<i>GRIN2A</i>-related disorders:genotype and functional consequence predict phenotype

Alterations of the N-methyl-d-aspartate receptor (NMDAR) subunit GluN2A, encoded by GRIN2A, have been associated with a spectrum of neurodevelopmental disorders with prominent speech-related features, and epilepsy. We performed a comprehensive assessment of phenotypes with a standardized questionnaire in 92 previously unreported individuals with GRIN2A-related disorders. Applying the criteria of the American College of Medical Genetics and Genomics to all published variants yielded 156 additional cases with pathogenic or likely pathogenic variants in GRIN2A, resulting in a total of 248 individuals. The phenotypic spectrum ranged from normal or near-normal development with mild epilepsy and speech delay/apraxia to severe developmental and epileptic encephalopathy, often within the epilepsy-aphasia spectrum. We found that pathogenic missense variants in transmembrane and linker domains (misTMD+Linker) were associated with severe developmental phenotypes, whereas missense variants within amino terminal or ligand-binding domains (misATD+LBD) and null variants led to less severe developmental phenotypes, which we confirmed in a discovery (P = 10-6) as well as validation cohort (P = 0.0003). Other phenotypes such as MRI abnormalities and epilepsy types were also significantly different between the two groups. Notably, this was paralleled by electrophysiology data, where misTMD+Linker predominantly led to NMDAR gain-of-function, while misATD+LBD exclusively caused NMDAR loss-of-function. With respect to null variants, we show that Grin2a+/- cortical rat neurons also had reduced NMDAR function and there was no evidence of previously postulated compensatory overexpression of GluN2B. We demonstrate that null variants and misATD+LBD of GRIN2A do not only share the same clinical spectrum (i.e. milder phenotypes), but also result in similar electrophysiological consequences (loss-of-function) opposing those of misTMD+Linker (severe phenotypes; predominantly gain-of-function). This new pathomechanistic model may ultimately help in predicting phenotype severity as well as eligibility for potential precision medicine approaches in GRIN2A-related disorders

TRANSFERT DU GENE INTRA - RENAL CHEZ LE CHIEN PAR VECTEUR ADENOVIRAL (EFFICACITE ET EVALUATION DE L'INNOCUITE A COURT TERME)

L'utilisation du transfert de gène codant pour une molécule biologiquement active est une alternative intéressante au traitement classique des maladies rénales. L'objectif de cette étude est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité à court terme du transfert de gène par vecteur adénoviral chez le chien. Le vecteur adénoviral porteur du gène relevant beta-Gal a été injecté par trois voies : intra-urétérale (IU), intra-artérielle avec clampage de la veine rénale pendant 15 mn (IAC) et intra-artérielle seule. Tous les paramètres physiologiques rénaux (Débit de filtration glomérulaire, débit sanguin efficace, fractions excrétées en électrolytes) sont restés stables. Aucune lésion histologique n'a été détectée. Le transfert de gène par voie IAC permet l'expression du transgène dans la corticale rénale, plus spécifiquement dans les cellules interstitielles. L'expression du transgène par voie IU est localisée dans les cellules épithéliales des tubules distaux. Cette étude démontre l'efficacité et l'innocuité à court terme du transfert de gène par vecteur adénoviral chez le chien.MAISONS-ALFORT-Ecole Vétérin (940462302) / SudocSudocFranceF

Analyse de 645 urocultures réalisées dans l'espèce Féline entre 2004 et 2008 à l'ENVA (Etude épidémiologique, clinique et microbiologique)

Il s'agit d'une étude rétrospective conduite à l'ENVA entre décembre 2004 et juin 2008 répertoriant les urocultures réalisées chez le chat et plus particuliérement celles révélant une infection du tractus urinaire (positives). Sur la période d'étude, ont été recensées 645 urocultures et la prévalence des infections du tractus chez le chat est de 240 urocultures positves, soit 37%. L'atteinte du bas appareil prédomine très largement. Bien que les infections cliniquement silencieuses soient fréquentes, une hématurie est présente dans 94% des cas. Densité et pH pourraient aider à l'identification de l'espèce bactérienne responsable. Les infections urinaires sont majoritairement secondaires à un sondage urinaire à demeure ou une urétrostomie. Enterococcus, Escherichia coli, Staphylococcus et Streptococcus représentent près de 80% des uropathogènes. Leur prévalence respective demeure stable sur les 3,5 années de l'étude. Plus de la moitié des souches sont multi-résistantes et notamment les souches d'Enterococus résistantes à plus de 3 antibiotiques testés (MDR) sont fréquentes : 90%. L'urétrostomie semble constituer un facteur de prédisposition à l'isolement d'une souche MDR. La résistance aux agents antibiotiques est en diminution ou stable sur 3 ans. Poly-microbisme, souche MDR et sondage urinaire à demeure sont révélateurs de la présence d'infection nosocomiale à l'ENVA.MAISONS-ALFORT-Ecole Vétérin (940462302) / SudocSudocFranceF

