3 research outputs found
Die Charakterisierung des 5-HT7(a) Rezeptor: das spezifische Rezeptor- G proteine Zusammenwirken.
Serotonin (oder 5-HT) ist sehr wichtiger
Neurotransmitter, der verschiedene physiologische
Prozesse in des ZNS reguliert. Diese Effekten werden
durch die groĂe Familie spezialer 5-HT Rezeptoren
vermittelt. Mit Ausnahme vom 5-HT3 Rezeptor, alle
anderen 5-HT Rezeptoren gehören zu der Familie von G
Proteine gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Die CPGR dienen
als ein biologischer Schalter fĂŒr das breites Netz von
Signalwegen durch ihre Interaktion mit heterotrimeren
G-Proteine. GPGR unterliegen oft verschiedenen
post-translationalen Modifikationen, die Rezeptor
AktivitÀten und Funktionen modulieren können. Eine von
dieser Modifikationen ist die AnknĂŒpfung von 16 C
FettsÀure Palmitat. Palmitoylierung ist eine
einzigartige Modifikationen weil dies umkehrbar und
regulierbar ist. Palmitoylierung von GPGR ist in die
Regulation von verschiedenen Prozessen wie Lokalierung,
Interaktionen mit den G-Proteinen, sowie
Phosphorylierung und Desensitisierung.In dieser Studie wurde demonstrieren, dass der
5-HT7a Rezeptor palmitoiliert ist. Durch Kombination
zwischen time course und puls-chase Techniken haben
wir gezeigt, dass der [3H]- Palmitate-Einbau im 5-HT7a
Rezeptor durch die Stimulation mit dem Agonisten
dynamisch reguliert wird.Die C-terminalen Cysteinereste Cys404, Cys438 und
Cys441, wurden als potentialen Palmitoylierungsstellen
identifiziert. Dies wurde durch die ortspezifische
Mutagenese nachgewiesen. DarĂŒber hinaus, haben wir
festgestellt, dass die Palmitoylierung nicht nur in den
Rezeptor C-terminus stattfindet. Funktionale Analyse
von acylierungdeffizienten Mutanten hat eine kritische
Rolle der C-terminale Palmitoylierung fĂŒr die
konstitutive, agonisten-unabhÀngige RezeptoraktivitÀt
gezeigt. Wir haben auch ein neuer Mechanismus
vorgeschlagen, der die Regulation der
RezeptoraktivitÀten durch die dynamische
Palmitoylierung von Cys404 steuert.AuĂerdem konnten wir fĂŒr den 5-HT7 Rezeptor
zusÀtzlich das G12-Protein als neue und bis jetzt noch
nicht beschriebene Rezeptor-Partner identifizieren. Die
Aktivierung des 5-HT7 Rezeptors fĂŒhrt zur
G12-vermittelten Stimulation der kleinen GTPasen RhoA
und Cdc42. In neuronalen Zellen löst die durch den
5-HT7 Rezeptor und G12-Protein initiierte, Cdc42- und
RhoA-gesteuerte Signalkaskade Wachstum der Neuriten und
die Abrundung der Zellen aus. Dies lÀsst vermuten, dass
Serotonin nicht nur als klassischer Neurotransmitter
wirkt, sondern auch in die Regulation der neuronalen
Architektur involviert ist
5-HT7 receptor is coupled to G alpha subunits of heterotrimeric G12-protein to regulate gene transcription and neuronal morphology.
The neurotransmitter serotonin (5-HT) plays an important role in the regulation of multiple events in the CNS. We demonstrated recently a coupling between the 5-HT4 receptor and the heterotrimeric G13-protein resulting in RhoA-dependent neurite retraction and cell rounding (Ponimaskin et al., 2002). In the present study, we identified G12 as an additional G-protein that can be activated by another member of serotonin receptors, the 5-HT7 receptor. Expression of 5-HT7 receptor induced constitutive and agonist-dependent activation of a serum response element-mediated gene transcription through G12-mediated activation of small GTPases. In NIH3T3 cells, activation of the 5-HT7 receptor induced filopodia formation via a Cdc42-mediated pathway correlating with RhoA-dependent cell rounding. In mouse hippocampal neurons, activation of the endogenous 5-HT7 receptors significantly increased neurite length, whereas stimulation of 5-HT4 receptors led to a decrease in the length and number of neurites. These data demonstrate distinct roles for 5-HT7R/G12 and 5-HT4R/G13 signaling pathways in neurite outgrowth and retraction, suggesting that serotonin plays a prominent role in regulating the neuronal cytoarchitecture in addition to its classical role as neurotransmitter