Haltbarkeit von Füllungen und konfektionierten Stahlkronen an Milchmolaren über einen Zeitraum von 7 Jahren

Das Ziel dieser Studie ist es, die Nutzung und die Reinterventionsrate von Füllungen im Vergleich zu konfektionierten Stahlkronen für die Versorgung von (kariösen) Milchmolaren in der täglichen klinischen Praxis in Deutschland tätiger Zahnärzte zu evaluieren. In dieser retrospektiven, longitudinalen Analyse wurden Gebührenziffern der Kassenzahnärztlichen Vereinigung Westfalen-Lippe für Restaurationen, die zwischen 2012 und 2015 in Milchmolaren von Kindern bis zum Alter von 7 Jahren vorgenommen und über einen Zeitraum von 7 Jahren (spätestens bis Dezember 2022) verfolgt wurden, gefiltert und analysiert. Hierfür wurde die Fine-and-Gray competing risks Regression und die Cox-Proportional-Hazard-Regressionsanalyse verwendet. Das Risiko der Reintervention, wurde aufgeteilt in die Hauptergebnisse „Erfolgreich“, „Minor Event“ (Reparatur) und „Major Event“ (Endodontische Behandlung/Extraktion), und mit der oben genannten Analyse berechnet. 367.139 Milchmolaren (einflächige Füllungen: n = 117.721; zweiflächige Füllungen n = 198.815; dreiflächige Füllungen n = 36.695; mehr als dreiflächige Füllungen n = 8.267 und vorgeformte Metallkronen n = 5.641) wurden in diese Studie eingeschlossen. Milchmolaren, die mit konfektionierten Stahlkronen behandelt wurden, benötigten signifikant weniger Reinterventionen. Die Subdistribution Hazard Ratio für Minor Events betrug SHR = 0,117 (95 % CI: 0,097 bis 0,141) und die Hazard Ratio für Major Events HR = 0,786 (95 % CI: 0,695 bis 0,890) im Vergleich zu einflächigen Füllungen in multivariabler adjustierter Analyse. Im 7-Jahres-Follow-up benötigten konfektionierte Stahlkronen weniger Reparaturen (80,6 % Erfolgsrate, Minor Event 4,4 %, Major Event 16,3 %) als die mit Füllungen behandelten Zähne (46,2 % - 52,6 % Erfolgsrate, Minor Event 27,0 % - 39,5 %, Major Event 15,5 % - 28,4 %, p < 0,001). Innerhalb des deutschen Gesundheitssystems sind Füllungen bislang trotz deutlich höherer Reinterventionsraten die erste Wahl zur Behandlung von Milchmolaren. Dies ermutigt zu einer Diskussion über die Indikation von Füllungen und der gesteigerten Nutzung von konfektionierten Stahlkronen, um unnötige Reinterventionen bei jungen Kindern deutlich zu reduzieren

The S. aureus serine protease-like protein B (SplB) in murine allergic lung disease

Asthma is a chronic inflammatory disease that is characterized by wheezing, coughing, chest tightness, and shortness of breath. Allergic asthma is the most common form of asthma and is characterized by a type 2 immune response. Genetic and environmental factors, such as microbial colonization, play a role in the onset of asthma. Staphylococcus aureus (S. aureus) is a gram-positive opportunistic pathogen that is well-known for its Janus-faced behavior. On the one hand, S. aureus is a major cause of community-acquired and nosocomial infections. On the other hand, nearly 30% of the human population is colonized without visible adverse effects. Asthma patients are more frequently colonized with S. aureus than healthy persons, however, the causality of this relationship is unknown. S. aureus secretes several virulence factors that promote allergic sensitization. Among them are the serine protease-like proteins (Spls). Recent epidemiological studies indicate that especially SplB induces an allergic immune response in humans. In this thesis, we characterize the allergenic properties of SplB in a murine model of chronic allergic airway inflammation (AAI). We induced AAI in C57BL/6J wild-type, IL 33 ko, PAR2 ko and Rag2 ko mice through repeated intratracheal (i.t.) inoculation of recombinant SplB. We also exposed C57BL/6J wild-type mice i.t. to an enzymatically inactive mutant of SplB. We observed severe eosinophil infiltration in the lungs of SplB-sensitized mice, as well as high SplB-specific serum IgE titers. Remarkably, SplB induced these asthma symptoms without the need for adjuvants. Characterization of the pathomechanisms revealed that the proteolytic activity of SplB as well as a functional adaptive immune system were essential for the development of murine asthma. The soluble protease sensor IL-33 was necessary for eosinophil tissue invasion, whereas the membrane-bound protease sensor PAR2 was dispensable. Based on these results we propose a new hypothesis about the relationship between asthma and S. aureus colonization. Previously, it has been debated whether asthma facilitates S. aureus colonization, and/or whether S. aureus favors sensitization to environmental allergens. We have identified the S. aureus virulence factor SplB as a potent allergen. Therefore, we propose that S. aureus is capable of inducing allergic airway inflammation on its own

