Gray matter volume reduction in rostral middle frontal gyrus in patients with chronic schizophrenia

The dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) is a brain region that has figured prominently in studies of schizophrenia and working memory, yet the exact neuroanatomical localization of this brain region remains to be defined. DLPFC primarily involves the superior frontal gyrus and middle frontal gyrus (MFG). The latter, however is not a single neuroanatomical entity but instead is comprised of rostral (anterior, middle, and posterior) and caudal regions. In this study we used structural MRI to develop a method for parcellating MFG into its component parts. We focused on this region of DLPFC because it includes BA46, a region involved in working memory. We evaluated volume differences in MFG in 20 patients with chronic schizophrenia and 20 healthy controls. Mid-rostral MFG (MR-MFG) was delineated within the rostral MFG using anterior and posterior neuroanatomical landmarks derived from cytoarchitectonic definitions of BA46. Gray matter volumes of MR-MFG were then compared between groups, and a significant reduction in gray matter volume was observed (p < 0.008), but not in other areas of MFG (i.e., anterior or posterior rostral MFG, or caudal regions of MFG). Our results demonstrate that volumetric alterations in MFG gray matter are localized exclusively to MR-MFG. 3D reconstructions of the cortical surface made it possible to follow MFG into its anterior part, where other approaches have failed. This method of parcellation offers a more precise way of measuring MR-MFG that will likely be important in further documentation of DLPFC anomalies in schizophrenia

Gray matter volume reduction in rostral middle frontal gyrus in patients with chronic schizophrenia

The dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) is a brain region that has figured prominently in studies of schizophrenia and working memory, yet the exact neuroanatomical localization of this brain region remains to be defined. DLPFC primarily involves the superior frontal gyrus and middle frontal gyrus (MFG). The latter, however is not a single neuroanatomical entity but instead is comprised of rostral (anterior, middle, and posterior) and caudal regions. In this study we used structural MRI to develop a method for parcellating MFG into its component parts. We focused on this region of DLPFC because it includes BA46, a region involved in working memory. We evaluated volume differences in MFG in 20 patients with chronic schizophrenia and 20 healthy controls. Mid-rostral MFG (MR-MFG) was delineated within the rostral MFG using anterior and posterior neuroanatomical landmarks derived from cytoarchitectonic definitions of BA46. Gray matter volumes of MR-MFG were then compared between groups, and a significant reduction in gray matter volume was observed (p b 0.008), but not in other areas of MFG (i.e., anterior or posterior rostral MFG, or caudal regions of MFG). Our results demonstrate that volumetric alterations in MFG gray matter are localized exclusively to MR-MFG. 3D reconstructions of the cortical surface made it possible to follow MFG into its anterior part, where other approaches have failed. This method of parcellation offers a more precise way of measuring MR-MFG that will likely be important in further documentation of DLPFC anomalies in schizophrenia

Dépression et stimulation magnétique transcrânienne : A la recherche de biomarqueurs... (Oculométrie et Excitabilité Corticale)

