Metal-catalyzed reactions : synthesis of functionalized saturated nitrogen heterocycles

Afin de faciliter la synthèse totale des principes actifs utilisés en industrie pharmaceutique ou agrochimique, les chimistes ont pour objectif de mettre au point de nouvelles méthodes générales, faciles à mettre en œuvre et éco-compatibles. D’après une étude réalisée en 2014, la pipéridine serait l’hétérocycle azoté le plus fréquent dans les médicaments approuvés par l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA).Dans ce contexte, trois méthodes distinctes ont été développées au cours de cette thèse pour synthétiser des pipéridines fonctionnalisées. Une bibliothèque de pipéridines substituées par des groupes aromatiques et vinyliques a d’abord été efficacement obtenue par couplage croisé catalysé par un complexe de cobalt entre des 4- et 3 halogénopipéridines et des réactifs de Grignard. L’utilisation d’un sel de cobalt, moins cher que les complexes de palladium et moins toxique que les complexes de nickel, permet de limiter les réactions parasites de déshalogénation ou de β-H élimination. Une variété de 2 diénylpipéridines, motifs présents dans plusieurs alcaloïdes, a ensuite été préparée par cyclisation catalysée par un sel de fer, peu cher et peu toxique, à partir d’amino-alcools diallyliques. Pour finir, la mise au point de conditions permettant la monoarylation de pipéridines par activation de liaisons C(sp3)‒H catalysée par un complexe de ruthénium a été envisagée. Plus particulièrement, l’influence sur la réaction d’arylation des propriétés électroniques et stériques du groupement directeur présent sur l’azote de la pipéridine a été étudiée. Ces méthodes ont également été élargies à la synthèse d’autres cycles azotés.In order to facilitate the total synthesis of active molecules used in pharmaceutical or agrochemical industries, chemists try constantly to develop new, general, practical and sustainable methods. In 2014, a study revealed that piperidine was the most frequently present aza-heterocycle in medicines approved by the Food and Drug Administration (FDA). In this context, three different methods were developed during this Ph.D in order to synthesize functionalized piperidines. A wide variety of substituted piperidines was first efficiently obtained by a cobalt catalyzed cross-coupling reaction between 4- and 3-halogenopiperidines and Grignard reagents. Cobalt has appeared as a good alternative to the expensive palladium salts or the toxic nickel salts. Moreover, it can prevent side reactions such as dehydrohalogenation or β-H elimination. Next, 2-dienylpiperidines, present in a myriad of alkaloids, were prepared by iron catalyzed cyclization from diallylic amino-alcools. Finally, new conditions for the ruthenium catalyzed C(sp3)‒H monoarylation of piperidines were developed. The influence of the electronic and steric properties of the directing group attached to the nitrogen of the piperidine was fully studied. These methods were then applied to the synthesis of other azacycles

Réactions métallo-catalysées : synthèse d'hétérocycles azotés saturés fonctionnalisés

In order to facilitate the total synthesis of active molecules used in pharmaceutical or agrochemical industries, chemists try constantly to develop new, general, practical and sustainable methods. In 2014, a study revealed that piperidine was the most frequently present aza-heterocycle in medicines approved by the Food and Drug Administration (FDA). In this context, three different methods were developed during this Ph.D in order to synthesize functionalized piperidines. A wide variety of substituted piperidines was first efficiently obtained by a cobalt catalyzed cross-coupling reaction between 4- and 3-halogenopiperidines and Grignard reagents. Cobalt has appeared as a good alternative to the expensive palladium salts or the toxic nickel salts. Moreover, it can prevent side reactions such as dehydrohalogenation or β-H elimination. Next, 2-dienylpiperidines, present in a myriad of alkaloids, were prepared by iron catalyzed cyclization from diallylic amino-alcools. Finally, new conditions for the ruthenium catalyzed C(sp3)‒H monoarylation of piperidines were developed. The influence of the electronic and steric properties of the directing group attached to the nitrogen of the piperidine was fully studied. These methods were then applied to the synthesis of other azacycles.Afin de faciliter la synthèse totale des principes actifs utilisés en industrie pharmaceutique ou agrochimique, les chimistes ont pour objectif de mettre au point de nouvelles méthodes générales, faciles à mettre en œuvre et éco-compatibles. D’après une étude réalisée en 2014, la pipéridine serait l’hétérocycle azoté le plus fréquent dans les médicaments approuvés par l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA).Dans ce contexte, trois méthodes distinctes ont été développées au cours de cette thèse pour synthétiser des pipéridines fonctionnalisées. Une bibliothèque de pipéridines substituées par des groupes aromatiques et vinyliques a d’abord été efficacement obtenue par couplage croisé catalysé par un complexe de cobalt entre des 4- et 3 halogénopipéridines et des réactifs de Grignard. L’utilisation d’un sel de cobalt, moins cher que les complexes de palladium et moins toxique que les complexes de nickel, permet de limiter les réactions parasites de déshalogénation ou de β-H élimination. Une variété de 2 diénylpipéridines, motifs présents dans plusieurs alcaloïdes, a ensuite été préparée par cyclisation catalysée par un sel de fer, peu cher et peu toxique, à partir d’amino-alcools diallyliques. Pour finir, la mise au point de conditions permettant la monoarylation de pipéridines par activation de liaisons C(sp3)‒H catalysée par un complexe de ruthénium a été envisagée. Plus particulièrement, l’influence sur la réaction d’arylation des propriétés électroniques et stériques du groupement directeur présent sur l’azote de la pipéridine a été étudiée. Ces méthodes ont également été élargies à la synthèse d’autres cycles azotés

