Effets anti-amnésiants et neuroprotecteurs de quelques dérivés aminotétrahydrofuranes, ligands mixtes sigma1/muscariniques, dans un modèle non-transgénique de la maladie d'Alzheimer

Abstract

La maladie d'Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative pour laquelle, à l'heure actuelle, aucun traitement curatif ne peut être proposé aux patients. Les traitements actuels sont symptomatiques et n'ont qu'un effet ralentisseur modéré sur la progression de la pathologie. Il apparaît ainsi fondamental d'identifier de nouvelles voies de traitement pharmacologique, possédant notamment une activité neuroprotectrice efficace. Les candidats médicaments développés par Anavex Life Sciences présentent une affinité plus ou moins sélective pour le récepteur sigma1 qui est impliqué dans la modulation de multiples voies de signalisation cellulaire. Il est ainsi capable d'induire des effets anti-amnésiants et neuroprotecteurs dans de nombreux modèles pathologiques notamment le modèle non-transgénique de MA reposant sur l'injection centrale de peptide b25-35 amyloïde (Ab25-35) chez la souris. Nous avons caractérisé les effets anti-amnésiants et neuroprotecteurs de différents composés mixtes sigma1/muscarinique dans ce modèle validé et prédictif de la MA sur les différents paramètres histologiques, moléculaires et comportementaux de la toxicité amyloïde. Nos résultats ont montré que sur les six composés testés, les ANAVEX1-41 et ANAVEX2-73 bloquent l'amnésie induite par l'injection de peptide Ab25-35 via leur composante sigma1. Ils présentent une activité neuroprotectrice dans ce modèle pathomimétique de la MA en prévenant le stress oxydant, l'inflammation mais aussi la perte cellulaire induits par le peptide Ab25-35. Ces effets s'accompagnent du blocage de l'apparition des déficits comportementaux. En conclusion, les composés ANAVEX1-41 et ANAVEX2-73 présentent des intérêts évidents dans le traitement de la MA.Alzheimer disease (AD) is a neurodegenerative disorder for which there is no curative treatment. The treatments proposed to patients are purely symptomatic and have only transitory effect on the disease progression. It thus appears essential to identify new ways of pharmacological treatment, with particularly effective neuroprotective activity. The drug candidates developed by Anavex Life Sciences have different affinities for the sigma1 receptor involved in the modulation of multiple cellular pathways. The sigma1 receptor is able to induce antiamnesic and neuroprotective effects in many pathological models including non-transgenic model of AD based on central injection of b25-35 amyloid peptide (Ab25-35) in mice. Using this validated and predictive AD model, we have characterized the antiamnesic and neuroprotective effects of six mixed sigma1/muscarinic compounds on different amyloid toxicity parameters at the histological, molecular and behavioral levels. Our results showed that ANAVEX1-41 and ANAVEX2-73 compounds block the amnesia induced by injection of peptide Ab25-35 via their component sigma1. They have a neuroprotective activity in this pathomimetic model of AD by preventing the oxidative stress, inflammation but also the cell loss induced by the peptide Ab25-35. These effects are accompanied by blocking the onset of behavioral deficits. In conclusion, ANAVEX1-41 and ANAVEX2-73 are promising compounds for treatment of AD.MONTPELLIER-BU Sciences (341722106) / SudocSudocFranceF