Terápiarezisztens fehérjék, szabadgyökök és antioxidánsok szerepe kutya limfómájában = Role of therapy resistant proteins, free radicals and antioxidants in the prognosis of canine lymphomas

1. Állatorvoslásban hasznositható paramétereket kerestünk daganatos betegek szempontjából. Egyre több ilyen kutya és macska (páciens) jelenik meg az állatorvosi klinikákon, anélkül, hogy a szakemberek tudnák, mit kezdjenek velük. Célunk volt felkutatni olyan antioxidáns paramétereket, amelyek diagnosztikai vagy terápiás értékkel birnak. A redukalt glutation mennyisege a vérben egy ilyen prognosztikai parameter lehet. 2. Másik célunk volt a kemoterapiának alávetett állatokból mért transzporterek vizsgálata. A kemorezisztencia a legfőbb gát a páciensek gyógyulásában. Western blot analizissel és rt-PCR technikával is kimutattuk, hogy bizonyos MDR fehérjék expressziójánál a páciensek túlélési leheteősége jobb vagy rosszabb. Magyarul, érdemes-e egy kutyát vagy macskát költséges terápiának alávetni, ha a transzporter paraméterei ezt nem igazolják? 3. Mivel a konvencionális kemoterápia növeli a kemorezisztenciát, ezért egy alternativ gyógymódhoz fordultunk. Ez egy viszonylag ártalmatlan, ámde fényérzékeny prekurzórra épülő terápia, ahol is a betegnek egy fényre reagáló vegyületet adunk be és félhomályban csak a tumorját világitjuk be. Ezt fotodinamikus terápiának nevezzük és Közép-Keleteurópában mi vezettük be elsőként a SzIe Állatorvostudományi Karán. Az érdeklődés az eljárás iránt tömeges. | 1. Veterinary sciences and diagnostics are in need of oxidative parameters regarding tumor patients. Dogs and cats with weird symptoms show up at veterinary clinics, and specialists do not even recognize the disease. Our research shows that the amount of reduced glutathione in blood can be a good candidate for being a marker of possibility of cancer or other malignant disease. 2. Multidrug resistance proteins (MDR) were another issue of our investigations. Chemoresistance is one of the major problems of chemotherapy. We have shown by Western blot and rt-PCR analyses that survival of dogs is related to their expression of tumor MDR proteins. Consecuently, it is not worth to treat a dog with conventional chemos if its tumor overexpresses specific MDR proteins. 3. Conventional therapies fail in many cases. Photodynamic therapy is a promising alternative to treat cats and dogs with some kinds of tumors. It uses a harmless photosensitizer and a source of visible light. We have recently introduced photodynamic therapy of tumors at the SzIE University of Veterinary Sciences. Success of the treatment is overwhelming. We got more positive feedback than expected. This is the first and only oncological PDT therapy trial in Central Europe

Az antioxidáns rendszert befolyásoló tényezők vizsgálata emlős állatfajokban = Studies on factors influencing the antioxidant system in mammalian animal species

Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy tejelő tehenekben a védett kolin etetése javította a metabolikus állapotot, ugyanakkor a vér és a máj redox mutatóira nem volt hatása. Ugyancsak tejelő tehenekben a hidrogénezett zsírral történő takarmánykiegészítésnek kedvezőbb metabolikus hatása volt, mint a Ca-szappannak, de egyik sem befolyásolta a vér es a máj redox mutatóit. Anyajuhokban a konjugált linolsavval történő takarmány-kiegészítés kedvező metabolikus hatással rendelkezik, de nem befolyásolja a vér redox mutatóit. A normoglycaemiás és hypoglycaemiás vemhes anyajuhok vérének redox mutatói az ellés előtt és után is hasonlóak, és a bárányozás sem hat ezekre a paraméterekre. A hypoglycaemiás anyák bárányainak redox mutatói hasonlóak a normoglycaemiás anyák utódaihoz. Eredményeink alapján az újszülött bárányok antioxidáns védelme jobb, mint az anyajuhoké. A mieloperoxidáz (MPO) enzim aktivitása a vérplazmában egészséges tehenekben és lovakban alig mérhető, míg egészséges sertésekben és kutyákban annak értéke 30-90 U/L. Vesebeteg kutyában a vér stacioner szabadgyök mennyisége szignifikánsan nagyobb, mint az egészségesekben. A malondialdehid tartalom a hidroxi-nonenal koncentrációval kiegészítve a lipidperoxidáció fokozódását jelzi. A protein?karboniláció, a szuperoxid dizmutaz aktivitása és a plazma antioxidáns-kapacitása nagyobb a vesebeteg kutyák vérplazmájában. A vesebeteg kutyák vérmintáiban ennek alapján kimutatható az oxidatív stressz jelenléte. | Protected choline in dairy cows improved the general metabolic status of the cows, but had no effect on the redox systems of the blood and liver. Supplementation of the ration with hydrogenated fat in dairy cows has a better effect on the metabolism than supplementation with Ca-soaps. Neither of the fat supplementations influence the redox variables of the cows` blood and liver. Supplementation of the daily ration of ewes with conjugated linoleic acid improves the overall metabolic capacity and has no effect on the blood redox parameters. Normoglycaemic and hypoglycaemic pregnant ewes have similar blood redox variables either before, at, or after lambing. Lambs of both normoglycaemic and hypoglycaemic ewes have similar blood redox compounds. The blood of newborn lambs has stronger antioxidant capacity than the blood of their mothers. Myeloperoxidase (MPO) activity of blood plasma in healthy cows and horses is very low whilst in pigs and dogs it is between 30-90 U/L. Free radical concentration of the blood in dogs with renal diseases is significantly higher than in healthy ones. High malondialdehyde and 4-hydroxinonenal concentration proves the presence of increased lipid peroxidation. Increased oxidative protein carbonylation, superoxide dismutase activity and total antioxidant capacity characterise the blood of dogs with renal insufficiency. These results are consequences of oxidative stress present in dogs with renal disease

Új szintézismódszerek kidolgozása és alkalmazása célzott hatásterületen aktív heterociklusos molekulák szintézisére = Elaboration and application of new synthetic methodologies for the synthesis of heterocyclic molecules of aimed biological activity

Pályázati kutatásunk alapvető célja az volt, hogy néhány, a legutóbbi időkben felismert új szintézis-lehetőséget laboratóriumunkban meghonosítsunk, saját magunk új módszereket dolgozzunk ki, és mindezek segítségével felfedező kutatásokat végezzünk kiemelten fontos területen ható biológiailag aktív molekulák megtalálására és szintézisére. Beszámolhatunk arról, hogy palládium-katalizált C-C és C-N keresztkapcsolások segítségével új gyűrűvázakhoz jutottunk, és alapvető új átalakulásokat kezdeményeztünk az organokatalízis és fluoros technika területén. Módszereink segítségével főként a multidrog-rezisztenciát gátló vegyületek családjában értünk el figyelemre méltó eredményt. Kimutattuk, hogy néhány újszerűen szubsztituált fenotiazin-származék hatása meghaladja a kontrollként vizsgált verapamil hatását. A rezisztencia gátlása különösen a mikróbás fertőzések és tumoros betegségek leküzdésében kiemelt jelentőségű. A leghatékonyabb származékokat egy jövőbeli gyógyszerfejlesztés lead-molekulájaként tekintjük. Munkánk elvégzésébe nagy számban vontunk be graduális és posztgraduális hallgatókat. A kutatási eredményekből 7 PhD értekezés született, ezek közül 4 már sikeres védésre került, emellett két egyetemi záródolgozat is elkészült. Munkánk tudományos értékét a megjelent 18 közlemény fémjelzi, összesített hatástényezőjük 57.5. | The basic aim of the present project activity was to establish recently recognized new synthetic methodologies in our laboratory, to elaborate new procedures, and to apply these novel approaches for identification and synthesis of compounds exhibiting biological activity in important areas of drug research. It is to be emphasized that application of palladium-catalyzed C-C and C-N cross coupling reactions allowed the synthesis of new ring systems, whereas basically new transformations have been initiated in the areas of organocatalysis and fluorous techniques.. The new methods provided the most outstanding reaults in the area of multidrug resistance inhibition. Results of some phenothiazines with unusual substitution pattern exceeded the effect of verapamil used as a reference compound. Resistance inhibition is of primary importance in treatment of microbial infections and tumor diseases. Those synthesized compounds exhibiting the highest effectivity can be regarded as lead compounds for the future drug development. Great number of MSc and PhD students were involved into accomplishment of the project. Seven PhD dissertations were born, four of these have already been successfully defended and, furthermore, two master theses have also been finalized. The scientific value of the research activity is coined by the 18 scientific publications with a cumulative impact factor of 57.5