The aim of this doctoral thesis was to develop biomarkers for mood disorders (unipolar major depression and bipolar disorders). Considering mood disorders’ etiology (Dorso lateral prefrontal cortex hypometabolism and GABA/glutamate neurotransmission deficits), we decided to study two biomarkers: saccadic performance and cortical excitability. Our results showed that saccadic performance (notably Antisaccades) allows (i) discriminating bipolar patients from healthy subjects, (ii) ascertaining patients’ mood improvement, and (iii) evaluating the short-term neuromodulation induced by repetitive transcranial magnetic stimulation. Regarding cortical excitability measurements, our results did not reveal any differences neither between patients and healthy subjects, nor between Responders and non-Responders to a treatment (Ketamine injection or rTMS). We suggested that the null results could be explained by the lack of control of State-Dependency. This assumption was tested and validated through the manipulation of the subjects’ cognitive and emotional states.A second aim of this doctoral thesis was to study the efficacy of rTMS, a non-pharmacological therapeutic alternative, as a treatment for mood disorders. Meta-analyses showed that anti-depressant effect of rTMS seems to be significant but still moderate. In our experiment, mood improvement did not differ between active and sham rTMS. Basic methodological reasons such as stimulation parameters could explain this lack of efficacy. Overall, one could wonder about the validity of the theoretical postulate of rTMS, drawn upon motor cortex reactivity. This postulate inferred that both cortical reactivity of motor cortex and DLPFC are similar. Using TMS-EEG coupling, we studied the reactivity of these cortices, to TMS pulses, which revealed that motor cortex and DLPFC reactivities should not be assimilated. This result calls into question the relevance of the rTMS theoretical postulate. Coupling TMS and EEG should allow a better understanding of the impact of rTMS neuromodulatory effect over the targeted area, and thus to a better adaption of the stimulation parameters, which could lead to an improvement of rTMS efficacy as a treatment for mood disorders.Le but de cette thèse était la recherche de biomarqueurs des troubles de l’humeur (dépression unipolaire et troubles bipolaires). Compte tenu de l’étiologie de ces troubles (hypométabolisme du cortex préfrontal dorso-latéral et déficit de la neurotransmission GABA/glutamatergique), nous avons choisi d’étudier deux biomarqueurs : la performance saccadique et l’excitabilité corticale. Nos résultats montrent que les performances saccadiques (antisaccades) permettent (i) de discriminer les patients présentant des troubles de l’humeur de sujets sains, (ii) d’objectiver l’amélioration thymique des patients suite à un traitement, et (iii) d’évaluer l’effet neuromodulateur à court-terme d’une séance de stimulation magnétique transcrânienne répétée. Concernant les mesures d’excitabilité corticale, aucune différence liée à l’amélioration thymique des patients, ni de différences entre patients et contrôles ne ressortent significativement. Nous avons suggéré que le non-contrôle du « State-Dependency » (i.e., de l’« état neurocognitif » des sujets pendant les stimulations) puisse être l’une des causes de l’absence de résultats, et validé cette hypothèse en manipulant les registres cognitifs et émotionnels des sujets.Le second aspect de notre travail de thèse avait trait à l’étude de l’efficacité de la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) comme alternative thérapeutique non médicamenteuse des troubles de l’humeur. Si la littérature s’accorde sur une efficacité significative mais modérée de la rTMS comme traitement, nos données n’ont pas mis en évidence de supériorité du traitement actif par rapport au traitement placebo dans le cas de la neurostimulation iTBS. Une des raisons de ce manque d’efficacité du traitement actif pourrait être liée à des questions d’ordre méthodologique, comme le choix des paramètres de stimulation. Plus généralement, cette absence de résultats incite à questionner le postulat théorique basant l’étude de la réactivité du CPFDL ou sa neuromodulation sur les propriétés du cortex moteur. Notre expérience, étudiant la réactivité de différentes zones corticales par couplage TMS-EEG, va dans ce sens en montrant que la réactivité du cortex moteur diffère de celle des autres cortex. Le couplage TMS-EEG devrait permettre de mieux comprendre l’impact de la neuromodulation rTMS sur la cible corticale visée, et donc d’adapter les paramètres de stimulations aux aires cérébrales stimulées, permettant à terme de traiter plus efficacement les troubles de l’humeur

Intervention orthophonique et neurobiologie du cerveau : apports de la neuroimagerie à la prise en charge de l’aphasie chronique

L’aphasie est un trouble acquis du langage entraînant des problèmes de communication pouvant toucher la compréhension et/ou l’expression. Lorsque l’aphasie fait suite à un accident vasculaire cérébral, une régression des déficits communicatifs s'observe initialement, mais elle peut demeurer sévère pour certains et est considérée chronique après un an. Par ailleurs, l’aphasie peut aussi être observée dans l’aphasie progressive primaire, une maladie dégénérative affectant uniquement le langage dans les premières années. Un nombre grandissant d’études s’intéressent à l’impact de la thérapie dans l’aphasie chronique et ont démontré des améliorations langagières après plusieurs années. L’hémisphère gauche semble avoir un rôle crucial et est associé à de meilleures améliorations langagières, mais la compréhension des mécanismes de plasticité cérébrale est encore embryonnaire. Or, l’efficacité de la thérapie dans l’aphasie progressive primaire est peu étudiée. À l’aide de la résonance magnétique fonctionnelle, le but des présentes études consiste à examiner les mécanismes de plasticité cérébrale induits par la thérapie Semantic Feature Analysis auprès de dix personnes souffrant d’aphasie chronique et d’une personne souffrant d’aphasie progressive primaire. Les résultats suggèrent que le cerveau peut se réorganiser plusieurs années après une lésion cérébrale ainsi que dans une maladie dégénérative. Au niveau individuel, une meilleure amélioration langagière est associée au recrutement de l’hémisphère gauche ainsi qu’une concentration des activations. Les analyses de groupe mettent en évidence le recrutement du lobule pariétal inférieur gauche, alors que l’activation du gyrus précentral gauche prédit l’amélioration suite à la thérapie. D’autre part, les analyses de connectivité fonctionnelle ont permis d’identifier pour la première fois le réseau par défaut dans l’aphasie. Suite à la thérapie, l’intégration de ce réseau bien connu est comparable à celle des contrôles et les analyses de corrélation suggèrent que l’intégration du réseau par défaut a une valeur prédictive d’amélioration. Donc, les résultats de ces études appuient l’idée que l’hémisphère gauche a un rôle prépondérant dans la récupération de l’aphasie et fournissent des données probantes sur la neuroplasticité induite par une thérapie spécifique du langage dans l’aphasie. De plus, l’identification d’aires clés et de réseaux guideront de futures recherches afin d’éventuellement maximiser la récupération de l’aphasie et permettre de mieux prédire le pronostic.Aphasia is an acquired language impairment leading to communication disorders which may affect comprehension and/or expression. When aphasia follows a stroke, major recovery of the communicative deficits is initially observed after the lesion, but for some the aphasia may remain severe and is considered to be chronic after a year. Furthermore aphasia can be observed in primary progressive aphasia, a degenerative disease only affecting language in the early years. The impact of therapy in chronic aphasia is the subject of growing literature in recent years and has shown language improvements after several years of therapy. The left hemisphere seems to have a crucial role and is associated with greater language improvements but our understanding of brain plasticity mechanisms is still lacking. In primary progressive aphasia, few studies have examined therapy effectiveness. Using functional magnetic resonance imaging, the aim of these studies was to examine therapy-induced brain plasticity mechanisms following Semantic Feature Analysis in ten participants suffering from chronic aphasia and one participant with primary progressive aphasia. The results suggest that brain reorganization is possible several years after injury and in degenerative disease. At the individual level, greater language improvement is associated with the recruitment of the left hemisphere and less activated areas. Group analysis shows the recruitment of left inferior parietal lobule, whereas the activation of left precentral gyrus predicts improved response to therapy. Functional connectivity analysis allowed for the first time the identification of the default-mode network in aphasia. Following therapy, the integration of this well-known network is comparable to that of the controls and the correlation analysis suggests that the default-mode network integration has a predictive value for improvement. Therefore, the results of these studies support the idea that the left hemisphere has a major role in the recovery of aphasia and provide evidence on therapy-induced neuroplasticity in aphasia. In addition, the identification of key areas and networks will guide future research in order to possibly maximize the recovery of aphasia and to better predict the prognosis

