Structural Basis of Fosmidomycin Action Revealed by the Complex with 2-C-Methyl-D-erythritol 4-phosphate Synthase (IspC): implications for the catalytic mechanism and anti-malaria drug development

2-C-Methyl-D-erythritol 4-phosphate synthase (IspC) is the first enzyme committed to isoprenoid biosynthesis in the methylerythritol phosphate pathway, which represents an alternative route to the classical mevalonate pathway. As it is present in many pathogens and plants, but not in man, this pathway has attracted considerable interest as a target for novel antibiotics and herbicides. Fosmidomycin represents a specific high-affinity inhibitor of IspC. Very recently, its anti-malaria activity in man has been demonstrated in clinical trials. Here, we present the crystal structure of Escherichia coli IspC in complex with manganese and fosmidomycin at 2.5 Å resolution. The (N-formyl-N-hydroxy)amino group provides two oxygen ligands to manganese that is present in a distorted octahedral coordination, whereas the phosphonate group is anchored in a specific pocket by numerous hydrogen bonds. Both sites are connected by a spacer of three methylene groups. The substrate molecule, 1-D-deoxyxylulose 5-phosphate, can be superimposed onto fosmidomycin, explaining the stereochemical course of the reaction

Linguistic Priming and Learning Adjacent and Non-Adjacent Dependencies in Serial Reaction Time Tasks

Although syntactic priming is well studied and commonly assumed to involve implicit learning, the mechanisms behind this phenomenon are still under debate. We tested whether implicit learning of adjacent and non-adjacent sequences occurs in a non-linguistic, finger sequence task (Serial Reaction Time task), and if so, whether these implicitly-learned dependencies can cause syntactic priming in the linguistic domain. We followed the logic that exposure to statistical patterns in the SRT task may influence language users’ relative clause (RC) attachment biases, and trained participants on SRT sequences with adjacent or non-adjacent dependencies. Participants then wrote completions to relative clause fragments in a situation where they could opt for adjacent or non-adjacent linguistic structures. Participants successfully learned the adjacent and non-adjacent dependency implicitly during the SRT task, but, strikingly, their RC continuations did not exhibit priming effects. Implications for theories of syntactic priming and its relations to implicit learning are discussed

Stellenwert der myokardialen 2D-Speckle Tracking Deformationsanalyse bei der Patientenauswahl für eine biventrikuläre Resynchronisationstherapie

