Mutagenesis changes the net amino acid composition of proteins of cancer cells

Посилений мутагенез супроводжує захворювання на рак. Багато ракових пухлин містять значну кількість мутацій. Деякі з мутацій раку є мутаціями-"драйверами", які активують онкогенез або відключають гени-супресори пухлини. Вони сприяють росту ракової пухлини. Однак більшість мутацій у ракових клітинах є мутаціями-"пасажирами", які не сприяють росту ракової пухлини. Вплив мутацій-"пасажирів" на властивості протеоми ракової клітини до недавнього часу не привертав уваги дослідників. У даній роботі нами вперше досліджено зміну амінокислотного складу протеоми ракової клітини для двох видів раку: простати і яєчників

Mutations in cancer cause gain of cysteine, histidine, and tryptophan at the expense of a net loss of arginine on the proteome level

Accumulation of somatic mutations is critical for the transition of a normal cell to become cancerous. Mutations cause amino acid substitutions that change properties of proteins. However, it has not been studied as to what extent the composition and accordingly chemical properties of the cell proteome is altered as a result of the increased mutation load in cancer. Here, we analyzed data on amino acid substitutions caused by mutations in about 2000 protein coding genes from the Cancer Cell Line Encyclopedia that contains information on nucleotide and amino acid alterations in 782 cancer cell lines, and validated the analysis with information on amino acid substitutions for the same set of proteins in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC; v78) in circa 18,000 tumor samples. We found that nonsynonymous single nucleotide substitutions in the analyzed proteome subset ultimately result in a net gain of cysteine, histidine, and tryptophan at the expense of a net loss of arginine. The extraordinary loss of arginine may be attributed to some extent to composition of its codons as well as to the importance of arginine in the functioning of prominent tumor suppressor proteins like p53

Стрес-індукована зміна вмісту кортизолу в ротовій рідині молодих людей як показник дезадаптації організму залежно від статі

The effect of psychoemotional stress on the cortisol content in the oral fluid of young people, depending on gender have been studied. Differences of correlations between the parameters of anxiety and alterations of the cortisol content in the oral fluid of men and women have been examined.Исследовано влияние психоэмоционального напряжения на содержание кортизола в ротовой жидкости молодых людей в зависимости от пола. Исследованы отличия корреляционных связей между показателями тревожности и изменениями содержания кортизола в ротовой жидкости мужчин и женщин.Досліджено вплив психоемоційного напруження на вміст кортизолу в ротовій рідині молодих людей залежно від статі. Досліджено відмінності кореляційних зв’язків між показниками тривожності та змінами вмісту кортизолу в ротовій рідині чоловіків та жінок

Активация психосоциальным стрессом механизмов антиоксидантной защиты в ротовой жидкости более выражена у молодых женщин чем у молодых мужчин

Psychosocial stress has been long known to have deleterious effects on health. Nevertheless, an exposure to moderate stressors enhances resilience and promotes health benefits. Male and female organisms differ in many aspects of health and disease. The aim of this study was to investigate antioxidant activity and oxidative damage in saliva in a psychosocial stress paradigm in men and women. Here, we show that an acute stressor of moderate strength augments antioxidant activity and decreases oxidative damage in whole saliva of young people. An examination stress caused a significant increase of catalase activity, accompanied by a decrease of levels of oxidized proteins. Levels of thiobarbituric acid-reacting substances did not increase at stress, indicating that lipid peroxidation was not activated. The stress-induced alterations were more manifested in young women compared to young men. Thus, antioxidant protective mechanisms are more activated by a moderate stressor in young women than in young men

Слюнная альфа-амилаза как маркер реакции организма на психоэмоциональное напряжение

Досліджено залежність зміни активності альфа-амілази в змішаниій слині молодих людей від психоемоційного напруження та типологічних характеристик особистості. Слинна альфа-амілаза є індикатором психоемоційного стресу та маркером активності симпато-адреналової системи. A relationship of alterations of activity of alpha-amylase in whole saliva with psychoemotional stress and personality typological characteristics is studied.Salivary alpha-amylase is an indicator of psychoemotional stress and a marker of activity of the sympatho-adrenal axis. Исследована зависимость изменения активности альфа-амилазы в смешанной слюне от психоэмоционального напряжения и типологических характеристик личности. Слюнная альфа-амилаза является индикатором психоэмоционального стресса и маркером активности симпато-адреналовой системы

Слюнная альфа-амилаза как маркер стрессорной реакции организма (обзор литературы)

Проведено аналіз літератури, що стосується застосування слинної альфа-амілази як індикатора психоемоційного стресу та маркера активності симпато-адреналової системи. Проведен анализ литературы, касающейся применения слюнной альфа-амилазы как индикатора психоэмоционального стресса и маркера активностисимпато-адреналовой системы. A study of literature on application of salivary alpha amylase as an indicator of psychoemotional stress and a marker of activity of the sympatho-adrenal axis

Macrophage reaction as a marker of systemic inflammation at high calorie diet and immobilization stress in rats