Fundamental investigations on synthesis of a heterogeneous Fenton catalyst and its use for degradation of pharmaceuticals in wastewater by electro-Fenton

Pharmaceuticals, recognised as persistent organic pollutants, are not effectively removed from wastewater by traditional three step water purification methods, posing significant environmental and public health concerns. This thesis investigates a heterogeneous electro-Fenton process as a promising candidate for the degradation of pharmaceuticals as produced hydroxyl radicals can fully mineralise these organic pollutants. The first objective of this study was to develop an efficient heterogeneous catalyst for the electro-Fenton process. A catalyst was produced by coating carbon felt cathodes with iron oxides using magnetron sputtering. Characterisation methods including XPS, XRD, and Raman spectroscopy revealed that the resulting iron oxide material predominantly consists of amorphous magnetite, with a smaller proportion of hematite present. Among iron oxides, magnetite exhibits the highest degradation efficiencies as a Fenton catalyst. However, its low electrical conductivity often limits its effectiveness in electro-Fenton setups. To overcome this challenge, a carbon component was incorporated into the sputter-deposited material through alternating sputtering. The hybrid material demonstrated enhanced conductivity, improved stability of the coating under applied potential, and allowed for a homogeneous potential distribution, resulting in reproducible degradation results. Application of the heterogeneous catalyst in an electro-Fenton flow-through system revealed a degradation mechanism with two stages for the common pharmaceutical acetaminophen. First, a traditional Fenton reaction occurs in-situ at active sites of the cathode. This initialises a subsequent reaction cascade involving degradation products p-benzoquinone (BQ) and hydroquinone (HQ), as well as weak oxidising agents oxygen and hydrogen peroxide. This emphasizes the importance to study Fenton systems not only in batch or circular reactors but also in continuous flow-through systems, allowing differentiation between effects caused by the two degradation stages.Arzneimittel, die anerkannte persistente organische Schadstoffe sind, werden durch traditionelle dreistufige Wasserreinigungsmethoden nicht effektiv aus Abwasser entfernt und stellen dadurch erhebliche Umwelt- und Gesundheitsrisiken dar. Diese Arbeit untersucht einen heterogenen Elektro-Fenton Prozess als vielversprechenden Kandidaten für den Abbau von Arzneimitteln, da die erzeugten Hydroxylradikale in der Lage sind, diese organischen Schadstoffe vollständig zu mineralisieren. Das erste Ziel dieser Studie war es, einen effizienten heterogenen Katalysator für den Elektro-Fenton Prozess zu entwickeln. Als Katalysator wurden mittels Magnetron-Sputtern, Eisenoxide auf Kohlenstofffilz-Kathoden abgeschieden. Charakterisierungsmethoden wie XPS, XRD und Raman Spektroskopie zeigten, dass das resultierende Eisenoxidmaterial überwiegend aus amorphem Magnetit besteht, während eine kleinere Menge Hämatit vorhanden ist. Unter den Eisenoxiden weist Magnetit die höchsten Abbaueffizienzen als Fenton-Katalysator auf. Allerdings limitiert die niedrige elektronische Leitfähigkeit oft seine Effektivität in Elektro-Fenton Anwendungen. Um dieser Herausforderung gerecht zu werden, wurde eine Kohlenstoffkomponente in abgeschiedenes Material durch alternierendes Sputtern integriert. Dieses Hybridmaterial zeigt eine verbesserte Leitfähigkeit, eine erhöhte Stabilität der Beschichtung unter angelegtem Potential und ermöglicht eine homogene Potenzialverteilung, was zu reproduzierbaren Abbauergebnissen führt. Die Anwendung des heterogenen Katalysators in einem Elektro-Fenton Durchflusssystem offenbarte einen Abbaumechanismus mit zwei Stufen für das gängige Arzneimittel Paracetamol. Zunächst erfolgt eine klassische Fenton-Reaktion in situ an aktiven Zentren der Kathode mit Eisen als Katalysator. Diese initiiert eine nachfolgende Reaktionskaskade, in der die Abbauprodukte p-Benzochinon (BQ) und Hydrochinon (HQ) sowie die schwachen Oxidationsmittel Sauerstoff und Wasserstoffperoxid involviert sind. Dies unterstreicht die Bedeutung, Fenton-Systeme nicht nur in Batch- oder Kreislaufreaktoren, sondern auch in kontinuierlichen Durchflusssystemen zu untersuchen, um eine Differenzierung zwischen Effekten beider Abbaustufen zu ermöglichen

