Silencing of microRNA-155 in mice during acute inflammatory response leads to derepression of c/ebp Beta and down-regulation of G-CSF

microRNA-155 (miR-155) has been implicated as a central regulator of the immune system, but its function during acute inflammatory responses is still poorly understood. Here we show that exposure of cultured macrophages and mice to lipopolysaccharide (LPS) leads to up-regulation of miR-155 and that the transcription factor c/ebp Beta is a direct target of miR-155. Interestingly, expression profiling of LPS-stimulated macrophages combined with overexpression and silencing of miR-155 in murine macrophages and human monocytic cells uncovered marked changes in the expression of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), a central regulator of granulopoiesis during inflammatory responses. Consistent with these data, we show that silencing of miR-155 in LPS-treated mice by systemically administered LNA-antimiR results in derepression of the c/ebp Beta isoforms and down-regulation of G-CSF expression in mouse splenocytes. Finally, we report for the first time on miR-155 silencing in vivo in a mouse inflammation model, which underscores the potential of miR-155 antagonists in the development of novel therapeutics for treatment of chronic inflammatory diseases

TWEAK Receptor Deficiency Has Opposite Effects on Female and Male Mice Subjected to Neonatal Hypoxia-Ischemia

Tumor necrosis factor (TNF)-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) is a multifunctional cytokine member of the TNF family. TWEAK binds to its only known receptor, Fn14, enabling it to activate downstream signaling processes in response to tissue injury. The aim of this study was to investigate the role of TWEAK signaling in neonatal hypoxia–ischemia (HI). We found that after neonatal HI, both TWEAK and Fn14 expression were increased to a greater extent in male compared with female mice. To assess the role of TWEAK signaling after HI, the size of the injury was measured in neonatal mice genetically deficient in Fn14 and compared with their wild-type and heterozygote littermates. A significant sex difference in the Fn14 knockout (KO) animals was observed. Fn14 gene KO was beneficial in females; conversely, reducing Fn14 expression exacerbated the brain injury in male mice. Our findings indicate that the TWEAK/Fn14 pathway is critical for development of hypoxic–ischemic brain injury in immature animals. However, as the responses are different in males and females, clinical implementation depends on development of sex-specific therapies

Short locked nucleic acid antisense oligonucleotides potently reduce apolipoprotein B mRNA and serum cholesterol in mice and non-human primates

The potency and specificity of locked nucleic acid (LNA) antisense oligonucleotides was investigated as a function of length and affinity. The oligonucleotides were designed to target apolipoprotein B (apoB) and were investigated both in vitro and in vivo. The high affinity of LNA enabled the design of short antisense oligonucleotides (12- to 13-mers) that possessed high affinity and increased potency both in vitro and in vivo compared to longer oligonucleotides. The short LNA oligonucleotides were more target specific, and they exhibited the same biodistribution and tissue half-life as longer oligonucleotides. Pharmacology studies in both mice and non-human primates were conducted with a 13-mer LNA oligonucleotide against apoB, and the data showed that repeated dosing of the 13-mer at 1–2 mg/kg/week was sufficient to provide a significant and long lasting lowering of non-high-density lipoprotein (non-HDL) cholesterol without increasing serum liver toxicity markers. The data presented here show that oligonucleotide length as a parameter needs to be considered in the design of antisense oligonucleotide and that potent short oligonucleotides with sufficient target affinity can be generated using the LNA chemistry. Conclusively, we present a 13-mer LNA oligonucleotide with therapeutic potential that produce beneficial cholesterol lowering effect in non-human primates

Antagonism of microRNA-122 in mice by systemically administered LNA-antimiR leads to up-regulation of a large set of predicted target mRNAs in the liver

MicroRNA-122 (miR-122) is an abundant liver-specific miRNA, implicated in fatty acid and cholesterol metabolism as well as hepatitis C viral replication. Here, we report that a systemically administered 16-nt, unconjugated LNA (locked nucleic acid)-antimiR oligonucleotide complementary to the 5′ end of miR-122 leads to specific, dose-dependent silencing of miR-122 and shows no hepatotoxicity in mice. Antagonism of miR-122 is due to formation of stable heteroduplexes between the LNA-antimiR and miR-122 as detected by northern analysis. Fluorescence in situ hybridization demonstrated uptake of the LNA-antimiR in mouse liver cells, which was accompanied by markedly reduced hybridization signals for mature miR-122 in treated mice. Functional antagonism of miR-122 was inferred from a low cholesterol phenotype and de-repression within 24 h of 199 liver mRNAs showing significant enrichment for miR-122 seed matches in their 3′ UTRs. Expression profiling extended to 3 weeks after the last LNA-antimiR dose revealed that most of the changes in liver gene expression were normalized to saline control levels coinciding with normalized miR-122 and plasma cholesterol levels. Combined, these data suggest that miRNA antagonists comprised of LNA are valuable tools for identifying miRNA targets in vivo and for studying the biological role of miRNAs and miRNA-associated gene-regulatory networks in a physiological context

