriptors designed to allow the formulation of rules relating the activity of the inhibitors to their chemical structure. The performance of neural networks has been assessed rigourously in two distinct areas of biomolecular modelling; sequence analysis and drug design. The conclusions of these studies are presented in Chapter 6

Herramientas informáticas y de inteligencia artificial para el meta-análisis en la frontera entre la bioinformática y las ciencias jurídicas

[Resumen] Los modelos computacionales, conocidos por su acrónimo en idioma Inglés como QSPR (Quantitative Structure-Property Relationships) pueden usarse para predecir propiedades de sistemas complejos. Estas predicciones representan una aplicación importante de las Tecnologías de la Información y la Comunicación (TICs). La mayor relevancia es debido a la reducción de costes de medición experimental en términos de tiempo, recursos humanos, recursos materiales, y/o el uso de animales de laboratorio en ciencias biomoleculares, técnicas, sociales y/o jurídicas. Las Redes Neuronales Artificiales (ANNs) son una de las herramientas informáticas más poderosas para buscar modelos QSPR. Para ello, las ANNs pueden usar como variables de entrada (input) parámetros numéricos que cuantifiquen información sobre la estructura del sistema. Los parámetros conocidos como Índices Topológicos (TIs) se encuentran entre los más versátiles. Los TIs se calculan en Teoría de Grafos a partir de la representación de cualquier sistema como una red de nodos interconectados; desde moléculas a redes biológicas, tecnológicas, y sociales. Esta tesis tiene como primer objetivo realizar una revisión y/o introducir nuevos TIs y software de cálculo de TIs útiles como inputs de ANNs para el desarrollo de modelos QSPR de redes bio-moleculares, biológicas, tecnológico-económicas y socio-jurídicas. En ellas, por una parte, los nodos representan biomoléculas, organismos, poblaciones, leyes tributarias o concausas de delitos. Por otra parte, en la interacción TICs-Ciencias Biomoleculares- Derecho se hace necesario un marco de seguridad jurídica que permita el adecuado desarrollo de las TICs y sus aplicaciones en Ciencias Biomoleculares. Por eso, el segundo objetivo de esta tesis es revisar el marco jurídico-legal de protección de los modelos QSAR/QSPR de sistemas moleculares. El presente trabajo de investigación pretende demostrar la utilidad de estos modelos para predecir características y propiedades de estos sistemas complejos.[Resumo] Os modelos de ordenador coñecidos pola súas iniciais en inglés QSPR (Quantitative Structure-Property Relationships) poden prever as propiedades de sistemas complexos e reducir os custos experimentais en termos de tempo, recursos humanos, materiais e/ou o uso de animais de laboratorio nas ciencias biomoleculares, técnicas, e sociais. As Redes Neurais Artificiais (ANNs) son unha das ferramentas máis poderosas para buscar modelos QSPR. Para iso, as ANNs poden facer uso, coma variables de entrada (input), dos parámetros numéricos da estrutura do sistema chamados Índices Topolóxicos (TIs). Os TI calcúlanse na teoría dos grafos a partir da representación do sistema coma unha rede de nós conectados, incluíndo tanto moléculas coma redes sociais e tecnolóxicas. Esta tese ten como obxectivo principal revisar e/ou desenvolver novos TIs, programas de cálculo de TIs, e/ou modelos QSPR facendo uso de ANNs para predicir redes bio-moleculares, biolóxicas, económicas, e sociais ou xurídicas onde os nós representan moléculas biolóxicas, organismos, poboacións, ou as leis fiscais ou as concausas dun delito. Ademais, a interacción das TIC con as ciencias biolóxicas e xurídicas necesita dun marco de seguridade xurídica que permita o bo desenvolvemento das TIC e as súas aplicacións en Ciencias Biomoleculares. Polo tanto, o segundo obxectivo desta tese é analizar o marco xurídico e legal de protección dos modelos QSPR. O presente traballo de investigación pretende demostrar a utilidade destes modelos para predicir características e propiedades destes sistemas complexos.