Validierung der lateralisierenden Aktivierung von Wada-Test Paradigmen mittels funktioneller transkranieller Dopplersonographie

Im Rahmen der prächirurgischen Diagnostik von Patienten mit fokalen therapieresistenten Epilepsien ist die Kenntnis der Lokalisation und Lateralität des eloquenten Kortex von großer Bedeutung. Bis heute stellt der invasive Wada Test zur Beurteilung der Sprach- und Gedächtnislokalisation den Goldstandard in der prächirurgischen Epilepsiediagnostik dar. Mit der non-invasiven funktionellen transkraniellen Dopplersonographie (fTCD) kann man ereigniskorreliert die relative Blutflussgeschwindigkeitsveränderungen (CBFV) arterieller Gefäße des Gehirns erfassen und im Seitenvergleich untersuchen, ob Hirnfunktionen lateralisiert sind. Die fTCD ist also geeignet, hemisphärische Dominanz kognitiver Funktionen zu bestimmen. Die hemisphärische Lateralisierung für Sprache mittels fTCD ist bisher am besten untersucht und zahlreiche Studien zeigen eine gute Korrelation mit Ergebnissen des Wada Tests und der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT). FTCD kann den Wada Test zur Lateralisierung von Sprache in vielen Fällen in der prächirurgischen Diagnostik ersetzen. Es wurde bis jetzt jedoch kaum untersucht, ob fTCD auch zur Lateralisierung non-verbaler Gedächtnisfunktionen eingesetzt werden kann und inwieweit eine hemisphärenspezifische Aktivierung durch die Wada Test-Paradigmen erfolgt. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, zu klären, ob die Wada Test-Paradigmen zu einer lateralisierten Aktivierung führen, welche mit der fTCD-Untersuchung nachweisbar ist. Außerdem wurde geprüft, ob man fTCD zur Lateralisierung von verbalem und non-verbalem Gedächtnis einsetzen kann. In dieser Studie sind an 40 gesunden Probanden vier verschiedene Wada-Paradigmen mittels fTCD untersucht worden. Dabei wurde kontinuierlich die CBFV der beiden Arteriae cerebri mediae gemessen und anschließend auf hemisphärische Dominanz getestet. Zur Lateralisierung des non-verbalen Gedächtnisses wurden die Untertests „Gesichter encodieren“ und „Gesichter Recall“ durchgeführt. Mit Hilfe der Untertests „Wörter encodieren“ und „Wörter Recall“ wurde die Lateralisierung des verbalen Gedächtnisses geprüft. Um diese Ergebnisse zu validieren, wurde die Sprachlateralität mit dem bereits etablierten und sowohl mit dem Wada Test als auch mit der fMRT korrelierten Wortgenerierungsparadigma untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchung dienten als stabiles äußeres Vergleichskriterium. Die vorliegende Studie konnte bei der Untersuchung des Wortgenerierungsparadigmas eine signifikante linksseitige Hemisphärendominanz bestätigen. Von 40 Probanden wurde bei 37 (92,5%) ein relativer Anstieg der CBFV der linken Arteria cerebri media gemessen. Bei der Untersuchung zur Lokalisation des non-verbalen Gedächtnisses zeigte sich keine signifikante Hemisphärendominanz, jedoch eine signifikant geringere Aktivierung der linken Hemisphäre im Vergleich zum Wortgenerierungstest, so dass eine eher bihemisphärische Repräsentation non-verbaler Gedächtnisinhalte angenommen werden muss. Die Überprüfung der Lokalisation des verbalen Gedächtnisses ergab bei 27 der 40 Probanden (67,5 %) eine linkshemisphärische, bei zweien eine rechtshemisphärische (5 %) Dominanz und bei 11 Teilnehmern (27,5 %) keine lateralisierende Aktivierung. Im Rahmen dieser Untersuchung kann zusammenfassend festgestellt werden, dass die im Wada Test verwandten Paradigmen „Wörter encodieren“ und „Wörter Recall“ eine linkshemisphärische Aktivierung induzieren, wohingegen die Paradigmen „Gesichter encodieren“ und „Gesichter Recall“ am ehesten bihemisphärisch repräsentiert sind. Diese Ergebnisse decken sich mit bisherigen in der Literatur beschriebenen Untersuchungen, in denen ein stabiles rechtshemisphärisch aktivierendes Paradigma in fTCD Studien bisher noch nicht gefunden wurde. Mit dieser Studie konnte keine eindeutig lateralisierende Aktivierung der nicht-sprachlichen Wada Test-Paradigmen festgestellt werden. Aufgrund dieser Ergebnisse sollte eine Optimierung der im Wada Test verwandten Paradigmen in Erwägung gezogen werden. FTCD könnte hierbei als Screening-Methode dienen, ein geeignetes Paradigma zu finden