3D-Imaging Based Analysis of Pathogens Distribution in Infected Organs and Tissues

Tissue optical clearing (TOC) and fluorescence imaging have significantly advanced 3D imaging of biological samples. However, few studies have applied these techniques in infection biology although they provide valuable information that can enhance our understanding of spatiotemporal dynamics in infections and disease progression. This thesis addresses this gap by utilizing these techniques to analyze optically cleared tissue samples from animals experimentally infected with rabies virus (RABV) or severe acute respiratory syndrome corona virus 2 (SARS-CoV-2), in order to gain deeper insights into virus replication and pathogenicity in the brain and lung. To achieve this, image segmentation and quantification pipelines, including the use of AI, for the extraction of comparable data on cell tropism and the spatiotemporal development of infection processes were developed. Previous work demonstrated that intramuscular (i.m) inoculation of mice with highly virulent field RABV strains led to the infection of both neurons and astrocytes in the brain, of which the latter may significantly shape the host response to RABV infection. Accordingly, the first aim was to investigate whether astrocyte tropism of field viruses is a late phase phenotype or whether it already occurs in early phases before the onset of clinical signs. Immunofluorescence imaging of optically cleared mouse brain sections confirmed astrocyte infection at early time points of brain invasion and indicates that astrocyte tropism of RABV indeed could shape host reactions to infection already at those early time points of infection. The second aim was to investigate whether resistance of rRABV DogA to interferon (IFN) response, mediated by the phosphoprotein (P), is a prerequisite for CNS infection from peripheral sites and astrocyte tropism in the brain. Using a recombinant virus mutant, rRABV DogA-IFNmut, which has impaired type I interferon antagonistic activity, age-dependent courses of brain infection following i.m. inoculation were observed. In 4-week-old mice, the infection proved lethal, while older mice recovered despite showing clinical signs. While these data demonstrated insufficient block of the virus by the interferon system in peripheral tissues, they also suggest a significant role of the type I interferon response in restricting virus spread and astrocyte tropism in the brain. The third aim was to explore the effect of increased glycoprotein (G) cell surface expression that was previously observed in cell culture on the virulence of field RABV DogA. Based on the hypothesis that de-regulated G transport to non-synaptic plasma membrane sites results in the release of extracellular virus from neurons and hence recognition by the immune system, the mutant rRABV DogA-NTN, that has three cell culture-adaptive mutations in G was used. Although delayed pathogenesis and requirement of higher viral loads to induce clinical signs were observed, no detectable increase in surface expression of the protein was found in neurons, despite visualized changes in intra-neuronal G distribution. These results indicate that differences in surface transport regulation between standard cell lines and neurons in vivo exist. Involved mechanisms, however, remain unclear. Finally, to effectively manage SARS CoV-2 infection, a thorough understanding of the immune dynamics within the lungs is needed. Consequently, TOC combined with 3D imaging techniques was used to investigate viral infection and the corresponding immune response in the lungs of experimentally infected hamsters over a 7-day period. This approach enabled high-resolution visualization of cellular interactions, revealing a spatially localized antiviral response. Infected epithelial cells displayed an upregulation of major histocompatibility complex II (MHC II), highlighting immune system activation. Monocyte-derived macrophages played a crucial role in viral clearance; however, their presence was also associated with postinfection endothelial damage, illustrating their dual role in both defending against the virus and contributing to tissue injury. Furthermore, early signs of tissue repair were observed alongside inflammatory and necrotizing processes, potentially laying the groundwork for longterm alterations in lung structure and function. These findings provide valuable insights into the complexities of immune responses in viral infections and may inform future therapeutic strategies

Quality of life in cancer patients: A comprehensive exploration of patient reported outcomes (PROs), considering the influence of climate factors, effects of palliative care and assessment methods