In Europa stellt die Herzinsuffizienz (HI) eine der bedeutendsten Erkrankungen des internistischen Spektrums dar. Wir führten eine experimentelle, retrospektive Beobachtungsstudie mit 78 Patienten durch, denen zwischen 2005 und 2010 im Universitätsklinikum Bonn ein biventrikulärer Schrittmacher/ICD für die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) implantiert worden war. Für die Studie wurden Probanden ausgewählt, bei denen nach den Leitlinien der ESC eine Indikation für eine CRT mittels biventrikulärem Schrittmacher/ICD bestand. Die Einschlusskriterien waren somit eine fortgeschrittene HI mit: 1. Einschränkung der klinischen Belastbarkeit nach NYHA-Stadium III-IV, 2. einer EF von ≤ 35 %, 3. sowie im EKG nachweisbarem komplettem Linksschenkelblock (LSB) mit einer QRS-Breite von > 120 ms. 4. Außerdem sollten die Patienten vor Studieneinschluss einer stabilen und nach Leitlinie optimalen medikamentösen Therapie folgen. Die Bewertung erfolgte echokardiographisch (TTE) in einem mittleren Follow-up 12 ± 2,4 Monate nach CRT-Beginn. Bei erwartetem differierendem Outcome wurde neben der Echokardiographie auch die Entwicklung der physischen Leistungsfähigkeit der Patienten (NYHA) in einer standardisierten ärztlichen Untersuchung erfasst. Wir wählten radialen und longitudinalen Strain als zentrale Parameter unserer Berechnungen, da sie sich in weiteren Studien bei Asynchronie- und Ischämiediagnostik bewährt hatten. Ziel der Studie war es, die Vorhersagbarkeit von Respondern (R) bzw. Non-Respondern (NR) durch 2D-Speckle Tracking (ST) bei CRT zu erfassen. Dies sollte helfen, a) eine Aussage darüber machen zu können, ob die Implantation eines biventrikulären Schrittmachers für den individuellen Patienten zielführend ist. b) zu evaluieren, ob durch Strain-Messung mittels ST eine Verlaufsbeurteilung der CRT erfolgen kann. Für diese Ziele wurde der von der Arbeitsgruppe entwickelte Segmental Dyssynchronicity Index (SDI) eingesetzt. Die semi-automatischer Bestimmung des auf 2D-ST basierten SDI erfolgt aus der Strain-Analyse von 12 gegenüberliegenden Myokard-Segmenten. Dies hat den Grund, dass nur eine gleichsinnig ausgerichtete Funktion vis-à-vis liegender, beweglicher Wandsegmente eine effektive kardiale Funktion ermöglicht. Asynchronie wird durch örtliche und/oder zeitliche Differenzen in der Myokardkontraktion verursacht. Echokardiographischer CRT-Response wurde definiert als Verbesserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 15 % und/oder Abnahme des LVEDV und LVESV um ≥ 15 % 12 Monate nach CRT-Beginn. Klinischer CRT-Response wurde definiert als Verbesserung der NYHA-Klasse um ≥ 1 nach 12 Monaten. Es konnten 51 (65,38 %) echokardiographische R ermittelt werden. Dagegen standen 27 (34,62 %) echokardiographische NR. Dies liegt im Schnitt großer multizentrischer Studien. Kumulativ zeigen sich Alter, Geschlecht, Baseline-NYHA-Klasse, Baseline-EF, Genese der HI (ICM vs. DCM, inklusive Vergleich der 1-Gefäß-KHK bis 3-Gefäß-KHK) sowie Medikation bei R und NR identisch. Die beiden Gruppen unterschieden sich nicht relevant hinsichtlich der klassischen TTE-Parameter vor CRT, außer dem LVEDV (R: 219 ± 68ml, NR: 257 ± 104ml; p Letztlich konnte der NYHA-Durchschnitt von III auf II um nahezu eine Klasse angehoben werden. Somit kann eine Verbesserung der physischen Belastbarkeit durch CRT dokumentiert werden. Anhand unserer Ergebnisse lässt sich nachvollziehen, dass 2D-ST in Kombination mit dem SDI unter Analyse radialer Strain-Werte prädiktiv vor CRT eingesetzt werden kann. So kann bereits vor Beginn einer CRT der positive oder auch ausbleibende Effekt der Therapie vorhergesagt werden. Radialer Strain kann auch als Verlaufsparameter unter CRT eingesetzt werden. In unserer Studie hatte der longitudinale Strain keinen prädiktiven Wert zur Beurteilung einer Response bei CRT, auch zur Verlaufsbeurteilung eignete er sich nicht. Die gewonnenen Erkenntnisse bieten Optionen, Patienten mit einer schweren HI besser und gezielter behandeln zu können, zudem unnötige Operation mit entsprechenden Komplikationen und auch die damit verbundenen Kosten zu verringern

Precision farming – consideration of reduced exposure in the pollinator risk assessment

Observed declines in the distribution and abundance of various insect species have moved the topic of biodiversity and the protection of honey bees, an insect species of particular economic interest, into the focus of public attention. This also resulted in an increasing public pressure to reform the European agricultural policy and as part of this to minimise the amount of synthetic plant protection products used. In this context, so-called ‘precision farming’ offers a considerable potential for a reduced application of plant protection products by using precision application techniques that allow to adjust applications to the actual scale of target distribution within a field. Is however currently not possible to exactly quantify the subsequent decrease of exposure of non-target organisms. Focusing on honey bees, the authors are therefore in a first step proposing a field study design to quantify the direct and indirect exposure of honey bees and their colonies in relation to the ratio of treated to untreated field area and the application pattern used. Furthermore, parameters of the bee risk assessment scheme are discussed that could be suitable to describe exposure reduction by precision application.Observed declines in the distribution and abundance of various insect species have moved the topic of biodiversity and the protection of honey bees, an insect species of particular economic interest, into the focus of public attention. This also resulted in an increasing public pressure to reform the European agricultural policy and as part of this to minimise the amount of synthetic plant protection products used. In this context, so-called ‘precision farming’ offers a considerable potential for a reduced application of plant protection products by using precision application techniques that allow to adjust applications to the actual scale of target distribution within a field. Is however currently not possible to exactly quantify the subsequent decrease of exposure of non-target organisms. Focusing on honey bees, the authors are therefore in a first step proposing a field study design to quantify the direct and indirect exposure of honey bees and their colonies in relation to the ratio of treated to untreated field area and the application pattern used. Furthermore, parameters of the bee risk assessment scheme are discussed that could be suitable to describe exposure reduction by precision application

