24 research outputs found
Atlas of the clinical genetics of human dilated cardiomyopathy
[Abstract] Aim. Numerous genes are known to cause dilated cardiomyopathy (DCM). However, until now technological limitations have hindered elucidation of the contribution of all clinically relevant disease genes to DCM phenotypes in larger cohorts. We now utilized next-generation sequencing to overcome these limitations and screened all DCM disease genes in a large cohort.
Methods and results. In this multi-centre, multi-national study, we have enrolled 639 patients with sporadic or familial DCM. To all samples, we applied a standardized protocol for ultra-high coverage next-generation sequencing of 84 genes, leading to 99.1% coverage of the target region with at least 50-fold and a mean read depth of 2415. In this well characterized cohort, we find the highest number of known cardiomyopathy mutations in plakophilin-2, myosin-binding protein C-3, and desmoplakin. When we include yet unknown but predicted disease variants, we find titin, plakophilin-2, myosin-binding protein-C 3, desmoplakin, ryanodine receptor 2, desmocollin-2, desmoglein-2, and SCN5A variants among the most commonly mutated genes. The overlap between DCM, hypertrophic cardiomyopathy (HCM), and channelopathy causing mutations is considerably high. Of note, we find that >38% of patients have compound or combined mutations and 12.8% have three or even more mutations. When comparing patients recruited in the eight participating European countries we find remarkably little differences in mutation frequencies and affected genes.
Conclusion. This is to our knowledge, the first study that comprehensively investigated the genetics of DCM in a large-scale cohort and across a broad gene panel of the known DCM genes. Our results underline the high analytical quality and feasibility of Next-Generation Sequencing in clinical genetic diagnostics and provide a sound database of the genetic causes of DCM.HĂŽpitaux de Paris; PHRC AOM0414
Platform for Plasmodium vivax vaccine discovery and development
Plasmodium vivax is the most prevalent malaria parasite on the American continent. It generates a global burden of 80-100 million cases annually and represents a tremendous public health problem, particularly in the American and Asian continents. A malaria vaccine would be considered the most cost-effective measure against this vector-borne disease and it would contribute to a reduction in malaria cases and to eventual eradication. Although significant progress has been achieved in the search for Plasmodium falciparum antigens that could be used in a vaccine, limited progress has been made in the search for P. vivax components that might be eligible for vaccine development. This is primarily due to the lack of in vitro cultures to serve as an antigen source and to inadequate funding. While the most advanced P. falciparum vaccine candidate is currently being tested in Phase III trials in Africa, the most advanced P. vivax candidates have only advanced to Phase I trials. Herein, we describe the overall strategy and progress in P. vivax vaccine research, from antigen discovery to preclinical and clinical development and we discuss the regional potential of Latin America to develop a comprehensive platform for vaccine development
Effets anti-amnésiants et neuroprotecteurs de quelques dérivés aminotétrahydrofuranes, ligands mixtes sigma1/muscariniques, dans un modÚle non-transgénique de la maladie d'Alzheimer
La maladie d'Alzheimer (MA) est une pathologie neurodĂ©gĂ©nĂ©rative pour laquelle, Ă l'heure actuelle, aucun traitement curatif ne peut ĂȘtre proposĂ© aux patients. Les traitements actuels sont symptomatiques et n'ont qu'un effet ralentisseur modĂ©rĂ© sur la progression de la pathologie. Il apparaĂźt ainsi fondamental d'identifier de nouvelles voies de traitement pharmacologique, possĂ©dant notamment une activitĂ© neuroprotectrice efficace. Les candidats mĂ©dicaments dĂ©veloppĂ©s par Anavex Life Sciences prĂ©sentent une affinitĂ© plus ou moins sĂ©lective pour le rĂ©cepteur sigma1 qui est impliquĂ© dans la modulation de multiples voies de signalisation cellulaire. Il est ainsi capable d'induire des effets anti-amnĂ©siants et neuroprotecteurs dans de nombreux modĂšles pathologiques notamment le modĂšle non-transgĂ©nique de MA reposant sur l'injection centrale de peptide b25-35 amyloĂŻde (Ab25-35) chez la souris. Nous avons caractĂ©risĂ© les effets anti-amnĂ©siants et neuroprotecteurs de diffĂ©rents composĂ©s mixtes sigma1/muscarinique dans ce modĂšle validĂ© et prĂ©dictif de la MA sur les diffĂ©rents paramĂštres histologiques, molĂ©culaires et comportementaux de la