Cobalt-Catalyzed (Hetero)arylation of Saturated Cyclic Amines with Grignard Reagents

(Hetero)aryl substituted saturated cyclic amines are ubiquitous scaffolds in biologically active molecules. Metal-catalyzed cross-couplings between halogeno N-heterocycles and organometallic species are efficient and modular reactions to access these attractive scaffolds. An overview of our work concerning the cobalt-catalyzed arylation of iodo-substituted cyclic amines is presented

Iron- and Cobalt-Catalyzed Arylation of Azetidines, Pyrrolidines, and Piperidines with Grignard Reagents

Iron- and cobalt-catalyzed cross-couplings between iodo-azetidines, -pyrrolidines, -piperidines, and Grignard reagents are disclosed. The reaction is efficient, cheap, chemoselective and tolerates a large variety of (hetero)­aryl Grignard reagents

Premières interprétations des résultats de la Campagne Nationale Exploratoire des Pesticides (CNEP) dans l’air ambiant - Mise en perspective avec les données historiques des Associations Agréées pour laSurveillance de la Qualité de l’Air (AASQA) et premiers éléments d’interprétation sanitaire

Certaines Associations Agréées de Surveillance de la Qualité de l’Air (AASQA), fédérées au niveau national par la Fédération Atmo France, réalisent des mesures de pesticides dans l’air ambiant au niveau régional depuis le début des années 2000. Ces mesures sont généralement menées sur la base d’initiatives régionales pour répondre à un contexte local. Il est ainsi démontré aujourd’hui que des pesticides sont retrouvés dans l’air ambiant en zone agricole comme en zone urbaine tout au long de l’année.En 2017, la France disposait ainsi d’une riche base d’observations comportant plus de 450 000 données répondant à des objectifs variés, couvrant de nombreuses situations d’exposition et reposant sur différentes modalités techniques de mesures. Ces données sont regroupées au sein de la base de données pilotée par Atmo France, PhytAtmo. Les AASQA/Atmo France, en tant que partenaires désignés du dispositif de phytopharmacovigilance (PPV), transmettent l’ensemble de ces données à l’Anses depuis 2016. Depuis décembre 2019, les données de PhytAtmo sont également mises à disposition du grand public.Il n’existe toutefois pas de dispositif réglementaire de surveillance des pesticides dans l’air. De ce fait, les campagnes régionales volontaires de suivi ne sont pas homogènes, tant sur les plans spatial, temporel et métrologique que sur le choix des molécules recherchées, ce qui limite leur comparabilité. Ainsi, malgré la richesse des informations collectées, il apparaît donc difficile d’avoir une vision précise du niveau d’exposition via l’air ambiant de la population générale à l’échelle nationale. Il n’existe pas non plus de seuils réglementaires concernant les pesticides dans l’air (seuils sanitaires ou seuils de qualité au sens du Livre II, Titre II du code de l’environnement). In fine, l’évaluation de l’exposition et des risques sanitaires liés aux pesticides dans l’air pour la population générale reste complexe.Dans ce contexte, les ministères en charge de l’agriculture, de l’écologie, de la santé et du travail avaient souhaité donner à la surveillance des pesticides dans l’air ambiant une dimension nationale en saisissant l’Anses en 2014. L’objet de cette saisine consistait à proposer une liste de substances prioritaires à mesurer dans l’air ambiant et à définir les modalités pour une telle surveillance nationale (Anses, 2017a) pour, à terme, évaluer les risques liés à l’exposition aux pesticides par voie aérienne. À la suite de ces travaux d’expertise publiés en 2017, l’Anses a proposé de réaliser une campagne nationale exploratoire des pesticides dans l’air ambiant (CNEP), campagne qui a été réalisée en collaboration avec les partenaires de la PPV, Atmo France (AASQA) et le Laboratoire central de la surveillance de la qualité de l’air / Institut national de l'environnement industriel et des risques (LCSQA/Ineris). La mise en œuvre d’une telle campagne avait pour objectif de réaliser des mesures de pesticides dans l’air ambiant sur un ensemble de sites répartis sur tout le territoire national, incluant les départements et régions d’Outre-mer (DROM), et sur une année complète.L’exposition moyenne en situation « de fond » (hors proximité de parcelle et/ou influence spécifique d’une source) de la population générale pourrait ainsi être approchée. Cette campagne devait également permettre d’optimiser le protocole de mesures en vue d’une éventuelle mise en place d’une surveillance nationale pérenne des pesticides dans l’air ambiant. Des travaux, réalisés par le LCSQA/Ineris et financés par l’Agence Française pour la Biodiversité5 par le biais du plan Ecophyto, ont permis de définir le protocole harmonisé pour la CNEP (LCSQA, 2018).Les prélèvements sur le terrain ont ainsi été réalisés entre juin 2018 et juin 2019 sur 50 sites. L’exploitation de ces premières données de contamination collectées de manière homogène au niveau national (Métropole et DROM) a été réalisée par le LCSQA/Ineris avec l’appui d’Atmo France. L’objectif de ce travail est de caractériser la présence et le niveau de concentration des substances sur les 50 sites répartis sur le territoire national et décrivant des situations variées et d’en fournir une description synthétique. Le rapport final a été remis à l’Anses en juin 2020 (Ineris, 2020).Dans un contexte où il n’existe pas de seuils réglementaires de qualité de l’air ambiant pour les pesticides, il apparaît ainsi important d’accompagner la publication des résultats de la CNEP. En effet, compte tenu de l’attention que suscite ce sujet, il n’est pas apparu souhaitable d’attendre les résultats pour lancer un travail s’inscrivant dans la continuité de l’expertise de l’Anses sur les pesticides dans l’air ambiant (Anses, 2017a) et s’inspirant de l’expertise sur les polluantsémergents de l’air ambiant (Anses, 2018). Ainsi, un besoin de mettre en perspective les résultatsde la CNEP a été identifié : il s’agit d’apporter des premiers éléments d’interprétation sanitaire et,dans l’esprit des avis précités, de prioriser les substances nécessitant un travail approfondi en lienavec leur potentiel effet sanitaire. À noter que ce rapport est publié de façon concomitante aveccelui rédigé par le LCSQA/Ineris mentionné ci-dessus

