Atlas of the clinical genetics of human dilated cardiomyopathy

[Abstract] Aim. Numerous genes are known to cause dilated cardiomyopathy (DCM). However, until now technological limitations have hindered elucidation of the contribution of all clinically relevant disease genes to DCM phenotypes in larger cohorts. We now utilized next-generation sequencing to overcome these limitations and screened all DCM disease genes in a large cohort. Methods and results. In this multi-centre, multi-national study, we have enrolled 639 patients with sporadic or familial DCM. To all samples, we applied a standardized protocol for ultra-high coverage next-generation sequencing of 84 genes, leading to 99.1% coverage of the target region with at least 50-fold and a mean read depth of 2415. In this well characterized cohort, we find the highest number of known cardiomyopathy mutations in plakophilin-2, myosin-binding protein C-3, and desmoplakin. When we include yet unknown but predicted disease variants, we find titin, plakophilin-2, myosin-binding protein-C 3, desmoplakin, ryanodine receptor 2, desmocollin-2, desmoglein-2, and SCN5A variants among the most commonly mutated genes. The overlap between DCM, hypertrophic cardiomyopathy (HCM), and channelopathy causing mutations is considerably high. Of note, we find that >38% of patients have compound or combined mutations and 12.8% have three or even more mutations. When comparing patients recruited in the eight participating European countries we find remarkably little differences in mutation frequencies and affected genes. Conclusion. This is to our knowledge, the first study that comprehensively investigated the genetics of DCM in a large-scale cohort and across a broad gene panel of the known DCM genes. Our results underline the high analytical quality and feasibility of Next-Generation Sequencing in clinical genetic diagnostics and provide a sound database of the genetic causes of DCM.Hôpitaux de Paris; PHRC AOM0414

Platform for Plasmodium vivax vaccine discovery and development

Plasmodium vivax is the most prevalent malaria parasite on the American continent. It generates a global burden of 80-100 million cases annually and represents a tremendous public health problem, particularly in the American and Asian continents. A malaria vaccine would be considered the most cost-effective measure against this vector-borne disease and it would contribute to a reduction in malaria cases and to eventual eradication. Although significant progress has been achieved in the search for Plasmodium falciparum antigens that could be used in a vaccine, limited progress has been made in the search for P. vivax components that might be eligible for vaccine development. This is primarily due to the lack of in vitro cultures to serve as an antigen source and to inadequate funding. While the most advanced P. falciparum vaccine candidate is currently being tested in Phase III trials in Africa, the most advanced P. vivax candidates have only advanced to Phase I trials. Herein, we describe the overall strategy and progress in P. vivax vaccine research, from antigen discovery to preclinical and clinical development and we discuss the regional potential of Latin America to develop a comprehensive platform for vaccine development