Evaluation par scintigraphie de l'efficacité du Bénazépril chez des chats insuffisants rénaux chroniques de stade 2 de la classification IRIS

L objectif de l étude était d estimer l efficacité du bénazépril dans le traitement de l insuffisance rénale chronique féline spontanée. Huit chats atteints d insuffisance rénale chronique (de stade 2 de la classification IRIS sans protéinurie ni hypertension) ont été inclus dans l étude. Le protocole comprend deux évaluations similaires (paramètres biochimiques plasmatiques et urinaires, paramètres hématologiques, pression artérielle et scintigraphie rénale au MAG 3) séparées de six semaines durant lesquelles les chats reçoivent 0,5 mg/kg de bénazépril par jour. Une augmentation significative de la pente de captation et de l AUCcaptation est rapportée. Une aggravation significative de l anémie est observée. Les autres paramètres ne sont pas modifiés par le traitement. Un effet bénéfique du bénazépril sur les résistances vasculaires rénales entraînant une amélioration de la fonction de captation est constaté.MAISONS-ALFORT-Ecole Vétérin (940462302) / SudocSudocFranceF

Utilisation d'un nouvel outil pédagogique pour le cours d'urologie, création d'une banque de cas cliniques interactifs sur le réseau intranet de l'ENVA

Par l intermédiaire du logiciel Question Mark Perception® , nous avons créé une banque de 3 cas cliniques interactifs en urologie disponibles sur le réseau intranet de l ENVA. Cette nouvelle méthode d apprentissage active et assistée par ordinateur vient compléter l enseignement d urologie. Par ces trois cas nous traitons de nombreux points abordés pendant les cours magistraux ce qui permet aux étudiants d approfondir leurs connaissances, de travailler leur démarche clinique et de suivre un cas dans son intégralité. Après avoir montré tout l intérêt et les possibilités de ce logiciel, nous en avons ensuite expliqué le fonctionnement pour la création d un cas. La dernière partie détaille chacun des 3 cas. Le premier cas expose une urolithiase à oxalate de calcium, le deuxième cas illustre une infection urinaire récidivante et le troisième cas aborde les affections prostatiques et tout particulièrement les prostatites.MAISONS-ALFORT-Ecole Vétérin (940462302) / SudocSudocFranceF

Les lithiases du haut appareil urinaire chez le chien et le chat

Les lithiases du haut appareil urinaire, jusqu'ici considérées comme rares chez les carnivores domestiques, se révèlent être de plus en plus fréquentes au regard des données épidémiologiques actuelles. La constatation a été faite que l'augmentation du nombre de cas, observée principalement chez le chat, est parallèle à l'augmentation de l'incidence des lithiases oxalo-calciques remarquée depuis une vingtaine d'année chez le chat et le chien. Le tableau clinique de cette affection est caractérisé par unie symptomatologie très frustre voir absente chez l'animal et ce type de lithiase est souvent de découverte fortuite. Le développement récent des examens d'imagerie en médecine vétérinaire permet cependant un diagnostic précis dans la majorité des cas et une appréciation des retentissements de la lithiase sur l'appareil urinaire en particulier, son caractère obstructif ou non. Ce caractère étant fondamental dans le choix thérapeutique. Les recommandations thérapeutiques actuelles concernant les lithiases du haut appareil urinaire sont de privilégier le traitement médical étant donné les nombreuses complications associées aux chirurgies rénales et urétérales. Les traitements non invasifs comme la lithotripsie extracorporelle, largement utilisée en médecine humaine, restent d'utilisation très anecdotique en médecine vétérinaire. Des études cliniques supplémentaires s'avèrent nécessaires afin d'optimiser les moyens de traitement aujourd'hui disponibles.MAISONS-ALFORT-Ecole Vétérin (940462302) / SudocSudocFranceF

Création d'un nouvel outil pédagogique pour le cours de néphrologie, mise en place d'une banque de cas cliniques sur le réseau Intranet de l'ENVA

L enseignement de néphrologie des carnivores domestiques est dispensé essentiellement sous forme de cours magistraux au cours du deuxième cycle d études vétérinaires. Afin de compléter cet enseignement théorique et de préparer au mieux les étudiants à affronter les cliniques et travaux dirigés, un nouvel outil pédagogique a été développé. Il se présente sous forme d une base de cas cliniques interactifs disponibles sur le réseau informatique. Cet outil permet aux étudiants de confronter leurs connaissances théoriques à des cas réels, de les approfondir, et de suivre le cas dans sa totalité. Après avoir justifié l intérêt d un tel outil pédagogique, ce manuscrit présente les modalités de création des cas avant de détailler précisément chacun d entre eux. Trois cas ayant pour thème commun l insuffisance rénale ont été choisis. Ils ont pour objectif commun de présenter une démarche générale à toute insuffisance rénale. Le premier cas décrit la démarche diagnostique et thérapeutique face à une insuffisance rénale chronique, le deuxième cas montre l intérêt d une démarche étiologique face à une insuffisance rénale chronique, enfin, le troisième cas illustre une insuffisance rénale aiguë.MAISONS-ALFORT-Ecole Vétérin (940462302) / SudocSudocFranceF