Einfluss des Antiepileptikums Topiramat auf die mit Transkranieller Magnetstimulation gemessene Exzitabilität des menschlichen Motorkortex

Die Transkranielle Magnetstimulation (TMS) gilt heute in der neurophysiologischen Diagnostik als etabliertes Verfahren zur Untersuchung zentralmotorischer Bahnen und zur Erfassung der Erregbarkeit des menschlichen Motorkortex. In in-vivo-Studien wurden mit unterschiedlichen Parametern der Einzel- und Doppelimpuls-TMS verschiedene Wirkmechanismen antikonvulsiv wirksamer Medikamente dargestellt (Ionenkanalblockade, Glutamat-Rezeptor-Antagonismus, GABA-Rezeptor-Agonismus). Topiramat (Topamax®, TPM) ist ein neueres Antikonvulsivum mit breitem klinischen Anwendungsspektrum. In in-vitro-Studien wurden fünf Wirkmechanismen für TPM eruiert, die zu dessen klinischer Wirksamkeit im Sinne einer Anfallsprophylaxe bei fokalen und generalisierten Epilepsien beitragen könnten: 1. Die Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle 2. Der GABAA-Rezeptor-Agonismus Diese beiden Mechanismen wurden kontrovers als der jeweilige Hauptwirkmechanismus diskutiert. Des Weiteren: 3. Die Blockade spannungsabhängiger Kalziumkanäle vom L-Typ 4. Die Blockade des Kainat/AMPA-Glutamatrezeptors 5. Die Hemmung der Carboanhydrase II und IV. In vivo wurde mittels Magnetresonanzspektroskopie zusätzlich eine Erhöhung der zerebralen GABA-Konzentration nach TPM-Gabe nachgewiesen (6. Wirkmechanismus). In einer placebokontrollierten Doppelblind-Crossover-Studie wurden an 20 gesunden Probanden mit drei neu erstellten Einzel- und Doppelimpuls-TMS-Paradigmen die Effekte einer oral verabreichten Einzeldosis von 50 mg und 200 mg TPM auf die motorischen Schwellen (RMT, AMT), die kortikal induzierte Silent Period (CSP), sowie die intrakortikale Inhibition (ICI) und Fazilitation (ICF) untersucht. Ziel der Studie war der Nachweis einer Änderung einzelner TMS-Parameter durch TPM, um damit zu klären, welcher der fünf in vitro nachgewiesenen Wirkmechanismen von TPM für die Modulation der Erregbarkeit des Motorkortex in vivo relevant sein könnte. Des Weiteren wurden die auftretenden Nebenwirkungen analysiert und mit den Veränderungen der kortikalen Erregbarkeit korreliert, um den Zusammenhang zwischen Effektivität und Tolerabilität zu evaluieren. Zwei Stunden nach Einnahme von 200 mg TPM zeigte sich im Paradigma 3 eine signifikante, deutlich dosisabhängige Zunahme der ICI bei Anwendung kurzer Interstimulusintervalle (p=0,0072 für Interstimulusintervall 3 ms, konfirmatorische Analyse; p=0,0007 für Interstimulusintervall 2 ms, explanatorische Analyse, Wilcoxon-sign-rank-Test für unverbundene Stichproben mit Bonferronikorrektur). Zusätzlich ergab sich eine leichte, nur teilweise dosisabhängige Abnahme der ICF bei längeren Interstimulusintervallen (10 und 15 ms), die jedoch keine Signifikanz erreichte. Die motorischen Schwellen (RMT, AMT) und die CSP blieben nach 50 und 200 mg TPM konstant. Aus den Ergebnissen der Arbeit ist zu folgern, dass die antikonvulsive Wirkung von TPM am menschlichen Motorkortex durch eine GABA-A-erge Wirkung vermittelt wird, die sich typischerweise als Zunahme der ICI widerspiegelt. Möglicherweise spiegelt die geringe Abnahme der ICF den gleichen Mechanismus, bzw. additiv das anti-glutamaterge Potenzial von TPM wider. Eine GABA-B-vermittelte Modulation, die zu einer Verminderung der ICF führen könnte, scheint aufgrund der unbeeinflussten CSP, die ebenfalls auf GABA-B-erger, transsynaptischer Modulation beruht, unwahrscheinlich. Eine Beeinflussung der kortikalen Erregbarkeit durch die in vitro beschriebene und als Hauptwirkmechanismus postulierte ionenkanalblockierende Wirkung von TPM scheint in vivo ebenfalls nicht relevant zu sein. Die TMS hat sich im Rahmen dieser Studie als geeignet für die in vivo-Charakterisierung der Wirkweise eines neues Medikamentes erwiesen. Da die Methode schon mehrfach zusätzliche Erkenntnisse zu den tierexperimentellen und hu-manen Studienergebnissen erbrachte, bietet es sich an, mit TMS bereits in der präklinischen Phase neue Antikonvulsiva am Menschen zu charakterisieren, da es sich hierbei um eine günstige und noninvasive Methode handelt, die Hinweise für relevante Wirkmechanismen erbringen kann