fNIRS Measurement of Cortical Activity in Younger and Older Adults During Gait and Dual-Task Assignment

Functional Near-Infrared Spectroscopy (fNIRS) is a non-invasive brain imaging technique which measures brain activity via local changes in blood hemoglobin concentration. Since brain activity decreases as a function of age, it is expected that aging adults will demonstrate less hemodynamic changes and therefore, indicate less cortical activation compared to younger adults. To test the stated relationships, this study involves using the Near Infra-Red Optimal Tomography (NIROT) workflow with Maximum Entropy on the Mean (MEM), using personalized fNIRS and local 3D reconstruction to assess the hemodynamic response elicited during simultaneous walking and arithmetic tasks in healthy young and older adults. Personalized fNIRS consisted of following the Optimal Montage algorithm, which maximizes the positions of fNIRS sensors to increase sensitivity to two targeted brain regions: the Inferior Frontal Gyrus (IFG) and Middle Frontal Gyrus (MFG) which are both involved in performing mental arithmetic and shown to demonstrate compensatory behaviors in single task (mental arithmetic only) when compared to dual task (walking while performing mental arithmetic). Single and dual tasks were considered for five younger adults and two older adults. Subject-specific optimal montages were calculated to ensure maximum light sensitivity to the target ROI and sufficient spatial overlap between sensors, allowing local 3D reconstruction of [HbO] and [HbR] response along the underlying cortical surface. Single task consisted of a block design arithmetic task (Serial-Sevens: sequential subtraction. For dual task, the same arithmetic task was performed, while participants were walking on a treadmill. NIRSTORM software package was used for channel space analysis of fNIRS signal, motion correction, modified Beer Lambert Law and block averaging. Reconstruction in 3D using Maximum Entropy on the Mean (MEM) was calculated using the same number of trials for each subject. In addition to answering questions encompassing brain activity as a function of age and balancing a cognitive task during gait, the study provided data for investigating trends around motion artifacts and testing the effectiveness of an accelerometer during simultaneous gait and fNIRS acquisitions. Due to restrictions during the Covid-19 pandemic, this study serves as a proof of concept and methods in improving the quality of data