toxicitĂ© amyloĂŻde. Nos rĂ©sultats ont montrĂ© que sur les six composĂ©s testĂ©s, les ANAVEX1-41 et ANAVEX2-73 bloquent l'amnĂ©sie induite par l'injection de peptide Ab25-35 via leur composante sigma1. Ils prĂ©sentent une activitĂ© neuroprotectrice dans ce modĂšle pathomimĂ©tique de la MA en prĂ©venant le stress oxydant, l'inflammation mais aussi la perte cellulaire induits par le peptide Ab25-35. Ces effets s'accompagnent du blocage de l'apparition des dĂ©ficits comportementaux. En conclusion, les composĂ©s ANAVEX1-41 et ANAVEX2-73 prĂ©sentent des intĂ©rĂȘts Ă©vidents dans le traitement de la MA.Alzheimer disease (AD) is a neurodegenerative disorder for which there is no curative treatment. The treatments proposed to patients are purely symptomatic and have only transitory effect on the disease progression. It thus appears essential to identify new ways of pharmacological treatment, with particularly effective neuroprotective activity. The drug candidates developed by Anavex Life Sciences have different affinities for the sigma1 receptor involved in the modulation of multiple cellular pathways. The sigma1 receptor is able to induce antiamnesic and neuroprotective effects in many pathological models including non-transgenic model of AD based on central injection of b25-35 amyloid peptide (Ab25-35) in mice. Using this validated and predictive AD model, we have characterized the antiamnesic and neuroprotective effects of six mixed sigma1/muscarinic compounds on different amyloid toxicity parameters at the histological, molecular and behavioral levels. Our results showed that ANAVEX1-41 and ANAVEX2-73 compounds block the amnesia induced by injection of peptide Ab25-35 via their component sigma1. They have a neuroprotective activity in this pathomimetic model of AD by preventing the oxidative stress, inflammation but also the cell loss induced by the peptide Ab25-35. These effects are accompanied by blocking the onset of behavioral deficits. In conclusion, ANAVEX1-41 and ANAVEX2-73 are promising compounds for treatment of AD.MONTPELLIER-BU Sciences (341722106) / SudocSudocFranceF
Introduction: Mots de Chine, ruptures, persistances, Ă©mergences
Mots de Chine ... ou maux de Chine ? nous a-t-on parfois demandĂ© avec une feinte candeur, tant il est vrai que lâactualitĂ© en provenance de ce pays nâincite guĂšre Ă lâoptimisme. Devant le retour de formes dâun autoritarisme extrĂȘme que lâon avait espĂ©rĂ©es en dĂ©clin, lâune des questions que se posent de maniĂšre rĂ©currente les sinologues est de savoir ce qui, dans lâhistoire de cet immense empire, a pu conduire au prĂ©sent parfois terriblement inquiĂ©tant qui se laisse entrevoir au travers du rideau de la censure. Nul mieux que Pierre-Ătienne Will nâa su formuler cette interrogation :« Par quelles voies, la Chine du XXe siĂšcle, sa sociĂ©tĂ© et son systĂšme politique â ou leurs avatars successifs, au fil des rĂ©volutions et des crises â se connectent-ils avec le passĂ© impĂ©rial officiellement enterrĂ© au dĂ©but de 1912 ? Ou sây connectent-ils seulement, dâune maniĂšre significative, explicative, indispensable ? » (Kuhn, 1999 : 11)Lâhistorienne australienne Helen Dunstan (1996 : 79-81) remarquait il y a une vingtaine dâannĂ©es que sâil Ă©tait assez courant chez les intellectuels chinois de souligner la pesanteur de lâhĂ©ritage « autocratique » ou « fĂ©odal » de lâEmpire, ou dâincriminer une sorte de fatalitĂ© culturelle, ce point de vue Ă©tait rarement partagĂ© par les sinologues occidentaux, ceux-ci incluant un nombre croissant de chercheurs dâorigine chinoise Ă©tablis dans les universitĂ©s dâEurope et des Ătats Unis. De nos jours, câest plutĂŽt la tendance inverse qui sâexprime dans les cĂ©nacles officiels du continent, avec la montĂ©e en puissance dâun nationalisme culturel enclin Ă trouver dans une histoire laborieusement rĂ©Ă©crite la clĂ© des succĂšs rencontrĂ©s sur la scĂšne mondiale, une position thĂ©orique qui suscite le mĂȘme scepticisme dans le monde acadĂ©mique occidental. Pour tenter de comprendre ces dĂ©bats lourdement lestĂ©s dâidĂ©ologie, il peut devenir indispensable de se poser la question de lâhĂ©ritage chinois, de son refus, total ou partiel, et du refus de ce refus, ce qui implique de sâinterroger sur les ruptures, les persistances et les Ă©mergences dont peuvent de nos jours se repĂ©rer les traces.Cet ouvrage est le fruit dâune rĂ©flexion collective menĂ©e Ă partir dâun colloque interdisciplinaire qui sâest tenu en 2016 Ă lâuniversitĂ© libre de Bruxelles. Lâinspiration nous en avait Ă©tĂ© donnĂ©e par lâessai de Yu Hua äœć intitulĂ© La Chine en dix mots (Shige cihui li de Zhongguo ćäžȘèŻæ±éçäžćœ) , un texte qui proposait une lecture trĂšs personnelle