Background: This PhD thesis is based on four comprehensive studies, all conducted to deepen understanding of various aspects of quality of life (QoL) among cancer patients. The assessment of QoL in this population has become increasingly significant, with patient reported outcomes (PROs) serving as indispensable tools for evaluation. QoL is a dynamic and multifaceted concept, encompassing all dimensions of life and reflecting individual needs and values. It is subjectively experienced and influenced by a multitude of factors. Within this context, the projects outlined in this thesis concentrate on various dimensions, all contributing to a deeper comprehension of QoL in cancer patients. Study I: To evaluate whether external factors such as weather, sunshine, season, or lunar phase influence patient-reported outcomes in cancer patients: Results from the Prospective, Longitudinal, Observational Cohort ExPRO Study. Patients frequently report variations in their emotional and physical health in response to climatic conditions. Over the course of one year, patients were surveyed using the EORTC QLQ-C30, and daily weather data were documented to investigate the impact of weather factors on the QoL of cancer patients. Study II: How do quality of life (QoL) and symptom burden evolve in inpatient palliative care (PC) patients following one week of care in a specialized palliative care unit (PCU)? A comparison of two groups, with one receiving specialized outpatient palliative care prior to admission. This investigation delves into the impact of PC on QoL among cancer patients. Alongside inpatient PC, specialized outpatient PC services extend care to patients in their homes. The study contrasts the QoL changes following one week of inpatient PC between two groups, one of which had prior support from an outpatient PC team. Another analysis within this project focuses on investigating the influence of dental care on QoL (Study III: Exploring the integration of dentistry within a multidisciplinary palliative care team: does dental care improve quality of life and symptom burden in palliative care patients?). Study IV: Evaluation of electronic patient reported outcome assessment in inpatient cancer care: a feasibility study. PROs provide valuable insights into the subjective experiences and QoL. Despite their growing integration into clinical practice, PROs have predominantly been documented on paper. In this study, electronic PRO assessment was introduced into inpatient cancer care to evaluate its feasibility. Results & Conclusion: The studies presented in this work provide insight into various facets of QoL experienced by cancer patients. The findings reveal an association between climatic conditions and patients’ health, with higher temperatures, increased sunshine duration, and summer month correlating with higher QoL scores and lower scores in symptom burden. Furthermore, improvement in QoL was demonstrated by patients staying in a palliative unit, regardless of whether they were accompanied by a specialised outpatient PC team prior to admission. Dental care also contributed to enhanced QoL among PC patients. The feasibility study for electronic PRO assessment demonstrated the potential to implement electronic PROs effectively in inpatient care, suggesting their potential to enhance clinical practice.Hintergrund: Die vorliegende PhD Dissertation umfasst vier Studien, die entwickelt wurden, um verschiedene Aspekte der Lebensqualität bei Krebspatienten zu untersuchen. Die Erfassung der Lebensqualität in dieser Patientengruppe gewinnt zunehmend an Bedeutung, wobei patient reported outcomes (PROs) als unverzichtbare Instrumente zur Bewertung dienen. Lebensqualität ist ein komplexes, dynamisches Konzept, das sämtliche Lebensbereiche umfasst, individuelle Bedürfnisse und Werte widerspiegelt und subjektiv wahrgenommen wird. Die in dieser Arbeit vorgestellten Studien beleuchten verschiedene Dimensionen, die zu einem umfassenderen Verständnis der Lebensqualität bei Krebspatienten beitragen. Studie I: To evaluate whether external factors such as weather, sunshine, season, or lunar phase influence patient-reported outcomes in cancer patients: Results from the Prospective, Longitudinal, Observational Cohort ExPRO Study. Häufig beschreiben Patienten Veränderungen in ihrem emotionalen und physischen Wohlbefinden in Abhängigkeit von den aktuellen klimatischen Bedingungen. Im Laufe eines Jahres wurde die Lebensqualität der Patienten mithilfe des EORTC QLQ-C30 erfasst, während täglich Wetterdaten dokumentiert wurden, um den Einfluss dieser auf die Lebensqualität zu untersuchen. Studie II: How do quality of life (QoL) and symptom burden evolve in inpatient palliative care (PC) patients following one week of care in a specialized palliative care unit (PCU)? A comparison of two groups, with one receiving specialized outpatients palliative care prior to admission. Eine weitere Studie der Dissertation untersucht den Einfluss der palliativen Versorgung auf die Lebensqualität von Krebspatienten. Neben der stationären Palliativversorgung spielt auch die spezialisierte ambulante Palliativversorgung (SAPV), bei der Patienten zu Hause betreut werden, eine wichtige Rolle. Die Studie vergleicht die Veränderung der Lebensqualität nach einer Woche stationärer Palliativversorgung zwischen zwei Gruppen, wobei eine bereits vor der Aufnahme von einem SAPV-Team begleitet wurde. Darüber hinaus wurde in einer weiteren Analyse innerhalb dieses Projekts der Einfluss zahnärztlicher Versorgung auf die Lebensqualität untersucht (Studie III: Exploring the integration of dentistry within a multidisciplinary palliative care team: does dental care improve quality of life and symptom burden in palliative care patients?). Study IV: Evaluation of electronic patient reported outcome assessment in inpatient cancer care: a feasibility study. PROs bieten wertvolle Einblicke in das subjektive Erleben und die Lebensqualität von Patienten. Obwohl sie zunehmend in die klinische Praxis integriert werden, erfolgte ihre Erfassung bisher überwiegend auf Papier. In Studie IV wurde die elektronische Erfassung von PROs in die stationäre Krebsversorgung implementiert und ihre Durchführbarkeit untersucht. Ergebnisse und Fazit: Die in dieser Arbeit vorgestellten Studien beleuchten verschiedenen Aspekte der Lebensqualität von Krebspatienten. Es wurde ein Zusammenhang zwischen klimatischen Bedingungen und der Lebensqualität festgestellt, wobei höhere Temperaturen, längere Sonnenscheindauer und die Sommermonate mit besseren Werten einhergingen. Zudem zeigte sich eine Verbesserung der Lebensqualität durch einen stationären Aufenthalt auf einer Palliativstation, unabhängig davon, ob die Patienten vor Aufnahme bereits von einem SAPV-Team betreut wurden. Auch die zahnärztliche Versorgung trug nachweislich zur Steigerung der Lebensqualität bei. Zudem konnte die Machbarkeit der Implementierung elektronischer PROs in der stationären Versorgung gezeigt werden, was auf ihr Potential zur Verbesserung in der klinischen Praxis hinweist