Orientation volontaire de l’attention visuelle chez l’homme et le macaque Rhésus

Visual attention is a critical process to a correct perception of our visual environment.This term includes all mechanisms involved in the selection of information in order to processit in priority. It is generally proposed that voluntary orientation of attentional capacity is a220slow and sustained process, while unvoluntary orientation is fast. We show here by apsychophysical study that voluntary orientation is in fact a rapid process that is easely maskedby others cognitiv process of general engagement.This phenomenon is sustained by a large network of cerebral areas, including the Frontal Eye Field (FEF), and the Lateral IntraParietal area (LIP). We recorded neuronal activity of 2monkey’s FEF and LIP neuronal activity while they were engaged in a attentional task. Weshow here that these 2 areas play 2 crucial differents roles. Contrary to FEF, that is highlyinvolved in attentional orientation and engagement, LIP neuronal activity present few attentional modulations. LIP and FEF cells present large cognitive activities selectives to selection of the important event of the task. We hypothesis that FEF controles the voluntary orientation of visual attention while LIP detects the target.More over, we highly the existence of a new FEF’s cell category involved in the executive control of cognitives function (as attentional).L’attention visuelle est un phénomène primordial pour la perception visuelle de notre environnement. Elle correspond à l’ensemble des mécanismes qui permettent la sélection d’information visuelle dans le but de la traiter en particulier. Lorsque volontaire, son orientation est considérée comme lente, contrairement à l’orientation de l’attention visuelle involontaire, qui est rapide et réflexive. Grâce à une étude de psychophysique humaine, nous montrons que le déplacement volontaire de l’attention est rapide mais qu’un ensemble de processus cognitifs ont jusqu’à présent masquer ce phénomène.Au niveau cérébral, l’orientation de l’attention visuelle est sous tendue par un réseau d’aires,impliquant le champ oculomoteur frontal (FEF) et l’aire latérale intrapariétale (LIP). En enregistrant l’activité unitaire des neurones de ces 2 aires de 2 macaques Rhésus impliqués dans une tâche de détection de cible nécessitant l’orientation volontaire de l’attention visuelle,nous montrons que ces 2 aires jouent un rôle différent. Ainsi FEF semble impliqué dans l’orientation des capacités attentionnellles et représente également la sélection de l’objet important. LIP n’est pas impliqué dans l’orientation de l’attention visuelle, en revanche, ses neurones présentent une réponse cognitive spécifique de la détection de la cible. Nos résultats suggèrent que FEF contrôle l’orientation volontaire de l’attention visuelle alors que LIP sert à la détection de la cible.Qui plus est, nous montrons l’existence dans FEF d’une nouvelle classe de cellules impliqués dans le contrôle exécutif des fonctions cognitives et notamment attentionnelle

Pleiotropic effects of candidate genes on autism spectrum disorder and comorbidities: genetics, funcional studies and animal models