Rethinking cluster-conditioned diffusion models

We present a comprehensive experimental study on image-level conditioning for diffusion models using cluster assignments. We elucidate how individual components regarding image clustering impact image synthesis across three datasets. By combining recent advancements from image clustering and diffusion models, we show that, given the optimal cluster granularity with respect to image synthesis (visual groups), cluster-conditioning can achieve state-of-the-art FID (i.e. 1.67, 2.17 on CIFAR10 and CIFAR100 respectively), while attaining a strong training sample efficiency. Finally, we propose a novel method to derive an upper cluster bound that reduces the search space of the visual groups using solely feature-based clustering. Unlike existing approaches, we find no significant connection between clustering and cluster-conditional image generation. The code and cluster assignments will be released

Contrastive Language-Image Pretrained (CLIP) Models are Powerful Out-of-Distribution Detectors

We present a comprehensive experimental study on pretrained feature extractors for visual out-of-distribution (OOD) detection. We examine several setups, based on the availability of labels or image captions and using different combinations of in- and out-distributions. Intriguingly, we find that (i) contrastive language-image pretrained models achieve state-of-the-art unsupervised out-of-distribution performance using nearest neighbors feature similarity as the OOD detection score, (ii) supervised state-of-the-art OOD detection performance can be obtained without in-distribution fine-tuning, (iii) even top-performing billion-scale vision transformers trained with natural language supervision fail at detecting adversarially manipulated OOD images. Finally, we argue whether new benchmarks for visual anomaly detection are needed based on our experiments. Using the largest publicly available vision transformer, we achieve state-of-the-art performance across all $18$ reported OOD benchmarks, including an AUROC of 87.6\% (9.2\% gain, unsupervised) and 97.4\% (1.2\% gain, supervised) for the challenging task of CIFAR100 $\rightarrow$ CIFAR10 OOD detection. The code will be open-sourced

Innovation Labs an Hochschulen in Deutschland. Relevante Erfolgsfaktoren für integrative und transformative Transferprozesse

Drängende gesellschaftliche Herausforderungen stellen etablierte Formen der Wissensproduktion und Wissensverbreitung in Frage und verlangen nach einer Erweiterung wissenschaftskultureller Normen und Praktiken. Diese wird unter anderem in einer stärkeren transdisziplinären Ausrichtung des Wissenschaftssystems gesehen, innerhalb dessen Innovation Labs als Plattformen und Gelegenheitsstrukturen für integrative und transformative Transferprozesse gegenwärtig einen Auftrieb erfahren. Jedoch ist noch wenig über inhaltliche und methodische Aspekte sowie institutionelle Bedingungen bekannt, die für den erfolgreichen Einsatz von Innovation Labs relevant sind. Basierend auf einer empirischen Falluntersuchung von neun Innovation Labs an Universitäten, Hochschulen für Angewandte Wissenschaften und Forschungseinrichtungen in Deutschland werden relevante Erfolgsfaktoren und Handlungsempfehlungen für die Integration von Wissenschaft und Gesellschaft abgeleitet. Innovation Labs werden anhand der inhaltlichen Kategorien Selbstverständnis, Akteur:innen, Methoden und Formate, Organisation und Evaluation sowie entlang der drei Ebenen Institution, Mensch und Umwelt betrachtet. Erfolgsfaktoren und Handlungsempfehlungen beziehen sich auf die fünf Kategorien und drei Ebenen

An Object-Based Approach to Implementing Distributed Concurrency Control

We have added distributed concurrency control to the MELD object system by representing in progress transactions as simulated objects. Transaction objects exploit MELD‘s normal message passing facilities to support the concurrency control mechanism. We have completed the implementation of an optimistic mechanism using transaction objects and have designed a two phase locking mechanism based on the same paradigm. We discuss the tradeoffs made and lessons learned, dealing both with transactions on objects and with transactions as objects

Fabry-Perot enhanced Faraday rotation in graphene

We demonstrate that giant Faraday rotation in graphene in the terahertz range due to the cyclotron resonance is further increased by constructive Fabry-Perot interference in the supporting substrate. Simultaneously, an enhanced total transmission is achieved, making this effect doubly advantageous for graphene-based magneto-optical applications. As an example, we present far-infrared spectra of epitaxial multilayer graphene grown on the C-face of 6H-SiC, where the interference fringes are spectrally resolved and a Faraday rotation up to 0.15 radians (9{\deg}) is attained. Further, we discuss and compare other ways to increase the Faraday rotation using the principle of an optical cavity