Socioeconomic Outcome and Quality of Life in Adults after Status Epilepticus: A Multicenter, Longitudinal, Matched Case–Control Analysis from Germany

BackgroundThere is a lack of data concerning socioeconomic outcome and quality of life (QoL) in patients after status epilepticus (SE) in Germany.Patients and methodsAdult patients treated between 2011 and 2015 due to SE at the university hospitals in Frankfurt, Greifswald, and Marburg were asked to fill out a questionnaire regarding long-term outcome of at least 3 months after discharge. The SE cohort consisted of 25.9% patients with an acute symptomatic, 42% with a remote symptomatic and previous epilepsy, 22.2% with a new-onset remote symptomatic, and 9.9% with other or unknown etiology. A matched case–control analysis was applied for comparison with patients with drug refractory epilepsy and seizure remission, both not previously affected by SE.ResultsA total of 81 patients (mean age: 58.7 ± 18.0 years; 58% female) participated. A non-refractory course was present in 59.3%, while 27.2% had a refractory SE (RSE) and 13.6% had a superrefractory SE (SRSE). Before admission, a favorable modified Rankin Scale (mRS) of 0–3 was found in 82.7% (67/81), deteriorating to 38.3% (31/81) (p = 0.003) at discharge. The majority returned home [51.9% (42/81)], 32.1% entered a rehabilitation facility, while 12.3% were transferred to a nursing home and 3.7% to another hospital. The overall mRS at follow-up did not change; 61.8% (45/74) reached an mRS of 0–3. In RSE and SRSE, the proportion with a favorable mRS increased from 45.5% at discharge to 70% at follow-up, while QoL was comparable to a non-refractory SE course. Matched epilepsy controls in seizure remission were treated with a lower mean number of anticonvulsants (1.3 ± 0.7) compared to controls with drug refractory epilepsy (1.9 ± 0.8; p < 0.001) or SE (1.9 ± 1.1; p < 0.001). A major depression was found in 32.8% of patients with SE and in 36.8% of drug refractory epilepsy, but only in 20.3% of patients in seizure remission. QoL was reduced in all categories (QOLIE-31) in SE patients in comparison with patients in seizure remission, but was comparable to patients with drug refractory epilepsy.DiscussionPatients after SE show substantial impairments in their QoL and daily life activities. However, in the long term, patients with RSE and SRSE had a relatively favorable outcome comparable to that of patients with a non-refractory SE course. This underlines the need for efficient therapeutic options in SE

Predictive Power of Interictal Epileptiform Discharges in Fitness-to-Drive Evaluation.

