Dosimetric evaluation of radionuclides for VCAM-1-targeted radionuclide therapy of early brain metastases

CNPQ - CONSELHO NACIONAL DE DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E TECNOLÓGICOBrain metastases develop frequently in patients with breast cancer, and present a pressing therapeutic challenge. Expression of vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) is upregulated on brain endothelial cells during the early stages of metastasis and provides a target for the detection and treatment of early brain metastases. The aim of this study was to use a model of early brain metastasis to evaluate the efficacy of a-emitting radionuclides, Tb-149, At-211, Pb-212, Bi-213 and Ac-225|| beta-emitting radionuclides, Y-90, Tb-161 and Lu-177|| and Auger electron (AE)-emitters Ga-67, Zr-89, In-111 and I-124, for targeted radionuclide therapy (TRT). METHODS: Histologic sections and two photon microscopy of mouse brain parenchyma were used to inform a cylindrical vessel geometry using the Geant4 general purpose Monte Carlo (MC) toolkit with the Geant4-DNA low energy physics models. Energy deposition was evaluated as a radial function and the resulting phase spaces were superimposed on a DNA model to estimate double-strand break (DSB) yields for representative beta- and alpha-emitters, Lu-177 and Pb-212. Relative biological effectiveness (RBE) values were determined by only evaluating DNA damage due to physical interactions. RESULTS: Lu-177 produced 2.69 +/- 0.08 DSB per GbpGy, without significant variation from the lumen of the vessel to a radius of 100 mu m. The DSB yield of Pb-212 included two local maxima produced by the 6.1 MeV and 8.8 MeV alpha-emissions from decay products, Bi-212 and Po-212, with yields of 7.64 +/- 0.12 and 9.15 +/- 0.24 per GbpGy, respectively. Given its higher DSB yield Pb-212 may be more effective for short range targeting of early micrometastatic lesions than Lu-177. CONCLUSION: MC simulation of a model of early brain metastases provides invaluable insight into the potential efficacy of alpha-, beta- and AE-emitting radionuclides for TRT. Pb-212, which has the attributes of a theranostic radionuclide since it can be used for SPECT imaging, showed a favorable dose profile and RBE.81292303CNPQ - CONSELHO NACIONAL DE DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E TECNOLÓGICOCNPQ - CONSELHO NACIONAL DE DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E TECNOLÓGICO306775/2015-8190154/2013-6Agências de fomento estrangeiras apoiaram essa pesquisa, mais informações acesse artig

In vivo two-photon microscopy imaging for studying the impact of chronic arterial hypertension on microglial cells dynamics

L’hypertension artérielle chronique représente le premier facteur de risque de l’AVC ischémique, mais elle en est aussi le principal facteur aggravant. Les mécanismes à l’origine du risque ischémique lié à l’hypertension ne sont pas encore entièrement compris. Plusieurs études ont montré l’existence d’une forte composante inflammatoire délétère impliquée dans la physiopathologie de l’hypertension. Au niveau cérébral, la présence d’une intense réactivité microgliale hypothalamique, participant à l’aggravation de la pathologie a été observé. Dans le travail présenté ici, nous nous sommes intéressés à l’impact de l’hypertension artérielle sur l’état inflammatoire du cortex cérébral, une région particulièrement touchée lors d’un AVC ischémique chez le patient. Nous avons tiré parti de la souche transgénique de souris CX3CR1GFP/+ pour l’imagerie de la dynamique microgliale, principal acteur de l’immunité cérébrale. Par une analyse in vivo réalisée en microscopie biphotonique, nous avons montré que l’hypertension induite par infusion chronique d’angiotensine-II altère la morphologie de la microglie, mais surtout sa capacité de surveillance du parenchyme cérébral et sa capacité cicatricielle. Nous avons aussi montré que ce type d’hypertension endommage la structure et la fonctionnalité des vaisseaux corticaux. L’ensemble de ces résultats pourrait expliquer, au moins en partie, la sensibilisation du cerveau aux lésions ischémiques par l’hypertension artérielle, avant même la survenue de l’AVC.Chronic high blood pressure is ischemic stroke’s leading risk factor, but it is also its main aggravating factor. The mechanisms underlying hypertension-induced ischemic brain lesion exacerbation are not yet fully understood. Several studies highlighted the existence of a strong inflammatory component in the pathophysiology of hypertension. In the brain, the presence of intense hypothalamic microglial reactivity, contributing to the pathology worsening has been shown. In this work, we focused on the impact of high blood pressure on the inflammatory state of the cerebral cortex, a region particularly affected by ischemic stroke in the patient. We took advantage of the CX3CR1GFP/+ mice transgenic strain for imaging microglia dynamics. By using in vivo two-photon microscopy, we have shown that hypertension induced by chronic infusion of angiotensin-II alters the microglia morphology, especially its parenchymal surveilling activity and its cicatricial capacity. We have also shown that this type of hypertension disrupts the structure and the functioning of cortical vessels. All of these results can explain, at least in part, the brain sensitization to ischemic lesions under arterial hypertension, before the onset of stroke

