Generalizations of the genomic rank distance to indels

MOTIVATION: The rank distance model represents genome rearrangements in multi-chromosomal genomes as matrix operations, which allows the reconstruction of parsimonious histories of evolution by rearrangements. We seek to generalize this model by allowing for genomes with different gene content, to accommodate a broader range of biological contexts. We approach this generalization by using a matrix representation of genomes. This leads to simple distance formulas and sorting algorithms for genomes with different gene contents, but without duplications. RESULTS: We generalize the rank distance to genomes with different gene content in two different ways. The first approach adds insertions, deletions and the substitution of a single extremity to the basic operations. We show how to efficiently compute this distance. To avoid genomes with incomplete markers, our alternative distance, the rank-indel distance, only uses insertions and deletions of entire chromosomes. We construct phylogenetic trees with our distances and the DCJ-Indel distance for simulated data and real prokaryotic genomes, and compare them against reference trees. For simulated data, our distances outperform the DCJ-Indel distance using the Quartet metric as baseline. This suggests that rank distances are more robust for comparing distantly related species. For real prokaryotic genomes, all rearrangement-based distances yield phylogenetic trees that are topologically distant from the reference (65% similarity with Quartet metric), but are able to cluster related species within their respective clades and distinguish the Shigella strains as the farthest relative of the Escherichia coli strains, a feature not seen in the reference tree. AVAILABILITY AND IMPLEMENTATION: Code and instructions are available at https://github.com/meidanis-lab/rank-indel. SUPPLEMENTARY INFORMATION: Supplementary data are available at Bioinformatics online

Gene Orthology Inference via Large-Scale Rearrangements for Partially Assembled Genomes

Recently we developed a gene orthology inference tool based on genome rearrangements (Journal of Bioinformatics and Computational Biology 19:6, 2021). Given a set of genomes our method first computes all pairwise gene similarities. Then it runs pairwise ILP comparisons to compute optimal gene matchings, which minimize, by taking the similarities into account, the weighted rearrangement distance between the analyzed genomes (a problem that is NP-hard). The gene matchings are then integrated into gene families in the final step. Although the ILP is quite efficient and could conceptually analyze genomes that are not completely assembled but split in several contigs, our tool failed in completing that task. The main reason is that each ILP pairwise comparison includes an optimal capping that connects each end of a linear segment of one genome to an end of a linear segment in the other genome, producing an exponential increase of the search space. In this work, we design and implement a heuristic capping algorithm that replaces the optimal capping by clustering (based on their gene content intersections) the linear segments into m ? 1 subsets, whose ends are capped independently. Furthermore, in each subset, instead of allowing all possible connections, we let only the ends of content-related segments be connected. Although there is no guarantee that m is much bigger than one, and with the possible side effect of resulting in sub-optimal instead of optimal gene matchings, the heuristic works very well in practice, from both the speed performance and the quality of computed solutions. Our experiments on real data show that we can now efficiently analyze fruit fly genomes with unfinished assemblies distributed in hundreds or even thousands of contigs, obtaining orthologies that are more similar to FlyBase orthologies when compared to orthologies computed by other inference tools. Moreover, for complete assemblies the version with heuristic capping reports orthologies that are very similar to the orthologies computed by the optimal version of our tool. Our approach is implemented into a pipeline incorporating the pre-computation of gene similarities

Computing the family-free DCJ similarity

Rubert D, Hoshino EA, Dias Vieira Braga M, Stoye J, Martinez FHV. Computing the family-free DCJ similarity. BMC Bioinformatics. 2018;19(Suppl. 6): 152.Background The genomic similarity is a large-scale measure for comparing two given genomes. In this work we study the (NP-hard) problem of computing the genomic similarity under the DCJ model in a setting that does not assume that the genes of the compared genomes are grouped into gene families. This problem is called family-free DCJ similarity. Results We propose an exact ILP algorithm to solve the family-free DCJ similarity problem, then we show its APX-hardness and present four combinatorial heuristics with computational experiments comparing their results to the ILP. Conclusions We show that the family-free DCJ similarity can be computed in reasonable time, although for larger genomes it is necessary to resort to heuristics. This provides a basis for further studies on the applicability and model refinement of family-free whole genome similarity measures

On the family-free DCJ distance and similarity

Viduani Martinez FH, Feijão P, Dias Vieira Braga M, Stoye J. On the family-free DCJ distance and similarity. Algorithms for Molecular Biology. 2015;10(1): 13.Structural variation in genomes can be revealed by many (dis)similarity measures. Rearrangement operations, such as the so called double-cut-and-join (DCJ), are large-scale mutations that can create complex changes and produce such variations in genomes. A basic task in comparative genomics is to find the rearrangement distance between two given genomes, i.e., the minimum number of rearragement operations that transform one given genome into another one. In a family-based setting, genes are grouped into gene families and efficient algorithms have already been presented to compute the DCJ distance between two given genomes. In this work we propose the problem of computing the DCJ distance of two given genomes without prior gene family assignment, directly using the pairwise similarities between genes. We prove that this new family-free DCJ distance problem is APX-hard and provide an integer linear program to its solution. We also study a family-free DCJ similarity and prove that its computation is NP-hard