BACKGROUND This study aimed to evaluate and predict the effects of interictal epileptiform discharges (IEDs) on driving ability using simple reaction tests and a driving simulator. METHODS Patients with various epilepsies were evaluated with simultaneous EEGs during their response to visual stimuli in a single-flash test, a car-driving videogame, and a realistic driving simulator. Reaction times (RT) and missed reactions or crashes (miss/crash) during normal EEG and IEDs were measured. IEDs, as considered here, were a series of epileptiform potentials (>1 potential) and were classified as generalized typical, generalized atypical, or focal. RT and miss/crash in relation to IED type, duration, and test type were analyzed. RT-prolongation, miss/crash probability, and odds ratio of miss/crash due to IEDs were calculated. RESULTS Generalized typical IEDs prolonged RT by 164ms, compared to generalized atypical IEDs (77.0ms) and focal IEDs (48.0ms) (p2s had a 2.6% miss/crash probabilityIED. Cumulated miss/crash probability could be predicted from RT-prolongation: 90.3ms yielded a 20% miss/crash probability. All tests were non-superior to each other in detecting miss/crash probabilitiesIED (zero median for all three tests) or RT-prolongations (flash test: 56.4ms, car-driving videogame: 75.5ms, simulator 86.6ms). IEDs increased the odds ratio (OR) of miss/crash in the simulator by 4.9-fold compared to normal EEG. A table of expected RT-prolongations and miss/crash probabilities for IEDs of a given type and duration was created. CONCLUSION IED-associated miss/crash probability and RT-prolongation were comparably well detected by all tests. Long focal IED-bursts carry a low risk, while generalized typical IEDs are the primary cause of miss/crash. We propose a cumulative 20% miss/crash risk at a RT-prolongation of 90.3ms as a clinically relevant IED effect. The IED-associated odds ratio in the simulator approximates the effects of sleepiness or low blood-alcohol level while driving on real roads. A decision aid for fitness-to-drive evaluation was created by providing the expected RT-prolongations and misses/crashes when IEDs of a certain type and duration are detected in routine EEG

Efficacy, Retention, and Tolerability of Brivaracetam in Patients With Epileptic Encephalopathies: A Multicenter Cohort Study From Germany

Objective: To evaluate the efficacy and tolerability of brivaracetam (BRV) in a severely drug refractory cohort of patients with epileptic encephalopathies (EE).Method: A multicenter, retrospective cohort study recruiting all patients treated with EE who began treatment with BRV in an enrolling epilepsy center between 2016 and 2017.Results: Forty-four patients (27 male [61%], mean age 29 years, range 6 to 62) were treated with BRV. The retention rate was 65% at 3 months, 52% at 6 months and 41% at 12 months. A mean retention time of 5 months resulted in a cumulative exposure to BRV of 310 months. Three patients were seizure free during the baseline. At 3 months, 20 (45%, 20/44 as per intention-to-treat analysis considering all patients that started BRV including three who were seizure free during baseline) were either seizure free (n = 4; 9%, three of them already seizure-free at baseline) or reported at least 25% (n = 4; 9%) or 50% (n = 12; 27%) reduction in seizures. An increase in seizure frequency was reported in two (5%) patients, while there was no change in the seizure frequency of the other patients. A 50% long-term responder rate was apparent in 19 patients (43%), with two (5%) free from seizures for more than six months and in nine patients (20%, with one [2 %] free from seizures) for more than 12 months. Treatment-emergent adverse events were predominantly of psychobehavioural nature and were observed in 16%.Significance: In this retrospective analysis the rate of patients with a 50% seizure reduction under BRV proofed to be similar to those seen in regulatory trials for focal epilepsies. BRV appears to be safe and relatively well tolerated in EE and might be considered in patients with psychobehavioral adverse events while on levetiracetam