[Abstract] QSPR (Quantitative Structure-Property Relationships) computer models can predict properties of complex systems reducing experimental costs in terms of time, human resources, material resources, and/or the use of laboratory animals in bio-molecular, technical, and/or social sciences. Artificial Neural Networks (ANNs) are one of the most powerful tools to search QSPR models. For this, the ANNs may use as input variables numerical parameters of the system structure called Topological Indices (TIs). The TIs are calculated in Graph Theory from a representation of any system as a network of interconnected nodes, including molecules or social and technological networks. The first aim of this thesis is to review and/or develop new TIs, TIs calculation software, and QSPR models using ANNs to predict bio-molecular, biological, commercial, social, and legal networks where nodes represent bio-molecules, organisms, populations, products, tax laws, or criminal causes. Moreover, the interaction of ICTs with Biomolecular and law Sciences needs a legal security framework that allows the proper development of ICTs and their applications in Biomolecular Sciences. Therefore, the second objective of this thesis is to review the legal framework and legal protection of QSPR techniques. The present work of investigation tries to demonstrate the usefulness of these models to predict characteristics and properties of these complex systems

Morphological Profiling for Drug Discovery in the Era of Deep Learning

Morphological profiling is a valuable tool in phenotypic drug discovery. The advent of high-throughput automated imaging has enabled the capturing of a wide range of morphological features of cells or organisms in response to perturbations at the single-cell resolution. Concurrently, significant advances in machine learning and deep learning, especially in computer vision, have led to substantial improvements in analyzing large-scale high-content images at high-throughput. These efforts have facilitated understanding of compound mechanism-of-action (MOA), drug repurposing, characterization of cell morphodynamics under perturbation, and ultimately contributing to the development of novel therapeutics. In this review, we provide a comprehensive overview of the recent advances in the field of morphological profiling. We summarize the image profiling analysis workflow, survey a broad spectrum of analysis strategies encompassing feature engineering- and deep learning-based approaches, and introduce publicly available benchmark datasets. We place a particular emphasis on the application of deep learning in this pipeline, covering cell segmentation, image representation learning, and multimodal learning. Additionally, we illuminate the application of morphological profiling in phenotypic drug discovery and highlight potential challenges and opportunities in this field.Comment: 44 pages, 5 figure, 5 table

Allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors: from virtual screening to experimental validation

The goal of this thesis was to gain further insight into the binding behavior of ligands in the heptahelical domain (HD) of group I metabotropic glutamate receptors (mGluRs). This was realized by the establishment of strategies for the detection and optimization of molecules acting as non-competitive antagonists of group I mGluRs (mGluR1/5). These strategies should guarantee high diversity in the retrieved chemotypes of the detected compounds not resembling original reference molecules (“scaffold-hopping”). The detection of new scaffolds, in turn, was divided into two approaches: First the development of pharmacological assays to screen compounds at a certain target for bioactivity (here: affinity towards the allosteric recognition site of mGluR1 and mGluR5), and second the evaluation of computer assisted methods for the identification of virtual hits to be screened afterwards on the pharmacological assays established before. Promising molecules should be optimized with respect to