[eng] Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by impairments in social communication and interaction, as well as repetitive and restricted patterns of behaviour. Although growing evidence supports a main contribution of genetic factors to its neurobiology and hundreds of candidate genes have been identified in recent years, the genetic architecture of the disorder is still not fully understood. Moreover, ASD frequently co-occurs with other developmental and psychiatric disorders, and shared genetic mechanisms are hypothesized to underlie these comorbidities. In this doctoral thesis, we aimed to study the contribution of several candidate genes to ASD and comorbidities. We have focused on the 14-3-3 gene family, RBFOX1 and the BEX/TCEAL gene family, performed genetic and functional studies and further characterized the neurobiological effects of their deficiency using animal models. First, our results suggest a role for the 14-3-3 genes in ASD and schizophrenia (SCZ). Ultra-rare variants in the 14-3-3 genes are enriched in ASD and common and rare variants in the YWHAE and YWHAZ genes, respectively, are associated with SCZ. We have also reported alterations in the expression of these genes in postmortem brains of ASD or SCZ patients. Furthermore, we have demonstrated a loss-of-function effect of a damaging variant in the YWHAZ gene present in two siblings with ASD and attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD). In addition, we have characterized ywhaz expression in zebrafish across development and in adulthood and demonstrated that ywhaz depletion causes alterations in behaviour, in neuronal activity and connectivity and in monoamine signalling. The behavioural changes included freezing and were rescued with drug treatments that target monoamine neurotransmission. Second, we have demonstrated a relevant contribution of common variants in RBFOX1 to psychiatric disorders and traits. Also, we have shown that a high number of copy number variants (CNVs) spanning RBFOX1 are reported in patients with psychiatric conditions, the vast majority in patients with ASD or SCZ, and patients with these disorders also show a decreased expression of RBFOX1 in cortex. Finally, we have used knockout animal models to understand its role in psychiatric disorders, and demonstrated that both mice and zebrafish RBFOX1- deficient models present behavioural alterations that can be related to neurodevelopmental disorders such as ASD, ADHD and SCZ. Third, we found that all BEX/TCEAL genes are downregulated in postmortem brain regions of ASD and SCZ patients and that rare CNVs spanning several BEX/TCEAL genes have been reported in patients with severe neurodevelopmental problems. Furthermore, Bex3-deficient mice show anatomical and molecular alterations in brain, an excitatory/inhibitory imbalance and behavioural alterations that can be assimilated to ASD- and SCZ-like symptoms.[spa] El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por problemas en la comunicación e interacción social, así como patrones restrictivos y repetitivos de comportamiento. El peso de la genética en su etiología es cada vez más evidente, aunque la compleja arquitectura genética del trastorno sigue siendo una incógnita. Además, el diagnóstico de otros trastornos comórbidos es frecuente en pacientes con TEA, por lo que se hipotetiza una base genética común. El objetivo de esta tesis doctoral es elucidar la contribución de varios genes candidatos, concretamente la familia de genes 14-3-3, el gen RBFOX1 y la familia BEX/TCEAL, al TEA y otros trastornos comórbidos, realizando estudios genéticos y funcionales, así como caracterizando los efectos neurobiológicos de su deficiencia en modelos animales. En primer lugar, nuestros resultados sugieren que variantes ultra-raras en los genes 14-3-3 contribuyen al TEA y que variantes comunes y raras en los genes YWHAE y YWHAZ, respectivamente, están asociadas a esquizofrenia (SCZ). Además, la expresión de los genes 14- 3-3 está alterada en pacientes con TEA o SCZ. Hemos demostrado que una variante patogénica en el gen YWHAZ presente en dos hermanos con TEA y trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) provoca una pérdida de función de la proteína. Asimismo, hemos demostrado que la deleción de ywhaz produce alteraciones en la actividad y conectividad neuronal, la señalización monoaminérgica y el comportamiento, pudiéndose este último recuperar mediante fármacos. En segundo lugar, hemos demostrado que variantes comunes en RBFOX1 están asociadas a diferentes trastornos psiquiátricos y que un número elevado de variantes del número de copias (CNV) afectan a RBFOX1 en pacientes con trastornos psiquiátricos, siendo especialmente frecuentes en pacientes con TEA o SCZ que, además, presentan una disminución en la expresión de RBFOX1 en corteza cerebral. Asimismo, hemos usado modelos animales genoanulados para estudiar la implicación de RBFOX1 en trastornos psiquiátricos, demostrando que tanto el modelo murino como los de pez cebra presentan alteraciones de comportamiento relacionadas con trastornos del neurodesarrollo, como ASD, TDAH y SCZ. Por último, la expresión de los genes BEX/TCEAL está disminuida en regiones cerebrales de pacientes con TEA o SCZ y, además, se han descrito CNVs que abarcan varios genes BEX/TCEAL en pacientes con trastornos severos del neurodesarrollo. Los ratones genoanulados para Bex3 muestran alteraciones anatómicas y moleculares en cerebro, un desequilibro excitación/inhibición y alteraciones de comportamiento asimilables a síntomas de TEA y SCZ

Kognitive und neuronale Korrelate von Halluzinationen bei der Schizophrenie : Wahrnehmungsstörungen bei Patienten mit Schizophrenie im Vergleich zu erstgradigen Verwandten und Kontrollpersonen - untersucht mit psychometrischen Messungen und Magnetresonanz-Tomographie (MRT)