Etude épidémiologique, clinique et microbiologique des infections urinaires canines à l'ENVA de 2002 à 2007, 543 cas

Il s agit d une étude rétrospective conduite à l ENVA entre janvier 2002 et décembre 2007 répertoriant les cas d infections urinaires chez le chien. Sur la période d étude, ont été recensés 543 premiers épisodes (613 isolats) et 139 récidives (157 isolats). La prévalence des infections du tractus urinaire et la fréquence de récidives après un premier épisode infectieux varient avec les critères épidémiologiques étudiés : les différences entre les deux sexes sont à nuancer avec les catégories d âge. L atteinte du bas appareil prédomine. Bien que les infections cliniquement silencieuses soient fréquentes, une leucocyturie, une hématurie ou une nitriturie sont présentes dans plus de 90% des cas. Densité et pH peuvent aider à l identification de l espèce bactérienne responsable. E. coli, Staphylococcus intermedius, Proteus mirabilis et Enterococcus faecalis représentent plus de 75% des uropathogènes. Leur prévalence respective demeure stable sur 6 ans. Proteus mirabilis est plus fréquent chez les femelles et E. coli est plus souvent identifiée chez les individus âgés de 11 ans et plus. D autre part, le genre Klebsiella est plus fréquent chez les chiens avec une dysendocrinie et chez les chiens sondés et le genre Staphylococcus plus souvent isolé chez les chiens avec urolithiase. Lors de premier épisode, plus d un tiers des souches sont multi-résistantes, fréquence indépendante du sexe du chien mais tendant à augmenter avec l âge. Sont MDR moins de 2% des souches de Staphylococcus intermedius, moins de 30% des souches d E. coli, près de 50% des souches de Proteus mirabilis et près de 75% des souches d Enterococcus faecalis. Les souches MDR sont plus fréquentes lors de cultures poly-microbiennes et d infections secondaires au sondage. La fréquence des souches d E. coli MDR tend à diminuer et elle reste stable pour les autres espèces. La résistance à certains agents (notamment ampicilline, amoxicilline-acide clavulanique et marbofloxacine chez E. coli) est également en diminution mais la fréquence des souches d Enterococcus faecalis résistantes à la marbofloxacine est en augmentation. Poly-microbisme, facteurs favorisants et souche MDR en premier épisode sont des facteurs de risque de récidive. Lors de récidives, les souches sont plus fréquemment MDR bien que leur fréquence tende également à diminuer sur 6 ans. Elles sont également plus souvent résistantes à la majorité des agents d intérêt lors d ITU.MAISONS-ALFORT-Ecole Vétérin (940462302) / SudocSudocFranceF

Development and validation of a novel clinical scoring system for short‐term prediction of death in dogs with acute pancreatitis

Background: Acute pancreatitis (AP) is associated with a high death rate in dogs, but accurate predictors of early death are still lacking. Objectives: To develop a scoring system for prediction of short-term case fatality in dogs with AP. Animals: One hundred sixty-nine dogs with AP including 138 dogs in the training cohort and 31 dogs in the validation cohort. Methods: Multicenter, retrospective cohort study. Survival analysis was used to assess the associations with short-term death (within 30 days after admission). Independent predictors of death were identified by a stepwise selection method and used for the score calculation. Results: Death rate within 30 days after admission was 33% in the training cohort. Four independent risk factors for short-term death were identified in the training cohort: presence of systemic inflammatory response syndrome, coagulation disorders, increased creatinine and ionized hypocalcemia. Canine Acute Pancreatitis Severity (CAPS) score was developed to predict shortterm death, integrating these 4 factors in a weighted way. A simplified version of CAPS score (sCAPS) including respiratory rate instead of SIRS was also assessed. The area under the receiver-operating characteristic curve (AUC) of CAPS and sCAPS scores was 0.92 in the training cohort with an optimal cutoff of 11 (sensitivity, 89%; specificity, 90%) and 6 (sensitivity, 96%; specificity, 77%), respectively. CAPS and sCAPS score were validated in the validation cohort with respective AUC of 0.91 and 0.96. Conclusions and Clinical Importance: We propose 2 scoring systems that allow early and accurate prediction of short-term death in dogs with AP