Optimierung der medizinischen Gasplasma-Behandlung in präklinischen Tumormodellen

Krebserkrankungen sind nach Herzerkrankungen die zweithäufigste Todesursache weltweit. Rund 10 Millionen Menschen sterben pro Jahr an Krebserkrankungen und jährlich kommen etwa 19.3 Millionen Krebs-Neuerkrankungen hinzu, wobei die Zahlen weiterhin ansteigen. Trotz innovativer Fortschritte in den Bereichen der diagnostischen Methoden und Kombinationstherapieverfahren hat sich die 5-Jahres-Überlebensrate in den letzten 15 Jahren für einige Tumorentitäten nur unzureichend verbessert. Die hauptsächliche Ursache dafür ist die Entstehung von therapieresistenten Tumoren, die neben dem Therapieversagen zu einem Wiederauftreten des Krebses führen können. Um die Überlebensrate der Patienten zu erhöhen, ist es somit unumgänglich effizientere Therapieansätze zu entwickeln oder bestehende zu optimieren. Physikalisches Gasplasma ist ein medizinisches Tool mit versatilen Eigenschaften und weist unter anderem ein antitumorales Potential auf. Dieses beruht auf der Freisetzung vielfältiger reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS/RNS; Reactive Oxygen Species/Reactive Nitrogen Species) und kann eine Tumorzersetzung durch Induktion von oxidativem Stress initiieren. Durch eine Teil-Ionisation eines Gases mittels Energiezufuhr in Form von starken elektrischen Feldern werden frei bewegliche Elektronen, ionisierte Atome sowie reaktive Spezies generiert, die unterschiedliche biologische Effekte vermitteln können. Neben einer Vielzahl von in vitro und in vivo Untersuchungen suggerieren auch einige klinische Fallstudien tumorinhibierende Effekte von Gasplasmaapplikationen in Krebspatienten. Allerdings konnte lediglich bei einem Teil der Patienten eine Reduktion der Tumorlast erzielt werden. Ein anderer Teil wiederum zeigte nach einer anfänglich sichtbaren Gasplasma-vermittelten Tumorverringerung im Laufe der Zeit ein verstärktes Tumorwachstum (Therapie-Resistenz). Ziel der vorliegenden Arbeit war es 1) Möglichkeiten zur Optimierung der Behandlungseffizienz von medizinischem Gasplasma zu erforschen und 2) potentielle Wege zur Überwindung entstandener Gasplasma-Behandlungsresistenzen in Tumorzellen zu identifizieren. Die Implementation von 3D-gedruckten Gasplasma-Aufsätzen war dabei ein innovativer Ansatz zur Modulation der Gasplasmaeffekte. Nach Testung von zwei neuartigen Aufsätze zur dynamischen Druckreduktion des Gasplasmas konnte abhängig von der Gasflussstärke und des verwendeten Adapters eine gesteigerte Tumorinhibierung verzeichnet werden. Um das Potenzial der Gasplasmaanwendung in der Onkologie weiter zu explorieren und die Auftrittswahrscheinlichkeit von Resistenzen zu verringern, bietet die Kombination mit anderen Tumor-Behandlungsverfahren eine weitere Möglichkeit, die therapeutischen Effekte zu verstärken. Untersuchungen hinsichtlich eines synergistischen Wirkmechanismus einer Kombinationsbehandlung von Gasplasma mit neu synthetisierten small molecules konnten vielversprechende Ergebnisse erzielen. Sowohl in vitro als auch in ovo konnte ein erhöhter tumortoxischer Effekt beobachtet werden, welcher in einem Xenograft-Mausmodell validiert werden konnte. Durch Etablierung und Analyse Gasplasma-resistenter Tumorzellen sollten mögliche Adaptationsmechanismen entschlüsselt und neue therapeutische Ansätze zur Umgehung oder Überwindung von Resistenzen entdeckt werden. Physiologische sowie molekularbiologische Untersuchungen enthüllten, dass Gasplasma-insensitive Tumorzellen vor allem durch Aneignung Stammzell-ähnlicher Eigenschaften sowie oxidativer Adaptation dem repetitiven ROS/RNS Stress unbeschadet entkommen können. Der resistente Tumorzell-Phänotyp konnte durch Transkriptomanalysen mit einer signifikant erhöhten Expression des Interleukin-1 receptor, type 2 (IL1R2) korreliert werden. Zusammengefasst konnte in der vorliegenden Arbeit herausgearbeitet werden, dass der Antitumor-Effekt der Gasplasmabehandlung sich durch ein Anpassen der Plasma-Jet-Geometrie sowie durch Kombinationsansätze mit pharmakologischen Substanzen verbessern lässt. Des Weiteren erlaubte die Entwicklung einer Gasplasma-Resistenzmodels von Hautkrebszellen ein tieferes Verständnis der zu Grunde liegenden Mechanismen. Diese Erkenntnisse unterstützen den Ansatz das Potential der Gasplasma-Technologie-Anwendung in der Onkologie durch weitere, zukünftige Untersuchung zu erforschen