The present study consists of two parts: The first part is made up of questions concerning the cognitive underpinnings of auditory verbal hallucinations in schizophrenia. As this thesis framed schizophrenia as a multivariate problem, neural correlates to auditory verbal and visual hallucinations were investigated in the second part. The main finding is that vividness of mental imagery was increased in all putative high-risk groups as well as the patients themselves, compared with low-schizotypy controls. Therefore, it seems that vivid imagery is a trait rather than a state marker, and may be related to the genetic liability to develop schizophrenia. However, no evidence was found for a linear relationship between vividness of mental imagery and predisposition to hallucinate. Self-reported imagery vividness and predisposition to hallucinate did not depend on psychomotor speed or intelligence. In addition, individual psychopathology ratings did not correlate significantly with the mental imagery scores. Furthermore, the analysis of the control orientation and the degree of dysfunctional psychopathological status across the schizophrenia spectrum, showed an independence of control orientation and dysfunctional status from each other, as well as from other markers of schizophrenia or schizophrenic-like individuals. As a conclusion, external control orientation seems to be a symptom or a trait marker of schizophrenia. The results lead to the assumption that, beside schizophrenic individuals, first-degree relatives and schizotypy controls have some impairments and visible signs without suffering from the illness directly. This would lead to the further assumption that the illness schizophrenia is not only genetic but also dependent on environmental factors. In the second part of the study, we investigated anatomical and functional brain abnormalities in the schizophrenia patients compared with first-degree relatives and healthy controls. Here, the results followed the continuum of healthy controls, first-degree relatives and schizophrenic patients in the functional and anatomical data sets, and in the language lateralization. The decrease of lateralisation correlated with the severity of symptoms in the patient group. The investigation of visual hallucinations showed activity in higher visual areas during the experience of visual hallucinations in a schizophrenia patient and in a blindfolded subject. The activity in higher visual areas followed the boundaries of category-selective areas in both subjects. In contrast to the memory-related areas found in the schizophrenic patient experiencing visual hallucinations, we did not observe memory-related areas during visual hallucinations induced by blindfolding. This suggests that the neural mechanisms underlying hallucinations in schizophrenia are at least partly distinct from those operational in cortical deafferentation. It is proposed that individual differences in psychopathology, as well as neuropsychological and psychosocial functioning may provide further means to understand the complex and highly dynamic aspects of hallucinations specifically and schizophrenia in general. The enlargement of the subject sample to high-schizotypy controls and first-degree relatives of patients allowed new insights into the mental imagery debate and the dysfunctional connectivity pattern known to be responsible for psychotic symptoms. Further topics of research are discussed.Die hier präsentierte Arbeit untersucht die Erkrankung Schizophrenie, und speziell das Phänomen der Halluzinationen, unter multivariaten (kognitiv, neuronal) Gesichtspunkten. In der ersten Teiluntersuchung wurde geprüft, ob sich die mentale Vorstellungskraft bei den verschiedenen Versuchspersonengruppen, schizophrene Patienten, erstgradige Verwandte der Patienten, hoch-schizotype Kontrollpersonen und normale Kontrollpersonen, signifikant unterscheidet, und ob diese potentiellen Unterschiede eine Verbindung zu Halluzinationen, aufweisen. Das Hauptergebnis ist, dass die Lebhaftigkeit der mentalen Vorstellung in allen potentiellen Risikogruppen, also Verwandten, hoch-schizotypen Personen und schizophrenen Patienten selbst, erhöht ist, wenn man sie mit der Lebhaftigkeit der mentalen Vorstellungskraft bei normalen Kontrollprobanden vergleicht. Die Ergebnisse zeigen Hinweise auf eine genetische Disposition zu einer vermehrten Lebhaftigkeit visueller Vorstellungen im schizophrenen Spektrum. Jedoch zeigten die Ergebnisse nicht, wie von verschiedenen Autoren vermutet, einen direkten Zusammenhang zwischen der mentalen Vorstellungskraft und der Prädisposition zu halluzinieren. Beide Konstrukte scheinen darüber hinaus von psychomotorischer Verarbeitungsgeschwindigkeit und kristalliner Intelligenz unabhängig zu sein. Darüber hinaus besteht kein Zusammenhang zwischen der individuellen Ausprägung der psychopathologischen Symptome der schizophrenen Patienten und der subjektiven Einschätzung der mentalen Vorstellungskraft. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Lebhaftigkeit der Vorstellung eher etwas Überdauerndes (trait marker) als ein aktuell untersuchter Zustand (state marker) ist. Die Lebhaftigkeit der mentalen Vorstellungskraft scheint eine von Halluzinationen oder anderen psychopathologischen Symptomen unabhängige Auffälligkeit zu sein, die sich über das Schizophrenie-Spektrum erstreckt. Weiterhin konnten bei der Untersuchung weiterer möglicher Korrelate zu Halluzinationen andere kognitive Konstrukte mit den gleichen Probandengruppen untersucht werden: das Ausmaß an externaler Kontrollüberzeugung sowie an dysfunktionalen psychopathologischen Zustandsbild. Hier zeigte sich, dass schizophrene Patienten eher zu einer externalen Kontrollorientierung neigen, während Kontrollprobanden eine internal orientierte Kontrollüberzeugung hatten. Hoch-schizotype Personen sowie Verwandte der Patienten bildeten die Mitte zwischen den beiden anderen Probandengruppen. Auch bezüglich des dysfunktionalen Status konnte das eben beschriebene Kontinuum gezeigt werden. Beide Konstrukte zeigten sich unabhängig voneinander, wie auch von Halluzinationen. Jedoch zeigte sich ein Zusammenhang zwischen der externalen Kontrollüberzeugung und einem anderen psychopathologischen Symptom der Schizophrenie, den Wahnvorstellungen. Also scheint eine externale Kontrollüberzeugung ein Symptom oder ein Trait marker der des Schizophrenie-Spektrums zu sein. Diese Probandengruppen zeigen im Vergleich zu normalen Kontrollprobanden Auffälligkeiten, ohne dass sie an der Erkrankung direkt leiden. Dies könnte zu dem Schluss führen, dass gewisse Auffälligkeiten genetisch veranlagt sind, die Grenze zur Erkrankung Schizophrenie aber nur überschritten wird, wenn Umgebungs- oder andere Faktoren ungünstig dazu kommen. Im zweiten Teil der Studie untersuchten wir anatomische und funktionelle Auffälligkeiten des Gehirns. Die neurologischen Daten zeigen eine niedrigschwellige Aktivität im auditorischen Kortex außerdem eine reduzierte Sprachlateralisierung bei Schizophrenen und ihren Verwandten im Vergleich zu Normalpersonen. Sprache wird normalerweise stärker linksseitig im Gehirn verarbeitet, bei unseren Patienten scheint dieser Mechanismus jedoch gestört zu sein. Weitergehende Fragen zeigten, dass die Reduzierung der Sprach-Lateralisierung bei den Patienten in direkter Verbindung zu psychotischen Symptomen stehen. Je mehr psychotische Symptome die Patienten während des Zeitraums der Untersuchung aufwiesen, desto deutlicher gestaltete sich die Reduktion der Sprachlateralisierung. Diese Ergebnisse konnten auch für die Untersuchung des anatomischen Volumens des auditorischen Kortex gezeigt werden. Die hier vorliegenden Befunde sprechen für das schon zuvor beobachtete Kontinuum der Ergebnisse, von den Normalpersonen ohne Auffälligkeiten, zu den Verwandten mit leichten Auffälligkeiten, bis hin zu den Patienten mit deutlichen Auffälligkeiten in auditorischen und visuellen Verarbeitungsbereichen. Im weiteren Verlauf untersuchten wir das Phänomen der visuellen Halluzinationen bei einem schizophrenen Patienten sowie bei einer Probandin, die visuelle Halluzinationen durch sensorische Deprivation bewusst herbeigeführt hat. Wir konnten zeigen, dass höhere visuelle Areale während des Erlebens von visuellen Halluzinationen aktiviert sind, die direkt mit den Grenzen Kategorie-spezifischer Areale einhergingen. Während es gelungen ist, bei dem schizophrenen Patienten Gedächtnis-Areale zu finden, konnte dieser Befund für die Probandin mit den durch sensorische Deprivation herbeigeführten Halluzinationen nicht bestätigt werden. Dieser Befund bestätigt die Vermutung, dass die neuronalen Mechanismen, die den visuellen Halluzinationen bei schizophrenen Patienten zugrunde liegen, teilweise anders als bei operationaler kortikaler Deafferentation sind