Mots de Chine :ruptures, persistances, émergences

info:eu-repo/semantics/inPres

Introduction - Mots de Chine

0info:eu-repo/semantics/publishe

Effets anti-amnésiants et neuroprotecteurs de quelques dérivés aminotétrahydrofuranes, ligands mixtes sigma1/muscariniques, dans un modèle non-transgénique de la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative pour laquelle, à l'heure actuelle, aucun traitement curatif ne peut être proposé aux patients. Les traitements actuels sont symptomatiques et n'ont qu'un effet ralentisseur modéré sur la progression de la pathologie. Il apparaît ainsi fondamental d'identifier de nouvelles voies de traitement pharmacologique, possédant notamment une activité neuroprotectrice efficace. Les candidats médicaments développés par Anavex Life Sciences présentent une affinité plus ou moins sélective pour le récepteur sigma1 qui est impliqué dans la modulation de multiples voies de signalisation cellulaire. Il est ainsi capable d'induire des effets anti-amnésiants et neuroprotecteurs dans de nombreux modèles pathologiques notamment le modèle non-transgénique de MA reposant sur l'injection centrale de peptide b25-35 amyloïde (Ab25-35) chez la souris. Nous avons caractérisé les effets anti-amnésiants et neuroprotecteurs de différents composés mixtes sigma1/muscarinique dans ce modèle validé et prédictif de la MA sur les différents paramètres histologiques, moléculaires et comportementaux de la toxicité amyloïde. Nos résultats ont montré que sur les six composés testés, les ANAVEX1-41 et ANAVEX2-73 bloquent l'amnésie induite par l'injection de peptide Ab25-35 via leur composante sigma1. Ils présentent une activité neuroprotectrice dans ce modèle pathomimétique de la MA en prévenant le stress oxydant, l'inflammation mais aussi la perte cellulaire induits par le peptide Ab25-35. Ces effets s'accompagnent du blocage de l'apparition des déficits comportementaux. En conclusion, les composés ANAVEX1-41 et ANAVEX2-73 présentent des intérêts évidents dans le traitement de la MA.Alzheimer disease (AD) is a neurodegenerative disorder for which there is no curative treatment. The treatments proposed to patients are purely symptomatic and have only transitory effect on the disease progression. It thus appears essential to identify new ways of pharmacological treatment, with particularly effective neuroprotective activity. The drug candidates developed by Anavex Life Sciences have different affinities for the sigma1 receptor involved in the modulation of multiple cellular pathways. The sigma1 receptor is able to induce antiamnesic and neuroprotective effects in many pathological models including non-transgenic model of AD based on central injection of b25-35 amyloid peptide (Ab25-35) in mice. Using this validated and predictive AD model, we have characterized the antiamnesic and neuroprotective effects of six mixed sigma1/muscarinic compounds on different amyloid toxicity parameters at the histological, molecular and behavioral levels. Our results showed that ANAVEX1-41 and ANAVEX2-73 compounds block the amnesia induced by injection of peptide Ab25-35 via their component sigma1. They have a neuroprotective activity in this pathomimetic model of AD by preventing the oxidative stress, inflammation but also the cell loss induced by the peptide Ab25-35. These effects are accompanied by blocking the onset of behavioral deficits. In conclusion, ANAVEX1-41 and ANAVEX2-73 are promising compounds for treatment of AD.MONTPELLIER-BU Sciences (341722106) / SudocSudocFranceF

Introduction: Mots de Chine, ruptures, persistances, émergences

Mots de Chine ... ou maux de Chine ? nous a-t-on parfois demandé avec une feinte candeur, tant il est vrai que l’actualité en provenance de ce pays n’incite guère à l’optimisme. Devant le retour de formes d’un autoritarisme extrême que l’on avait espérées en déclin, l’une des questions que se posent de manière récurrente les sinologues est de savoir ce qui, dans l’histoire de cet immense empire, a pu conduire au présent parfois terriblement inquiétant qui se laisse entrevoir au travers du rideau de la censure. Nul mieux que Pierre-Étienne Will n’a su formuler cette interrogation :« Par quelles voies, la Chine du XXe siècle, sa société et son système politique – ou leurs avatars successifs, au fil des révolutions et des crises – se connectent-ils avec le passé impérial officiellement enterré au début de 1912 ? Ou s’y connectent-ils seulement, d’une manière significative, explicative, indispensable ? » (Kuhn, 1999 : 11)L’historienne australienne Helen Dunstan (1996 : 79-81) remarquait il y a une vingtaine d’années que s’il était assez courant chez les intellectuels chinois de souligner la pesanteur de l’héritage « autocratique » ou « féodal » de l’Empire, ou d’incriminer une sorte de fatalité culturelle, ce point de vue était rarement partagé par les sinologues occidentaux, ceux-ci incluant un nombre croissant de chercheurs d’origine chinoise établis dans les universités d’Europe et des États Unis. De nos jours, c’est plutôt la tendance inverse qui s’exprime dans les cénacles officiels du continent, avec la montée en puissance d’un nationalisme culturel enclin à trouver dans une histoire laborieusement réécrite la clé des succès rencontrés sur la scène mondiale, une position théorique qui suscite le même scepticisme dans le monde académique occidental. Pour tenter de comprendre ces débats lourdement lestés d’idéologie, il peut devenir indispensable de se poser la question de l’héritage chinois, de son refus, total ou partiel, et du refus de ce refus, ce qui implique de s’interroger sur les ruptures, les persistances et les émergences dont peuvent de nos jours se repérer les traces.Cet ouvrage est le fruit d’une réflexion collective menée à partir d’un colloque interdisciplinaire qui s’est tenu en 2016 à l’université libre de Bruxelles. L’inspiration nous en avait été donnée par l’essai de Yu Hua 余华 intitulé La Chine en dix mots (Shige cihui li de Zhongguo 十个词汇里的中国) , un texte qui proposait une lecture très personnelle de l’histoire sociale et culturelle de la Chine populaire à partir de mots constituant autant de clés donnant accès à des pans de la société dont était issu cet auteur, né en 1960 . Yu Hua s’inscrivait, peut-être inconsciemment, dans une tradition ancienne de l’essai construit à partir de mots-clés , mais son approche n’est pas celle d’un lexicographe, ni d’un philosophe, c'est celle d’un romancier et d’un individu témoin, partie prenante même, d’une histoire tumultueuse qui va de la Révolution culturelle (1966-1976) aux Jeux olympiques de Pékin (2008), en passant par les réformes économiques des années 1980 et le massacre de Tian’anmen perpétré en 1989. Les auteurs rassemblés dans ce volume s’inscrivent dans différents champs disciplinaires allant de l’anthropologie à la science politique, en passant par les études littéraires et cinématographiques, la sociologie et l’histoire. Des convergences sont apparues, mais aussi des divergences fécondes : certains ont pris « leur mot » essentiellement pour ce qu’il révèle d’une facette de la société chinoise , ou pour évoquer une trajectoire personnelle, restant plus fidèles en cela à la démarche de Yu Hua. D’autres ont montré davantage d’intérêt pour une approche linguistique ou textuelle et se sont attachés à suivre le cheminement parfois capricieux d’un mot, que ce soit à partir du lexique chinois, ou du lexique occidental, sans négliger pour autant le contexte sociologique de l’objet étudié. Enfin, l’ambiguïté propre à la notion de modernité, qui est au cœur de la réflexion de plusieurs auteurs, et plus particulièrement de Florent Villard, s’est traduite par des choix variés dans l’étendue des périodes analysées. Certains ont fait débuter leur enquête au moment où la guerre de l’Opium (1839-1842) inaugurait pour la Chine la période des temps modernes. D’autres se sont focalisés sur le présent proche. D’autres encore se sont inscrits dans une plus longue durée, ceci afin de mettre en évidence les bouleversements provoqués par la sortie du régime impérial, mais aussi de repérer les continuités souterraines