Wahrnehmung und Umgang mit Kindesmisshandlung und -vernachlässigung Eine Befragung von Lehrer*innen sowie Ärzt*innen

Die vorliegende Studie analysierte die Wahrnehmung und das Wissen von Ärzt*innen und Lehrer*innen bezüglich Kindesmisshandlung und -vernachlässigung. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass beide Berufsgruppen regelmäßig mit solchen Fällen konfrontiert sind, jedoch erhebliche Unterschiede in ihrem Wissensstand, ihrer Ausbildung und ihrer Einschätzung der Schweigepflicht bestehen. Diese Erkenntnisse lassen sich in mehrere Themenschwerpunkte unterteilen, die spezifische Aspekte der Problematik beleuchten. Beide Berufsgruppen erkennen dringend die Notwendigkeit, die Öffentlichkeit für das Thema zu sensibilisieren und fordern die Integration von Kindesmisshandlung und -vernachlässigung als festen Bestandteil in die berufliche Ausbildung sowie regelmäßige Weiterbildungen. Die Ergebnisse betonen die breite Unterstützung für die Implementierung klarer und allgemein gültiger Richtlinien im Umgang mit Verdachtsfällen. Besonders auffällig sind die Unterschiede in der Selbstwahrnehmung des Informationsstands: Während ein Großteil der Ärzt*innen angibt, ausreichend informiert zu sein, zeigt sich bei den Lehrer*innen ein deutlich höherer Bedarf an zusätzlichen Informationen und Schulungen. Diese Diskrepanz unterstreicht die Notwendigkeit gezielter Fortbildungsmaßnahmen, um die Handlungssicherheit und das Wissen zu verbessern. Ebenso werden Herausforderungen im Umgang mit der Schweigepflicht deutlich, die durch klare Richtlinien und Schulungen gelöst werden müssen. Die vorliegenden Ergebnisse legen nahe, dass weitere Forschung erforderlich ist, um verschiedene Aspekte der Kindesmisshandlung und -vernachlässigung tiefergehend zu untersuchen und praxisrelevante Erkenntnisse zu gewinnen. Zukünftige Studien könnten sich beispielsweise auf folgende Bereiche konzentrieren: 1. Effektivität von Schulungen und Weiterbildungen: Es wäre von großem Interesse, die langfristige Wirksamkeit von Schulungsprogrammen zur Früherkennung und Intervention von Kindesmisshandlung und -vernachlässigung zu evaluieren. Dabei könnten verschiedene Schulungsformate und deren Einfluss auf das Wissen, die Selbstwahrnehmung und das Verhalten der Fachkräfte verglichen werden. 2. Interdisziplinäre Zusammenarbeit und Netzwerkbildung: Eine vertiefte Untersuchung der Zusammenarbeit zwischen Ärzt*innen, Lehrer*innen und anderen Fachkräften im Kinderschutz könnte aufzeigen, wie Netzwerke effektiv gestaltet werden können, um die Identifikation und Unterstützung betroffener Kinder zu verbessern. 3. Einfluss externer Faktoren: Es wäre wichtig, externe Faktoren wie gesetzliche Rahmenbedingungen, kulturelle Unterschiede und sozioökonomische Einflüsse auf die Wahrnehmung und das Handeln bei Kindesmisshandlung und -vernachlässigung zu untersuchen. Dies könnte helfen, maßgeschneiderte Interventionen und Unterstützungsmaßnahmen zu entwickeln. 4. Langzeitfolgen und präventive Maßnahmen: Langfristige Studien zur Erfassung der Langzeitfolgen von Kindesmisshandlung und -vernachlässigung sowie präventiver Maßnahmen könnten Einblicke in die langfristigen gesundheitlichen und sozialen Auswirkungen bieten und die Effektivität von Präventionsansätzen evaluieren. Die Berücksichtigung dieser Aspekte könnte dazu beitragen, die Fachkräfte im Kinderschutz besser zu unterstützen, die Versorgung betroffener Kinder zu optimieren und langfristig positive Veränderungen im Umgang mit Kindesmisshandlung und -vernachlässigung zu fördern