de lâhistoire sociale et culturelle de la Chine populaire Ă partir de mots constituant autant de clĂ©s donnant accĂšs Ă des pans de la sociĂ©tĂ© dont Ă©tait issu cet auteur, nĂ© en 1960 . Yu Hua sâinscrivait, peut-ĂȘtre inconsciemment, dans une tradition ancienne de lâessai construit Ă partir de mots-clĂ©s , mais son approche nâest pas celle dâun lexicographe, ni dâun philosophe, c'est celle dâun romancier et dâun individu tĂ©moin, partie prenante mĂȘme, dâune histoire tumultueuse qui va de la RĂ©volution culturelle (1966-1976) aux Jeux olympiques de PĂ©kin (2008), en passant par les rĂ©formes Ă©conomiques des annĂ©es 1980 et le massacre de Tianâanmen perpĂ©trĂ© en 1989. Les auteurs rassemblĂ©s dans ce volume sâinscrivent dans diffĂ©rents champs disciplinaires allant de lâanthropologie Ă la science politique, en passant par les Ă©tudes littĂ©raires et cinĂ©matographiques, la sociologie et lâhistoire. Des convergences sont apparues, mais aussi des divergences fĂ©condes : certains ont pris « leur mot » essentiellement pour ce quâil rĂ©vĂšle dâune facette de la sociĂ©tĂ© chinoise , ou pour Ă©voquer une trajectoire personnelle, restant plus fidĂšles en cela Ă la dĂ©marche de Yu Hua. Dâautres ont montrĂ© davantage dâintĂ©rĂȘt pour une approche linguistique ou textuelle et se sont attachĂ©s Ă suivre le cheminement parfois capricieux dâun mot, que ce soit Ă partir du lexique chinois, ou du lexique occidental, sans nĂ©gliger pour autant le contexte sociologique de lâobjet Ă©tudiĂ©. Enfin, lâambiguĂŻtĂ© propre Ă la notion de modernitĂ©, qui est au cĆur de la rĂ©flexion de plusieurs auteurs, et plus particuliĂšrement de Florent Villard, sâest traduite par des choix variĂ©s dans lâĂ©tendue des pĂ©riodes analysĂ©es. Certains ont fait dĂ©buter leur enquĂȘte au moment oĂč la guerre de lâOpium (1839-1842) inaugurait pour la Chine la pĂ©riode des temps modernes. Dâautres se sont focalisĂ©s sur le prĂ©sent proche. Dâautres encore se sont inscrits dans une plus longue durĂ©e, ceci afin de mettre en Ă©vidence les bouleversements provoquĂ©s par la sortie du rĂ©gime impĂ©rial, mais aussi de repĂ©rer les continuitĂ©s souterraines
The Îł-secretase inhibitor 2-[(1R)-1-[(4-chlorophenyl)sulfonyl](2,5-difluorophenyl) amino]ethyl-5-fluorobenzenebutanoic acid (BMS-299897) alleviates AÎČ1â42 seeding and short-term memory deficits in the AÎČ25â35 mouse model of Alzheimer's disease
International audienc
Mitochondrial protection by the mixed muscarinic/o1 ligand ANAVEX2-73, a tetrahydrofuran derivative, in AÎČ25-35 peptide-injected mice, a nontransgenic Alzheimer's disease model
International audienc
Neuroprotection by the synthetic neurosteroid enantiomers ent-PREGS and ent-DHEAS against AÎČ25â35 peptide-induced toxicity in vitro and in vivo in mice
International audienceRATIONALE:Pregnenolone sulfate (PREGS) and dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS) are pro-amnesic, anti-amnesic and neuroprotective steroids in rodents. In Alzheimer's disease (AD) patient's brains, their low concentrations are correlated with high levels of AÎČ and tau proteins. The unnatural enantiomer ent-PREGS enhanced memory in rodents. We investigated here whether ent-PREGS and ent-DHEAS could be neuroprotective in AD models.OBJECTIVE:The effects of PREGS, ent-PREGS, DHEAS and ent-DHEAS against AÎČ25-35 peptide-induced toxicity were examined in vitro on B104 neuroblastoma cells and in vivo in mice.METHODS:B104 cells pretreated with the steroids before AÎČ25-35 were analysed by flow cytometry measuring cell viability and death processes. Mice injected intracerebroventricularly with AÎČ25-35 and the steroids were analysed for their memory abilities. Additionally, lipid peroxidation levels in the hippocampus were measured.RESULTS:ent-PREGS and PREGS significantly attenuated the AÎČ25-35-induced decrease in cell viability. Both steroids prevented the AÎČ25-35-induced increase in late apoptotic cells. PREGS further attenuated the ratio of necrotic cells. ent-DHEAS and DHEAS significantly reduced the AÎČ25-35-induced toxicity and prevented the cells from entering late apoptosis and necrosis. All steroids stimulated neurite outgrowth per se and prevented the AÎČ25-35-induced decrease. In vivo, ent-PREGS and ent-DHEAS significantly attenuated the AÎČ25-35-induced decrease in memory (spontaneous alternation and passive avoidance) and an increase in lipid peroxidation levels. In contrast to the natural steroids, both enantiomers prevented amnesia when injected 6 h before AÎČ25-35 in contrast to the natural steroids.CONCLUSION:The unnatural steroids ent-PREGS and ent-DHEAS are potent neuroprotective agents and could be effective therapeutical tools in AD