A Dorsolateral Prefrontal Cortex Semi-Automatic Segmenter

©2006 SPIE--The International Society for Optical Engineering. One print or electronic copy may be made for personal use only. Systematic reproduction and distribution, duplication of any material in this paper for a fee or for commercial purposes, or modification of the content of the paper are prohibited. The electronic version of this article is the complete one and can be found online at: http://dx.doi.org/10.1117/12.653643DOI: 10.1117/12.653643Presented at Medical Imaging 2006: Image Processing, 13 February 2006, San Diego, CA, USA.Structural, functional, and clinical studies in schizophrenia have, for several decades, consistently implicated dysfunction of the prefrontal cortex in the etiology of the disease. Functional and structural imaging studies, combined with clinical, psychometric, and genetic analyses in schizophrenia have confirmed the key roles played by the prefrontal cortex and closely linked "prefrontal system" structures such as the striatum, amygdala, mediodorsal thalamus, substantia nigra-ventral tegmental area, and anterior cingulate cortices. The nodal structure of the prefrontal system circuit is the dorsal lateral prefrontal cortex (DLPFC), or Brodmann area 46, which also appears to be the most commonly studied and cited brain area with respect to schizophrenia. In 1986, Weinberger et. al. tied cerebral blood flow in the DLPFC to schizophrenia.1 In 2001, Perlstein et. al. demonstrated that DLPFC activation is essential for working memory tasks commonly deficient in schizophrenia. 2 More recently, groups have linked morphological changes due to gene deletion and increased DLPFC glutamate concentration to schizophrenia.3,4 Despite the experimental and clinical focus on the DLPFC in structural and functional imaging, the variability of the location of this area, differences in opinion on exactly what constitutes DLPFC, and inherent difficulties in segmenting this highly convoluted cortical region have contributed to a lack of widely used standards for manual or semi-automated segmentation programs. Given these implications, we developed a semi-automatic tool to segment the DLPFC from brain MRI scans in a reproducible way to conduct further morphological and statistical studies. The segmenter is based on expert neuroanatomist rules (Fallon-Kindermann rules), inspired by cytoarchitectonic data and reconstructions presented by Rajkowska and Goldman-Rakic.5 It is semi-automated to provide essential user interactivity. We present our results and provide details on our DLPFC open-source tool

Apport de nouvelles techniques dans l’évaluation de patients candidats à une chirurgie d’épilepsie : résonance magnétique à haut champ, spectroscopie proche infrarouge et magnétoencéphalographie