Artificial Intelligence for the Detection of Focal Cortical Dysplasia: Challenges in Translating Algorithms into Clinical Practice

Focal cortical dysplasias (FCDs) are malformations of cortical development and one of the most common pathologies causing pharmacoresistant focal epilepsy. Resective neurosurgery yields high success rates, especially if the full extent of the lesion is correctly identified and completely removed. The visual assessment of magnetic resonance imaging does not pinpoint the FCD in 30%–50% of cases, and half of all patients with FCD are not amenable to epilepsy surgery, partly because the FCD could not be sufficiently localized. Computational approaches to FCD detection are an active area of research, benefitting from advancements in computer vision. Automatic FCD detection is a significant challenge and one of the first clinical grounds where the application of artificial intelligence may translate into an advance for patients' health. The emergence of new methods from the combination of health and computer sciences creates novel challenges. Imaging data need to be organized into structured, well-annotated datasets and combined with other clinical information, such as histopathological subtypes or neuroimaging characteristics. Algorithmic output, that is, model prediction, requires a technically correct evaluation with adequate metrics that are understandable and usable for clinicians. Publication of code and data is necessary to make research accessible and reproducible. This critical review introduces the field of automatic FCD detection, explaining underlying medical and technical concepts, highlighting its challenges and current limitations, and providing a perspective for a novel research environment

Detection of early sub-clinical lung disease in children with cystic fibrosis by lung ventilation imaging with hyperpolarized gas MRI

Hyperpolarised 3He ventilation-MRI, anatomical lung MRI, lung clearance index (LCI), low-dose CT and spirometry were performed on 19 children (6–16 years) with clinically stable mild cystic fibrosis (CF) (FEV1>−1.96), and 10 controls. All controls had normal spirometry, MRI and LCI. Ventilation-MRI was the most sensitive method of detecting abnormalities, present in 89% of patients with CF, compared with CT abnormalities in 68%, LCI 47% and conventional MRI 22%. Ventilation defects were present in the absence of CT abnormalities and in patients with normal physiology, including LCI. Ventilation-MRI is thus feasible in young children, highly sensitive and provides additional information about lung structure–function relationships

MicroRNA-335-5p suppresses voltage-gated sodium channel expression and may be a target for seizure control

There remains an urgent need for new therapies for treatment-resistant epilepsy. Sodium channel blockers are effective for seizure control in common forms of epilepsy, but loss of sodium channel function underlies some genetic forms of epilepsy. Approaches that provide bidirectional control of sodium channel expression are needed. MicroRNAs (miRNA) are small noncoding RNAs which negatively regulate gene expression. Here we show that genome-wide miRNA screening of hippocampal tissue from a rat epilepsy model, mice treated with the antiseizure medicine cannabidiol, and plasma from patients with treatment-resistant epilepsy, converge on a single target-miR-335-5p. Pathway analysis on predicted and validated miR-335-5p targets identified multiple voltage-gated sodium channels (VGSCs). Intracerebroventricular injection of antisense oligonucleotides against miR-335-5p resulted in upregulation of Scn1a, Scn2a, and Scn3a in the mouse brain and an increased action potential rising phase and greater excitability of hippocampal pyramidal neurons in brain slice recordings, consistent with VGSCs as functional targets of miR-335-5p. Blocking miR-335-5p also increased voltage-gated sodium currents and SCN1A, SCN2A, and SCN3A expression in human induced pluripotent stem cell-derived neurons. Inhibition of miR-335-5p increased susceptibility to tonic-clonic seizures in the pentylenetetrazol seizure model, whereas adeno-associated virus 9-mediated overexpression of miR-335-5p reduced seizure severity and improved survival. These studies suggest modulation of miR-335-5p may be a means to regulate VGSCs and affect neuronal excitability and seizures. Changes to miR-335-5p may reflect compensatory mechanisms to control excitability and could provide biomarker or therapeutic strategies for different types of treatment-resistant epilepsy