activity/affinity and selectivity, their binding mode investigated and, finally, compared to existing lead compounds. Initially, membrane based binding assays for the HD of mGlu1 and mGlu5 receptors with enhanced throughput (shifting from 24-well plates to 96-well plates) were set up. For the mGluR1 assay the potent antagonist EMQMCM exhibited high affinity towards the binding site (Ki ~3nM), which is in accordance with published data from Mabire et al. (functional IC50 3nM). For mGluR5 the reference antagonist MPEP binds with high affinity to the receptor (binding IC50 13.8nM), which confirmed earlier findings from Anderson et al. (binding IC50 15nM). In another series of experiments the properties of rat cerebellar (mGluR1) and corticalmembranes (mGluR5) as well as of radiotracers were investigated by means of binding saturation studies and kinetic experiments. Furthermore, the influence of the solvent DMSO, necessary for compound screening of lipophilic substances, on positive and negative controls was evaluated. As the precise architecture of the HD of mGluR1 is still not known our efforts in identifying new ligands for this receptor focused on the ligand-based approach. All computer assisted methods that were applied to virtually screen large compound collections and to retrieve potential hits (“activity-enriched subsets”) acting at the heptahelical domain of mGluR1 relied on the existence of a valid dataset of reference molecules. This was realized by an initial compilation of a mGluR reference data collection comprising in total 357 entries predominantly negative but also some positive allosteric modulators for mGluR1 and mGluR5. In the next step a pharmacophore model for non-competitive mGluR1 antagonists was constructed. It was based upon six selective, potent and structurally diverse ligands. Prospective virtual screening was performed using the CATS atom-pair descriptor. The Asinex Gold-Collection was screened for each seed compound and some of the most similar compounds (according to the CATS descriptor) were ordered and tested forbinding affinity and functional activity at mGluR1. A high hit rate of approximately 26% (IC50 < 15 micro M) was yielded confirming the applicability of this method. One compound exerted functional activity below one micro molar (IC50-value of C-07:362nM ± 0.03). Moreover, non-linear principal component analysis was employed. Again the Asinex vendor database served as test database and was filtered by the pharmacophore model for mGluR1 established before. Test molecules that were adjacently located with mGluR1 antagonist references were selected. 15 compounds were tested on mGluR1 in binding and functional assays and three of them exhibited functional activity (IC50) below 15 micro M. The most potent molecule P-06 revealed an IC50-value of 1.11 micro M (± 0.41). The COBRA database comprising 5,376 structurally diverse bioactive molecules affecting various targets was encoded with the CATS descriptor and used for training two selforganizing maps (SOM). The encoded mGluR reference data collection was projected onto this map according to the SOM algorithm. This projection allowed to clearly distinguish between antagonists of mGluR1 and mGluR5 subtype. 28 compounds were ordered and tested on activity and affinity for mGluR1. They exhibited functional activity down to the sub-micro molar range (IC50-value of S-08: 744nM ± 0.29) yielding a final hit rate of 46% (<15 micro M). Then, the Asinex collection was screened using the SOM approach. For a predicted target panel including the muscarinic mACh (M1) receptor, the histamine H1-receptor and the dopamine D2/D3 receptors, the tested mGluR ligands exhibited the calculated binding pattern. This virtual screening concept might provide a basis for early recognition of potential sideeffects in lead discovery. We superimposed a set of 39 quinoline derivatives as non-competitive mGluR1 antagonists that were recently published by Mabire and co-workers. A CoMFA model (QSAR) was established and the influence of several side