L'épilepsie constitue le désordre neurologique le plus fréquent après les maladies cérébrovasculaires. Bien que le contrôle des crises se fasse généralement au moyen d'anticonvulsivants, environ 30 % des patients y sont réfractaires. Pour ceux-ci, la chirurgie de l'épilepsie s'avère une option intéressante, surtout si l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale révèle une lésion épileptogène bien délimitée. Malheureusement, près du quart des épilepsies partielles réfractaires sont dites « non lésionnelles ». Chez ces patients avec une IRM négative, la délimitation de la zone épileptogène doit alors reposer sur la mise en commun des données cliniques, électrophysiologiques (EEG de surface ou intracrânien) et fonctionnelles (tomographie à émission monophotonique ou de positrons). La faible résolution spatiale et/ou temporelle de ces outils de localisation se traduit par un taux de succès chirurgical décevant. Dans le cadre de cette thèse, nous avons exploré le potentiel de trois nouvelles techniques pouvant améliorer la localisation du foyer épileptique chez les patients avec épilepsie focale réfractaire considérés candidats potentiels à une chirurgie d’épilepsie : l’IRM à haut champ, la spectroscopie proche infrarouge (SPIR) et la magnétoencéphalographie (MEG). Dans une première étude, nous avons évalué si l’IRM de haut champ à 3 Tesla (T), présentant théoriquement un rapport signal sur bruit plus élevé que l’IRM conventionnelle à 1,5 T, pouvait permettre la détection des lésions épileptogènes subtiles qui auraient été manquées par cette dernière. Malheureusement, l’IRM 3 T n’a permis de détecter qu’un faible nombre de lésions épileptogènes supplémentaires (5,6 %) d’où la nécessité d’explorer d’autres techniques. Dans les seconde et troisième études, nous avons examiné le potentiel de la SPIR pour localiser le foyer épileptique en analysant le comportement hémodynamique au cours de crises temporales et frontales. Ces études ont montré que les crises sont associées à une augmentation significative de l’hémoglobine oxygénée (HbO) et l’hémoglobine totale au niveau de la région épileptique. Bien qu’une activation contralatérale en image miroir puisse être observée sur la majorité des crises, la latéralisation du foyer était possible dans la plupart des cas. Une augmentation surprenante de l’hémoglobine désoxygénée a parfois pu être observée suggérant qu’une hypoxie puisse survenir même lors de courtes crises focales. Dans la quatrième et dernière étude, nous avons évalué l’apport de la MEG dans l’évaluation des patients avec épilepsie focale réfractaire considérés candidats potentiels à une chirurgie. Il s’est avéré que les localisations de sources des pointes épileptiques interictales par la MEG ont eu un impact majeur sur le plan de traitement chez plus des deux tiers des sujets ainsi que sur le devenir postchirurgical au niveau du contrôle des crises.Epilepsy is the most common chronic neurological disorder after stroke. The major form of treatment is long-term drug therapy to which approximately 30% of patients are unfortunately refractory to. Brain surgery is recommended when medication fails, especially if magnetic resonance imaging (MRI) can identify a well-defined epileptogenic lesion. Unfortunately, close to a quarter of patients have nonlesional refractory focal epilepsy. For these MRI-negative cases, identification of the epileptogenic zone rely heavily on remaining tools: clinical history, video-electroencephalography (EEG) monitoring, ictal single-photon emission computed tomography (SPECT), and a positron emission tomography (PET). Unfortunately, the limited spatial and/or temporal resolution of these localization techniques translates into poor surgical outcome rates. In this thesis, we explore three relatively novel techniques to improve the localization of the epileptic focus for patients with drug-resistant focal epilepsy who are potential candidates for epilepsy surgery: high-field 3 Tesla (T) MRI, near-infrared spectroscopy (NIRS) and magnetoencephalography (MEG). In the first study, we evaluated if high-field 3T MRI, providing a higher signal to noise ratio, could help detect subtle epileptogenic lesions missed by conventional 1.5T MRIs. Unfortunately, we show that the former was able to detect an epileptogenic lesion in only 5.6% of cases of 1.5T MRI-negative epileptic patients, emphasizing the need for additional techniques. In the second and third studies, we evaluated the potential of NIRS in localizing the epileptic focus by analyzing the hemodynamic behavior of temporal and frontal lobe seizures respectively. We show that focal seizures are associated with significant increases in oxygenated haemoglobin (HbO) and total haemoglobin (HbT) over the epileptic area. While a contralateral mirror-like activation was seen in the majority of seizures, lateralization of the epileptic focus was possible most of the time. In addition, an unexpected increase in deoxygenated haemoglobin (HbR) was noted in some seizures, suggesting possible hypoxia even during relatively brief focal seizures. In the fourth and last study, the utility of MEG in the evaluation of nonlesional drug-refractory focal epileptic patients was studied. It was found that MEG source localization of interictal epileptic spikes had an impact both on patient management for over two thirds of patients and their surgical outcome