Män i socialt arbetes upplevelse och hantering av könsbundnaförväntningar

Inom socialtjänstens arbete med barn och familjer är manliga socionomer underrepresenterade. Det är en vanlig åsikt att det behövs fler män inom området, men föreställningarna om vad de skall bidra med varierar. Den här uppsatsen har som syfte att nå en ökad förståelse om hur män i socialt arbete upplever och hanterar könsbundna förväntningar. Uppsatsen har utarbetats med en kvalitativ metod, där sex semistrukturerade intervjuer genomförts med män som arbetar som socionomer inom socialtjänstens barnvård. Resultatet visar att det finns olika könsbundna förväntningar på män i socialt arbete. De flesta är knutna till arbetet med manliga klienter, som i de här fallen antingen är fäder eller män som lever med barnens mödrar. Förväntningarna härrör från en komplementär syn på manligt och kvinnligt kön som olika. De skiljer sig åt genom att de antingen betonar att den manliga socialarbetaren har kvaliteter som lämpar sig för att arbeta med män, eller att de manliga klienterna antas föredra att möta män. Förväntningarna kan både knytas till en traditionellt konstruerad maskulinitet såväl som till en mjukare maskulinitet, även om den förra överväger. Samtliga män i studien upplever exempelvis en förväntan att de skall handskas med våldsamma klienter. De intervjuade männen utrycker olika grader av skepsis till förväntningarna. Den handlar i en del fall om att de inte delar den komplementära synen på kön. I andra fall är de skeptiska till den traditionella bild av maskulinitet som förväntningarna vilar på, en bild som kan bli svår att förena med den mjukare maskulinitet de själva betonar. De är även skeptiska till de förväntningar som har en negativ inverkan på deras arbetssituation. Även om de i vissa fall är tveksamma till om de kan uppfylla förväntningarna försöker de göra det. Resultaten visar även på att en del förväntningar upplevs mer positivt, oftast när de lättare kan förenas med den mjukare maskuliniteten. Den mjukare maskuliniteten betraktas som mer användbar i deras arbete. Slutligen visar resultaten att de intervjuade männen upplever att de på grund av sin könstillhörighet är eftertraktade och bemöts väl inom sitt arbetsområde. Enligt resultatet kan det finnas ett samband med huruvida de försöker uppfylla det som förväntas. I analysen av resultaten har Hirdmans teori om genussystemet och Connells teori om maskulinitetshierarkin använts tillsammans med tidigare forskning. I den avslutande diskussionen problematiseras vad syn på kön som konstruktion kontra kön som komplementära får för konsekvens för ambitionen att öka mångfalden inom socialtjänsten

Misslyckande : Att lyckas med att misslyckas i Failing: a very difficult piece for double bass

I detta projekt behandlas ämnet misslyckande i relation till mitt framförande av stycket Failing: a very difficult piece for double bass, skrivet av Tom Johnson år 1975. Stycket består av musik för solokontrabas som även har en textrad som ska läsas samtidigt som musiken spelas. Detta med syftet att framföraren ska misslyckas med sitt framträdande. Stycket Failing sätter praxis för att spela musik på sin spets, då det blir oklart vad vi egentligen är ute efter i spelandet. I denna uppsats gör jag ett försök att reda ut hur musikaliska misslyckanden fungerar, samt hur min inställning till misslyckanden kan påverka mitt spelande. Detta sker genom reflektion och begreppsliga resonemang, med vissa referenser till litteratur inom psykologin. Slutsatsen är att jag så länge jag gör ett kvalificerat försök att spela Failing, så kan jag inte misslyckas med mitt framträdande. Detta synsätt leder till minskad prestationsångest vilket kan ge en förhöjd publikupplevelse. Det kan finnas värde i att applicera de begrepp jag kommit fram till på framtida framträdanden, eller fortsätta projektet att skapa tydliga begrepp kring musikaliska framträdanden.KonsertprogramJ.S. Bach: Allemande ur Cellosvit nr. 3A. Desenclos: Aria ur Aria et RondoS. Koussevitzky: Konsert för kontrabas, Op. 3T. Johnson: Failing: a very difficult piece for double bassMedverkandeJoel Hedtjärn, solokontrabasKatarina Ström-Harg, piano</p