chains on functional activity was investigated. The coumarine derivative C-07 was obtained as a result of similarity searching. Starting from this compound a series of chemical derivatives was synthesized. This led to the discovery of potent (B-28, IC50: 58nM ± 0.008; Ki: 293nM ± 0.022) and selective (rmGluR5 IC50: 28.6 micro M) mGluR1 antagonists. From a homology model of mGluR1 we derived a potential binding mode for coumarines within the allosteric transmembrane region. Potential interacting patterns with amino acids were proposed considering the difference of the binding pockets between rat and human receptors. The proposed binding modes for quinolines (here:EMQMCM) and coumarines (here:B-04) were compared and discussed considering in particular the influence on activity of several side chains of quinolines obtained from the QSAR studies. The present studies demonstrated the applicability of ligand-based virtual screening for non-competitive antagonists of a G-protein coupled receptor, resulting in novel, potent and selective agents.Ziel dieser Doktorarbeit war es weiteren Einblick in das Bindungsverhalten von Liganden in der transmembranen Region von Gruppe I metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluRs) zu gewinnen. Verwirklicht wurde dies durch den Entwurf von Strategien zur Auffindung und Optimierung von Molekülen die als nichtkompetitive Antagonisten an Gruppe I mGluRs (mGluR1/5) wirken. Diese Strategien sollten eine hohe Diversität der chemischen Strukturen der entdeckten Verbindungen gewährleisten und nicht den ursprünglichen Referenzmolekülen ähneln (das sogenannte „Grundgerüst-Springen“). Die Auffindung neuer Kernstrukturen wiederum wurde in zwei Herangehensweisen aufgeteilt: Zum einen die Entwicklung von pharmakologischen Tests um Substanzen auf Bioaktivität an einer bestimmten Zielstruktur zu untersuchen (hier: die Affinität zur allosterischen Bindungsstelle von mGluR1 und mGluR5), und zum anderen die Evaluierung von computergestützten Methoden für die Identifizierung von virtuellen Suchtreffern die dann in den zuvor etablierten pharmakologischen Testsystemen untersucht werden können. Basierend auf den hierin gemachten Ergebnissen sollten vielversprechende Moleküle bezüglich Aktivität, Affinität und Selektivität optimiert werden, ihr Bindungsmodus untersucht und schließlich mit dem von bereits bekannten Leitstrukturen verglichen werden. Anfangs wurden membranbasierte Bindungstests für die transmembrane Region von mGluR1 und mGluR5 mit erhöhtem Durchsatz entworfen (Transfer vom 24-Lochplatten- auf 96-Lochplattenformat). In diesem Zusammenhang wurde das bereits vorhandene Wissen über einen zur Verfügung stehenden NMDA-Rezeptor-Bindungstest genutzt. Hierbei wurde der Einfluss verschiedener Parameter wie Proteinkonzentration, Inkubationszeit, Inkubationstemperatur, etc. erforscht. Validiert wurden die Testsysteme mit Affinitätsmessungen für Standardverbindungen: Für den mGluR1 Bindungsversuch zeigte der potente Antagonist EMQMCM hohe Affinität an der Bindungsstelle (Ki ~3nM), was in Übereinstimmung mit publizierten Daten von Mabire et al. steht (funtioneller IC50 3nM). Für mGluR5 zeigte der Referenz-Antagonist MPEP hohe Affinität am Rezeptor (Bindungs IC50 13,8nM) was durch frühere Untersuchungen von Anderson et al. bestätigt wird (Bindungs IC50 15nM). In einer weiteren Experimentreihe wurden die Eigenschaften von Cerebellum- Membranen (mGluR1) und Cortex-Membranen (mGluR5) der Ratte untersucht sowie die Eigenschaften eines Radioliganden, und zwar in Form von Bindungs-Sättigungsversuchen und Kinetik-Experimenten. Desweiteren wurde der Einfluss des Lösungsmittels DMSO, das für das Lösen lipophiler Substanzen notwendig war, auf Positiv- und Negativkontrolle geprüft. Da die exakte Kristallstruktur der transmembranen Region von mGluR1 noch immer unbekannt ist haben sich unsere Anstrengungen zur Identifizierung neuer Liganden für diesen Rezeptor auf den ligandenbasierten Ansatz beschränkt. Alle computergestützten Methoden die für das virtuelle Durchforsten großer Substanzdatenbanken