Genetic predisposition in patients with hypertension and normal ejection fraction to oxidative stress

The role of oxidative stress (OXS) due to myocardial nitric oxide synthase (NOS) uncoupling related to oxidative depletion of its cofactor tetrahydrobiopterin (BH4) emerged in the pathogenesis of heart failure with preserved ejection fraction (HFPEF). We determined the prevalence of 6 single nucleotide polymorphisms (SNPs) of genes encoding enzymes related to OXS, BH4 metabolism and NOS function in >60-year-old 94 patients with hypertension and 18 age-matched controls with normal EF. Using echocardiography 56/94(60%) patients with hypertension had left ventricular (LV) diastolic dysfunction (HTDD+ group), 38/94(40%) patients had normal LV diastolic function (HTDD- group). Four SNPs (rs841, rs3783641, rs10483639, rs807267) of guanosine triphosphate cyclohydrolase-1, the rate limiting enzyme in BH4 synthesis, 1 (rs4880) of manganese superoxide dismutase, and 1 (rs1799983) of endothelial NOS genes were genotyped using real time PCR method and Taqman probes. Protein carbonylation (PC), BH4 and total biopterin levels were measured from plasma samples. No between-groups difference in minor allele frequency (MAF) of SNPs was found. We calculated a genetic score indicating risk for OXS based on the MAFs of the SNPs. A high genetic risk for OXS was significantly associated with HTDD+ even after adjustment for confounding variables [OR(95%CI):4.79(1.12-20.54); p=0.035]. In both patient groups PC (p<0.05 for both), plasma BH4 (p<0.01 for both) and in the HTDD+ group total biopterin (p<0.05) increased vs. controls. In conclusion, in patients with hypertension and normal EF, a potential precursor of HFPEF, a partly genetically determined increased OXS seems to be associated with the presence of LV diastolic dysfunction

Salivary IL-6 mRNA is a Robust Biomarker in Oral Squamous Cell Carcinoma

L

The effects of cocoa supplementation, caloric restriction, and regular exercise, on oxidative stress markers of brain and memory in the rat model

The effects of treadmill running (8 weeks, 5 times/week, 1h/day at 27 m/min), caloric restriction, and cocoa supplementation on brain function and oxidative stress markers were tested. The Morris maze test was used to appraise rat memory. Regular exercise significantly improved spatial learning performance. The level of oxidative stress was measured by the concentration of carbonylated proteins. The free radical concentration increased in brain of the training groups but not the controls. The content of reactive carbonyl derivates did not change with exercise, suggesting that the increased production of reactive oxygen species (ROS) were well tolerated in this experimental model. Caloric restriction (CR) decreased the accumulation of free radicals in the frontal lobe. The protein content of brain-derived neutrophic factors (BDNFs) was evaluated and changes did not occur either with exercise or cocoa supplementation treatments. These data did not show significant effects of the administration of cocoa (2% w/w) on the concentration of ROS, BDNF or on spatial memory. Conversely, exercise and CR can play a role in ROS generation and brain function