Algorithms and methods for large-scale genome rearrangements identification

Esta tesis por compendio aborda la definición formal de SB, empezando por Pares de Segmentos de alta puntuación (HSP), los cuales son bien conocidos y aceptados. El primer objetivo se centró en la detección de SB como una combinación de HSPs incluyendo repeticiones lo cual incrementó la complejidad del modelo. Como resultado, se obtuvo un método más preciso y que mejora la calidad de los resultados del estado del arte. Este método aplica reglas basadas en la adyacencia de SBs, permitiendo además detectar LSGR e identificarlos como inversiones, translocaciones o duplicaciones, constituyendo un framework capaz de trabajar con LSGR para organismos de un solo cromosoma. Más tarde en un segundo artículo, se utilizó este framework para refinar los bordes de los SBs. En nuestra novedosa propuesta, las repeticiones que flanquean los SB se utilizaron para refinar los bordes explotando la redundancia introducida por dichas repeticiones. Mediante un alineamiento múltiple de estas repeticiones se calculan los vectores de identidad del SB y de la secuencia consenso de las repeticiones alineadas. Posteriormente, una máquina de estados finitos diseñada para detectar los puntos de transición en la diferencia de ambos vectores determina los puntos de inicio y fin de los SB refinados. Este método también se mostró útil a la hora de detectar "puntos de ruptura" (conocidos como break points (BP)). Estos puntos aparecen como la región entre dos SBs adyacentes. El método no fuerza a que el BP sea una región o un punto, sino que depende de los alineamientos de las repeticiones y del SB en cuestión. El método es aplicado en un tercer trabajo, donde se afronta un caso de uso de análisis de metagenomas. Es bien sabido que la información almacenada en las bases de datos no corresponde necesariamente a las muestras no cultivadas contenidas en un metagenoma, y es posible imaginar que la asignación de una muestra de un metagenoma se vea dificultada por un evento reorganizativo. En el articulo se muestra que las muestras de un metagenoma que mapean sobre las regiones exclusivas de un genoma (aquellas que no comparte con otros genomas) respaldan la presencia de ese genoma en el metagenoma. Estas regiones exclusivas son fácilmente derivadas a partir de una comparación múltiple de genomas, como aquellas regiones que no forman parte de ningún SB. Una definición bajo un espacio de comparación múltiple de genomas es más precisa que las definiciones construidas a partir de una comparación de pares, ya que entre otras cosas, permite un refinamiento siguiendo un procedimiento similar al descrito en el segundo artículo (usando SBs, en vez de repeticiones). Esta definición también resuelve la contradicción existente en la definición de puntos de BPs (mencionado en la segunda publicación), por la cual una misma región de un genoma puede ser detectada como BP o formar parte de un SB dependiendo del genoma con el que se compare. Esta definición de SB en comparación múltiple proporciona además información precisa para la reconstrucción de LSGR, con vistas a obtener una aproximación del verdadero ancestro común entre especies. Además, proporciona una solución para el problema de la granularidad en la detección de SBs: comenzamos por SBs pequeños y bien conservados y a través de la reconstrucción de LSGR se va aumentando gradualmente el tamaño de dichos bloques. Los resultados que se esperan de esta línea de trabajo apuntan a una definición de una métrica destinada a obtener distancias inter genómicas más precisas, combinando similaridad entre secuencias y frecuencias de LSGR.Esta tesis es un compendio de tres artículos recientemente publicados en revistas de alto impacto, en los cuales mostramos el proceso que nos ha llevado a proponer la definición de Unidades Elementales de Conservación (regiones conservadas entre genomas que son detectadas después de una comparación múltiple), así como algunas operaciones básicas como inversiones, transposiciones y duplicaciones. Los tres artículos están transversalmente conectados por la detección de Bloques de Sintenia (SB) y reorganizaciones genómicas de gran escala (LSGR) (consultar sección 2), y respaldan la necesidad de elaborar el framework que se describe en la sección "Systems And Methods". De hecho, el trabajo intelectual llevado a cabo en esta tesis y las conclusiones aportadas por las publicaciones han sido esenciales para entender que una definición de SB apropiada es la clave para muchos de los métodos de comparativa genómica. Los eventos de reorganización del ADN son una de las principales causas de evolución y sus efectos pueden ser observados en nuevas especies, nuevas funciones biológicas etc. Las reorganizaciones a pequeña escala como inserciones, deleciones o substituciones han sido ampliamente estudiadas y existen modelos aceptados para detectarlas. Sin embargo, los métodos para identificar reorganizaciones a gran escala aún sufren de limitaciones y falta de precisión, debido principalmente a que no existe todavía una definición de SB aceptada. El concepto de SB hace referencia a regiones conservadas entre dos genomas que guardan el mismo orden y {strand. A pesar de que existen métodos para detectarlos, éstos evitan tratar con repeticiones o restringen la búsqueda centrándose solamente en las regiones codificantes en aras de un modelo más simple. El refinamiento de los bordes de estos bloques es a día de hoy un problema aún por solucionar

Mathematical models for evolution of genome structure

The structure of a genome can be characterized by its gene content. Evolution of genome structure in closely related species can be studied by examining their synteny or conserved gene order and content. A variety of evolutionary rearrangements like polyploidy, inversions, transpositions, translocations, gene duplication and gene loss degrade synteny over time. In this dissertation, I approach the problem of understanding synteny in genomes and how far back its evolutionary history can be traced in multiple ways. First, I present a probabilistic model of the rearrangements gene loss and transposition (gain) and apply it to the problem of estimating the relative contribution of these rearrangements within a set of syntenic genome segments. This model can be used to predict gene content in syntenic regions of unsequenced genomes. Next, I use optimization methods to recover syntenic segments between genomes based on reconstructions of their parent ancestry. I examine how these reconstructions can be used as input to programs that identify syntenic regions in genomes to reveal more synteny than was previously detected. I use simulations that incorporate each of the evolutionary rearrangements described above to evaluate the models presented in this dissertation. Finally, I apply these models to genomic data from yeast and flowering plants, two eukaryotic systems that are known to have experienced polyploidy. This application is of particular relevance in flowering plants, in which a lot of economically and scientifically important polyploid species have incompletely sequenced genomes