zur Auffindung potentieller Treffer angewandt wurden (sogenannter „aktivitätsangereicherte Untergruppen“) basieren auf der Existenz eines validen Datensatzes von Referenzmolekülen. Verwirklicht wurde dies zu Beginn durch das Zusammenstellen einer mGluR Referenzdatenbank mit 357 Einträgen, vornehmlich negative aber auch einige positive Modulatoren an mGluR1 und mGluR5. Anhand umfangreicher Suche in sachbezogener Literatur (Patente und Veröffentlichungen) wurden Angaben gesammelt. Im nächsten Schritt wurde ein Phramakophormodell für nichtkompetitive mGluR1 Antagonisten erstellt. Es basiert auf einigen potenten, selektiven und strukturell diversen Liganden aus der mGluR Referenzdatenbank. Die Entwicklung eines aussagekräftigen Pharmakophormodells stellte einen wichtigen Schritt dar und war Grundlage für folgende Struktursuchen. Die dem Modell zu Grunde liegenden Moleküle wiederum dienten als Referenzmoleküle für eine auf einem topologischen Pharmakophordeskriptor basierende Ähnnlichkeitssuche: Prospektive virtuelle Suche wurde unter Benutzung des CATS Atompaar-Deskriptors durchgeführt, einer konformationsfreien Korrelationsvektorrepräsentation. Eine große Datenbank kommerziell erhältlicher Moleküle (Asinex Gold Collection: ~ 200.000 Einträge) wurde für jede Referenzstruktur durchsucht und einige derentsprechend dem CATS Deskriptor als am ähnlichsten erachteten Verbindungen wurden bestellt und auf Aktivität und Affinität an mGluR1 untersucht. Eine Trefferrate von ungefähr 26% (IC50 < 15 mikro M) die den Nutzen dieser Methode bestätigte, wurde erzielt. Darüber hinaus wies eine Verbindung submikromolare funktionelle Aktivität auf (IC50-Wert von C-07:362nM ± 31). Da dieses Cumarin auch eine vielversprechende Kernstruktur aufwies, wurde es direkt einer Leitstrukturoptimierung unterzogen. In einer weiteren Studie wurden die Vorteile von Pharmakophorsuche und Datenreduktion anhand nichtlinearer Hauptkomponentenanalyse kombiniert. Wiederum diente die Asinex Kollektion als Testdatenbank und wurde mit dem zuvor erstellten mGluR1 Pharmakophormodell gefiltert. Die resultierende „fokussierte Datenbank“ enthielt 2211 Einträge und wurde zusammen mit der mGluR Referenzdatenbank mit einer Vielzahl von 2D-Deskriptoren kodiert und anhand von ChemSpaceShuttle in einen dreidimensionalen Raum projiziert. Testverbindungen die in räumlicher Nachbarschaft zu mGluR1 Referenzen zu finden waren wurden ausgewählt. Einige von ihnen wurden bestellt und auf ihre gewünschte Bioaktivität hin untersucht. Insgesamt wurden fünfzehn Verbindungen in funktionellen Tests und Bindungstest für mGluR1 gemessen wobei drei von ihnen funktionelle Aktivität unter 15 mikro M aufwiesen. Die potenteste Verbindung P-06 zeigte einen IC50-Wert von 1,11 mikro M (± 0,41). Kohonen-Karten stellen eine Alternative zu Ähnlichkeitssuchen im Bereich der virtuellen Suche dar. Sie gruppieren Moleküle indem sie ähnliche Datenwerte zusammenstellen. In der vorliegenden Studie wurde die COBRA 3.12 Datenbank, die 5.376 strukturell unterschiedliche bioaktive Moleküle enthält die mit verschiedenen Rezeptoren und Enzymen wechselwirken, mit dem CATS Deskriptor verschlüsselt. Dann wurden zwei selbstorganisierende Karten (SOM) damit trainiert, eine mit 100 Neuronen und eine mit 225 Neuronen. Anschließend wurde die kodierte mGluR Referenzdatenbank gemäß dem SOM Algorithmus auf diese Karten projiziert. Diese Projektion erlaubte eine klare Trennung zwischen Antagonisten vom Subtyp mGluR1 und mGluR5. Ermutigt durch diese Ergebnisse wurde die Untergruppe der mGluR1 Referenzverbindungen auf die mit der COBRA Datenbank trainierten Karten projiziert und diejenigen Neurone die die höchste Dichte an Referenzverbindungen aufwiesen ausgewählt (Neuron 8/7 auf der kleinen Karte und 6/6 auf der großen Karte). In diesem Sinne wurde auch mit der Asinex Datenbank verfahren und alle Verbindungen die sich in beiden der eben erwähnten Neurone gruppiert haben wurden entsprechend ihrer räumlichen Entfernung zum Zentroid des jeweiligen Neurons sortiert. 