The γ-secretase inhibitor 2-[(1R)-1-[(4-chlorophenyl)sulfonyl](2,5-difluorophenyl) amino]ethyl-5-fluorobenzenebutanoic acid (BMS-299897) alleviates Aβ1–42 seeding and short-term memory deficits in the Aβ25–35 mouse model of Alzheimer's disease

International audienc

Mitochondrial protection by the mixed muscarinic/o1 ligand ANAVEX2-73, a tetrahydrofuran derivative, in Aβ25-35 peptide-injected mice, a nontransgenic Alzheimer's disease model

International audienc

Neuroprotection by the synthetic neurosteroid enantiomers ent-PREGS and ent-DHEAS against Aβ25–35 peptide-induced toxicity in vitro and in vivo in mice

International audienceRATIONALE:Pregnenolone sulfate (PREGS) and dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS) are pro-amnesic, anti-amnesic and neuroprotective steroids in rodents. In Alzheimer's disease (AD) patient's brains, their low concentrations are correlated with high levels of Aβ and tau proteins. The unnatural enantiomer ent-PREGS enhanced memory in rodents. We investigated here whether ent-PREGS and ent-DHEAS could be neuroprotective in AD models.OBJECTIVE:The effects of PREGS, ent-PREGS, DHEAS and ent-DHEAS against Aβ25-35 peptide-induced toxicity were examined in vitro on B104 neuroblastoma cells and in vivo in mice.METHODS:B104 cells pretreated with the steroids before Aβ25-35 were analysed by flow cytometry measuring cell viability and death processes. Mice injected intracerebroventricularly with Aβ25-35 and the steroids were analysed for their memory abilities. Additionally, lipid peroxidation levels in the hippocampus were measured.RESULTS:ent-PREGS and PREGS significantly attenuated the Aβ25-35-induced decrease in cell viability. Both steroids prevented the Aβ25-35-induced increase in late apoptotic cells. PREGS further attenuated the ratio of necrotic cells. ent-DHEAS and DHEAS significantly reduced the Aβ25-35-induced toxicity and prevented the cells from entering late apoptosis and necrosis. All steroids stimulated neurite outgrowth per se and prevented the Aβ25-35-induced decrease. In vivo, ent-PREGS and ent-DHEAS significantly attenuated the Aβ25-35-induced decrease in memory (spontaneous alternation and passive avoidance) and an increase in lipid peroxidation levels. In contrast to the natural steroids, both enantiomers prevented amnesia when injected 6 h before Aβ25-35 in contrast to the natural steroids.CONCLUSION:The unnatural steroids ent-PREGS and ent-DHEAS are potent neuroprotective agents and could be effective therapeutical tools in AD