Etude en imagerie biphotonique in vivo de l'impact de l'hypertension artérielle chronique sur la dynamique des cellules microgliales

Chronic high blood pressure is ischemic stroke’s leading risk factor, but it is also its main aggravating factor. The mechanisms underlying hypertension-induced ischemic brain lesion exacerbation are not yet fully understood. Several studies highlighted the existence of a strong inflammatory component in the pathophysiology of hypertension. In the brain, the presence of intense hypothalamic microglial reactivity, contributing to the pathology worsening has been shown. In this work, we focused on the impact of high blood pressure on the inflammatory state of the cerebral cortex, a region particularly affected by ischemic stroke in the patient. We took advantage of the CX3CR1GFP/+ mice transgenic strain for imaging microglia dynamics. By using in vivo two-photon microscopy, we have shown that hypertension induced by chronic infusion of angiotensin-II alters the microglia morphology, especially its parenchymal surveilling activity and its cicatricial capacity. We have also shown that this type of hypertension disrupts the structure and the functioning of cortical vessels. All of these results can explain, at least in part, the brain sensitization to ischemic lesions under arterial hypertension, before the onset of stroke.L’hypertension artérielle chronique représente le premier facteur de risque de l’AVC ischémique, mais elle en est aussi le principal facteur aggravant. Les mécanismes à l’origine du risque ischémique lié à l’hypertension ne sont pas encore entièrement compris. Plusieurs études ont montré l’existence d’une forte composante inflammatoire délétère impliquée dans la physiopathologie de l’hypertension. Au niveau cérébral, la présence d’une intense réactivité microgliale hypothalamique, participant à l’aggravation de la pathologie a été observé. Dans le travail présenté ici, nous nous sommes intéressés à l’impact de l’hypertension artérielle sur l’état inflammatoire du cortex cérébral, une région particulièrement touchée lors d’un AVC ischémique chez le patient. Nous avons tiré parti de la souche transgénique de souris CX3CR1GFP/+ pour l’imagerie de la dynamique microgliale, principal acteur de l’immunité cérébrale. Par une analyse in vivo réalisée en microscopie biphotonique, nous avons montré que l’hypertension induite par infusion chronique d’angiotensine-II altère la morphologie de la microglie, mais surtout sa capacité de surveillance du parenchyme cérébral et sa capacité cicatricielle. Nous avons aussi montré que ce type d’hypertension endommage la structure et la fonctionnalité des vaisseaux corticaux. L’ensemble de ces résultats pourrait expliquer, au moins en partie, la sensibilisation du cerveau aux lésions ischémiques par l’hypertension artérielle, avant même la survenue de l’AVC

In vivo two photon mocroscopy of arterial hypertension-induced microglia changes

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Brain diving and inflammation imaging: In vivo two-photon microscopy analysis of the microglial dynamics in chronical arterial hypertension

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In vivo two-photon microscopy analyses of microglial dynamics in arterial hypertension

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In vivo microglia dynamics in hypertensive mice.

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Monte Carlo evaluation of radionuclides for early brain metastases targeting.

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Dosimetric evaluation of radionuclides for VCAM-1-targeted radionuclide therapy of early brain metastases

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