28 der ersten 60 Molekülstrukuren wurden bestellt und auf Affinität und Aktivität an mGluR1 getestet. Sie wiesen (inhibitorische) Aktivitäten bis in den submikromolaren Bereich auf (IC50-Wert von S-08: 744nM ± 290) und führten zu einer Trefferquote von 46% (<15 mikro M). Die Anwendung der hier beschriebenen virtuellen Suchmethoden gewährte uns eine Auswahl von selektiven mGluR1 Antagonisten mit neuen Kernstrukturen. Im folgenden wurde ihr Bindungsmodus im Verhältnis zu dem der Referenzverbindungen untersucht und eine vielversprechende Verbindung, ein Cumarin-Derivat das durch die Ähnlichkeitssuche gefunden worden ist, wurde strukturell optimiert. Quantitative Struktur-Wirkungsbeziehung (QSAR) zielt darauf ab den Zusammenhang zwischen Ligandenstrukturen und ihren Bioaktivitätsdaten quantitativ zu beschreiben. Diesbezüglich haben wir einen Satz von 39 Chinolin-Derivaten der mGluR1 Antagonisten darstellt und kürzlich von Mabire und Mitarbeitern veröffentlicht wurde verwendet. Die Strukturen wurden flexibel in einer sinnvollen Anordnung überlagert und in einen Trainingsdatensatz (30 Moleküle) und einen Testdatensatz (9 Moleküle) aufgeteilt. Ein CoMFA-Modell das die beste Vorhersagefähigkeit besaß (q2(cv): 0,617) wurde erstellt. Zur statistischen Absicherung wurde derselbe Gesamtdatensatz zehnmal per Zufallsprinzip in Trainings- (20 Moleküle) und Testdatensatz (19 Moleküle) aufgeteilt was in einem mittleren q2(cv) von 0,507 (± 0,036) resultierte. Nachdem für das urprüngliche Modell Konturkarten, die sterische und elektrostatische Beiträge darstellten, berechnet worden sind wurde der Einfluss verschiedener Seitenketten auf die funktionelle Aktivität untersucht. Für einige Gruppe I mGluR Referenzverbindungen wurden, basierend auf den Ergebnissen der virtuellen Suche mit den Kohonen-Karten, Selektivitätsbetrachtungen durchgeführt. Die Kombination eines topologischen Pharmakophor-Deskriptors (CATS) und der SOMs wurde für die Vorhersage von multiplen Rezeptorinteraktionen von bekannten Gruppe I mGluR Antagonisten verwendet. Moleküle der mGluR Referenz-Sammlung und der COBRA Datenbank, die als Testdatensatz diente, wurden mit den CATS Deskriptor kodiert und einer Klassifizierung und Projektion gemäß dem SOM Algorithmus unterzogen. Für eine vorausgesagte Auswahl an Rezeptoren, darunter der muskarinische mACh (M1) Rezeptor, der Histamin H1-Rezeptor und die Dopamin D2/D3 Rezeptoren, konnten die gemessenen mGluR Liganden die berechneten Interaktionen aufweisen. Dieses Konzept des virtuellen Suchens könnte eine Basis für die frühe Erkennung von potentiellen Wechselwirkungen in der Arzneiforschung darstellen. Das Cumarin-Derivat C-07 wurde im Rahmen der Ähnlichkeitssuche mit dem CATS Deskriptor gefunden. Ausgehend von dieser Verbindung wurde in dem folgenden Aktivitäts- Optimierungsprogramm eine Reihe von chemischen Derivaten synthetisiert. Das führte zur Entdeckung von potenten (B-28, IC50: 58nM ± 8; Ki: 293nM ± 22) und selektiven (rmGluR5 IC50: 28,6 mikro M) mGluR1 Antagonisten. Auf Grundlage unseres Homologiemodells haben wir einen potentiellen Bindungsmodus für Cumarine innerhalb der transmembranen Region ermittelt, was am Beispiel von C-07 und B-28 gezeigt wurde. Es wurden potentielle Interaktionsmuster mit Aminosäuren vorgeschlagen, die auch den Unterschied der Bindetaschen vom Ratten- und Humanrezeptor berücksichtigen. Desweiteren wurden die vermuteten Bidungsmodi für Chinoline (hier: EMQMCM) und Cumarine (hier: B-04) verglichen und diskutiert, und zwar unter besonderer Berücksichtigung des Einflusses von verschiedenen Chinolin-Seitenketten auf die Aktivität gemäß den vorausgegangenen QSAR Studien. Die vorliegenden Untersuchungen veranschaulichen den Nutzen von ligandbasierten virtuellen Suchen für nichtkompetitive Antagonisten von G-Protein gekoppelten Rezeptoren was in der Auffindung neuer, potenter und selektiver Verbindungen mündete

定量的構造物性相関/定量的構造活性相関モデルの逆解析を利用した化学構造創出に関する研究

学位の種別: 課程博士審査委員会委員 : （主査）東京大学教授 船津 公人, 東京大学教授 酒井 康行, 東京大学准教授 杉山 弘和, 東京大学准教授 伊藤 大知, 京都大学特任教授 奧野 恭史, スイス連邦工科大学教授 Gisbert SchneiderUniversity of Tokyo(東京大学