Elucidating the DDI2-TCF11/NRF1 axis of proteasome gene activation and its impact on various stress signaling pathways

Proteotoxic and oxidative stress causes the accumulation of damaged and misfolded proteins in cells and thus demands a higher proteolytic capacity. Impairment in the maintenance of cellular proteostasis leads to a variety of disorders, especially neurodegenerative and age-related diseases. The ubiquitin proteasome system (UPS) is the major intracellular degradation machinery in eukaryotes and ensures the proteolysis of regulatory proteins in a vast number of signaling pathways. A transcriptional feedback-loop controls many genes encoding factors of the UPS in response to proteotoxic insults via activation of the bZIP transcription factor TCF11/NRF1, a master regulator of proteasome gene expression, antioxidant response and proteostasis in mammalian cells. While the ER-tethered TCF11/NRF1 is permanently degraded via ER-associated degradation (ERAD) under non-stressed conditions, the stabilization and cleavage by the aspartyl protease DDI2 and its nuclear translocation is crucial for the activation of rescue factors. However, the exact mechanisms of TCF11/NRF1 activation by DDI2 as well as the functional complexity and physiological role of this protease remain elusive. A detailed characterization of a DDI2 knockout (KO) in human endothelial cells and a mouse model revealed that absence of DDI2 leads to severe proteotoxic stress with critically diminished activation of TCF11/NRF1. The impaired ability to react with formation of new proteasomes provokes an induction of the PERK-arm of the unfolded protein response (UPR) along with the integrated stress response (ISR). In addition, we could provide evidence that DDI2 is essential for physiological growth and embryonic development since KO mice die due to unresolved proteotoxic stress and cellular senescence. Endothelial DDI2 KO cells are able to overcome growth arrest and cell death by induction of a non-canonical type I interferon response and to counteract the translational arrest by fine-tuning of eIF2α phosphorylation.Proteotoxischer und oxidativer Stress führen zur Akkumulation von beschädigten und fehlgefalteten Proteinen in Zellen und erfordern daher eine erhöhte proteolytische Kapazität. Eine Beeinträchtigung der zellulären Proteostase resultiert in einer Vielzahl von Krankheitsbildern, insbesondere neurodegenerativen und altersbedingten Erkrankungen. Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) stellt die zentrale intrazelluläre Abbaumaschinerie in Eukaryoten dar und gewährleistet die Proteolyse regulatorischer Proteine in zahlreichen Signalwegen. Ein transkriptioneller Rückkopplungsmechanismus als Antwort auf proteotoxischen Stress reguliert viele Gene, die für Faktoren des UPS kodieren. Dies geschieht über die Aktivierung des bZIP-Transkriptionsfaktors TCF11/NRF1, einem Hauptregulator der Proteasom-Genexpression, der antioxidativen Antwort und der Proteostase in Säugerzellen. Während das an das endoplasmatische Retikulum (ER) gebundene TCF11/NRF1 unter homöostatischen Bedingungen kontinuierlich über die ER-assoziierte Degradation (ERAD) abgebaut wird, ist dessen Stabilisierung, proteolytische Spaltung durch die Aspartylprotease DDI2 und anschließende nukleäre Translokation essenziell für die Aktivierung von kompensatorischen Mechanismen. Die genauen Mechanismen der TCF11/NRF1-Aktivierung durch DDI2 sowie die funktionelle Komplexität und physiologische Rolle dieser Protease sind jedoch noch unzureichend charakterisiert. Eine detaillierte Analyse eines DDI2-Knockouts (KO) in humanen Endothelzellen sowie in einem Mausmodell ergab, dass das Fehlen von DDI2 zu ausgeprägtem proteotoxischem Stress mit stark eingeschränkter TCF11/NRF1-Aktivierung führt. Die beeinträchtigte Hochregulation der Proteasomen-Expression provoziert eine Aktivierung des PERK-Arms der UPR (unfolded protein response) sowie der integrierten Stressantwort (ISR). Zudem konnte gezeigt werden, dass DDI2 für physiologisches Wachstum und embryonale Entwicklung essenziell ist, da Knockout-Mäuse aufgrund von unbewältigtem proteotoxischem Stress und zellulärer Seneszenz sterben. Dagegen können DDI2-KO-Endothelzellen den Wachstumsstillstand und Zelltod durch Induktion einer nicht-kanonischen Typ-I-Interferon-Antwort überwinden und den translationalen Arrest durch eine Feinregulation der eIF2α-Phosphorylierung kompensieren