Мета даного дослідження - вивчити прояви макрофагальної реакції жирової тканини при утриманні щурів на висококалорійному раціоні. Проведені дослідження показали, що у щурів, які отримували висококалорійний корм впродовж 9 тижнів, кількість макрофагальних клітин в епидидимальній жировій тканині в середньому в 4 рази перевищувала відповідний показник контрольної групи тварин. Аналогічний характер кількісних змін макрофагів був виявлений у щурів під впливом іммобілізаційного стресу, але ці зміни були менш виражені. Найбільших значень підсилення макрофагальної реакції досягло при поєднаному впливі висококалорійного харчового раціону та іммобілізаційного стресу, перевищуючи в 5,5 раз показник контрольної групи. Висококалорійне харчування ініціює розвиток макрофагальної реакції жирової тканини у щурів, а стресогенний вплив сприяє її підсиленню. Розвиток макрофагальної реакції є спільним патогенетичним механізмом висококалорійного харчування та стресу.; Цель данного исследования - изучить проявления макрофагальной реакции жировой ткани при содержании крыс на высококалорийном рационе. Установлено, что у крыс, которые получали высококалорийный корм на протяжении 9 недель, количество макрофагальных клеток в эпидидимальной жировой ткани в среднем в 4 раза превышало соответствующий показатель контрольной группы. Аналогичный характер количественных изменений макрофагов наблюдался при иммобилизационном стрессе у крыс, хотя и был меньше выраженным. Наибольших значений усиление макрофагальной реакции достигало при сочетанном влиянии высококалорийного рациона и иммобилизационного стресса, превышая в 5,5 раза показатель контрольной группы. Высококалорийное питание инициирует развитие макрофагальной реакции жировой ткани у крыс, а стрессогенное влияние способствует ее усилению. Развитие макрофагальной реакции является общим патогенетическим механизмом высококалорийного питания и стресса.; Although pathogenesis of obesity has not been not clearly defined, there is a lot of evidence that one of the mechanisms of its development is sustained and prolonged systemic inflammation. An increased activity of macrophages and neutrophils is believed to have a leading role in an initiation of inflammatory alterations in overweight or obese individuals. Participation of the phagocytes in adipose tissue response to high calorie diet is not investigated. The aim of the present study was to investigate macrophage reaction at a high calorie diet. Experiments were performed on 40 adult male rats which were fed a high calorie diet for 9 weeks. The diet consisted of standard feed (47%), condensed milk (44%), sunflower oil (8%) and starch (1%). The amount of fat was 18.4% bigger than in the standard feed, while carbohydrate content was 17.2% bigger and protein content was 40% smaller. The control group received a standard rat feed. After 9 weeks the animals in both groups were randomized, each group was divided into two subgroups. The resulting four groups were as follows: in the first group there were intact rats who received a standard feed, the animals in the second group were subjected to an immobilization stress after Selye -five daily sessions of three-hour immobilization; the animals in the third group were fed a high calorie diet; the fourth group was both fed a high calorie diet and subjected to an immobilization stress. Epydydymal adipose tissue was used to assess the macrophage reaction. The tissue is characterized by high sensitivity to biological effects of in-sulin. The obtained material was fixed in 10% neutral formalin solution, embedded in paraffin and sectioned. The resulting samples were 4-5Ч10-6 m thick. The preparations were stained with hematoxylin and eosin. PAS-reaction (amylase controlled) was also used. Histological techniques were performed in accordance to formulations described in manuals of histological techniques and histochemistry. An «Olympus» ВХ-41 microscope (Japan) was used to study and photograph the micropreparations at magnification Ч200Ч400Ч1000. A number of macrophages in a field of vision (3,12Ч10-7гп) was assessed morphometrically. Microsoft Excel 5 was applied to analyze the ob-tained data with methods of variation statistics. Statistical analysis of the results was performed with SPSS 17.0 for Windows using methods of variation statistics. Kruskal-Wallis test was applied to assess differences between groups. The critical level of significance was < 0,05. The prolonged high calorie diet led in average to a fourfold increase in macrophage cells in epydydymal adipose tissue compared to that in the animals in the control group (3,86 ± 0,34 macrophages in a field of vision versus 0,86 ± 0,26, p<0.001). A similar pattern was observed in the rats subjected to immobilization stress combined with high calorie diet (2,86 ± 0,26 macrophages in a field of vision, p<0.001), but its severity was smaller compared to the macrophage reaction in the group of non-stressed rats that were fed high calorie diet (p<0.05). The combination of high calorie diet and immobilization stress caused the most pronounced adipose macrophage reaction: the number of cells in a field of vision was 4,71 ± 0,29 (p<0.001). Thus, high calorie diet triggers development of the adipose macrophage reaction in rats, and effect of stressors contributes to its aggravation. Development of the macrophage reaction is a common pathogenetic mechanism of high calorie diet and stress

MTH1 inhibitor TH1579 induces oxidative DNA damage and mitotic arrest in acute myeloid leukemia

Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive hematological malignancy, exhibiting high levels of reactive oxygen species (ROS). ROS levels have been suggested to drive leukemogenesis and is thus a potential novel target for treating AML. MTH1 prevents incorporation of oxidized nucleotides into the DNA to maintain genome integrity and is upregulated in many cancers. Here we demonstrate that hematological cancers are highly sensitive to MTH1 inhibitor TH1579 (karonudib). A functional precision medicine ex vivo screen in primary AML bone marrow samples demonstrated a broad response profile of TH1579, independent of the genomic alteration of AML, resembling the response profile of the standard-of-care treatments cytarabine and doxorubicin. Furthermore, TH1579 killed primary human AML blast cells (CD45+) as well as chemotherapy resistance leukemic stem cells (CD45+Lin-CD34+CD38-),which are often responsible for AML progression. TH1579 killed AML cells by causing mitotic arrest, elevating intracellular ROS levels, and enhancing oxidative DNA damage. TH1579 showed a significant therapeutic window, was well tolerated in animals, and could be combined with standard-of-care treatments to further improve efficacy. TH1579 significantly improved survival in two different AML disease models in vivo. In conclusion, the pre-clinical data presented here support that TH1579 is a promising novel anticancer agent for AML, providing a rational to investigate the clinical usefulness of TH1579 in AML in an on-going clinical phase 1 trial