Sex-related functional outcome after periacetabular osteotomy in mild to severe hip dysplasia

Aims Periacetabular osteotomy (PAO) is well established for acetabular reorientation and has shown successful improvement in patient-reported outcome measures (PROMs). Nevertheless, studies focusing on postoperative outcomes related to patient individual factors are still underrepresented. Therefore, this study aimed to analyze the functional outcome and activity level in relation to patient sex with a minimum follow-up of two years after PAO for mild to severe hip dysplasia. Methods A single-centre study was conducted, enrolling patients undergoing PAO and completing a preoperative and postoperative radiological and clinical outcome assessment. The PROMs were assessed using the modified Harris Hip Score (mHHS), the Hip disability and Osteoarthritis Outcome Score (HOOS) with the subscales for pain, sport, activities of daily living (ADL), and quality of life (QoL), and the University of California, Los Angeles (UCLA) activity score. Kendall’s tau were calculated for correlation analyses. Results In total, 145 patients (28 male, 117 female) were included. The PROMs improved significantly across males and females at the latest follow-up. Female patients had significantly lower preoperative PROMs: mHHS (47 vs 57.4; p = 0.002); HOOS pain (44.9 vs 60; p = 0.003), sport (47 vs 57.4; p = 0.002), ADL (58.9 vs 69.3; p = 0.032), and QoL (26.8 vs 39.3; p = 0.009); and UCLA (5.6 vs 6.7, p = 0.042) scores. Males showed higher postoperative UCLA scores (7.5 vs 6.7; p = 0.03). Kendall’s tau showed significant negative correlation between BMI and UCLA scores in females and males (-0.21 to -0.29; p = 0.002/0.048), while BMI and HOOS sport (-0.16; p = 0.015) and ADL (-0.2; p = 0.003), as well as QoL (-0.14; p = 0.031) and preoperative acetabular inclination (-0.13; p = 0.049) were only significantly negatively correlated in females. Conclusion Patient sex affects PROMs before and after PAO. Female patients experience higher improvement in hip function and activity level, due to poorer preoperative PROMs than males. Thus, these data are particularly interesting in providing preoperative guidance regarding postoperative outcome expectations

Quasi-isodynamic stellarator optimisation

Stellarators, a promising class of fusion reactor candidates, use geometrically complex magnetic fields to confine plasma in donut-shaped geometries. This complexity means that the vast majority of stellarator designs are nonviable, and any reactor-relevant stellarator design requires an extremely carefully sculpted geometry -- typically achieved through numerical optimisation. Such optimisation requires the use of "target functions", which should quantitatively assess the quality of a stellarator magnetic field. In this work, we present several novel target functions for stellarator optimisation, which we used to guide the design of magnetohydrodynamic (MHD) plasma equilibria. These equilibria are quasi-isodynamic (QI) --- a property of stellarator magnetic fields --- to an extent never before seen, granting them unrivalled stability and low neoclassical transport. These results were made possible by enhancements in computational power and an improved theoretical understanding of plasma physics. We additionally present other target functions which grant additional important properties to the plasma, notably magnetohydrodynamic stability and a reduction in plasma turbulence, whose presence hinders the performance of magnetic confinement fusion reactors. These target functions, while often at-odds with one another, were made sufficiently compatible that a wide variety of extremely enticing properties can be simultaneously achieved in a single plasma equilibrium. These equilibria, known as SQuIDs (Stable Quasi-Isodynamic Designs) are now a leading candidate for stellarator fusion reactors