Premières interprétations des résultats de la Campagne Nationale Exploratoire des Pesticides (CNEP) dans l’air ambiant - Mise en perspective avec les données historiques des Associations Agréées pour laSurveillance de la Qualité de l’Air (AASQA) et premiers éléments d’interprétation sanitaire

Certaines Associations Agréées de Surveillance de la Qualité de l’Air (AASQA), fédérées au niveau national par la Fédération Atmo France, réalisent des mesures de pesticides dans l’air ambiant au niveau régional depuis le début des années 2000. Ces mesures sont généralement menées sur la base d’initiatives régionales pour répondre à un contexte local. Il est ainsi démontré aujourd’hui que des pesticides sont retrouvés dans l’air ambiant en zone agricole comme en zone urbaine tout au long de l’année.En 2017, la France disposait ainsi d’une riche base d’observations comportant plus de 450 000 données répondant à des objectifs variés, couvrant de nombreuses situations d’exposition et reposant sur différentes modalités techniques de mesures. Ces données sont regroupées au sein de la base de données pilotée par Atmo France, PhytAtmo. Les AASQA/Atmo France, en tant que partenaires désignés du dispositif de phytopharmacovigilance (PPV), transmettent l’ensemble de ces données à l’Anses depuis 2016. Depuis décembre 2019, les données de PhytAtmo sont également mises à disposition du grand public.Il n’existe toutefois pas de dispositif réglementaire de surveillance des pesticides dans l’air. De ce fait, les campagnes régionales volontaires de suivi ne sont pas homogènes, tant sur les plans spatial, temporel et métrologique que sur le choix des molécules recherchées, ce qui limite leur comparabilité. Ainsi, malgré la richesse des informations collectées, il apparaît donc difficile d’avoir une vision précise du niveau d’exposition via l’air ambiant de la population générale à l’échelle nationale. Il n’existe pas non plus de seuils réglementaires concernant les pesticides dans l’air (seuils sanitaires ou seuils de qualité au sens du Livre II, Titre II du code de l’environnement). In fine, l’évaluation de l’exposition et des risques sanitaires liés aux pesticides dans l’air pour la population générale reste complexe.Dans ce contexte, les ministères en charge de l’agriculture, de l’écologie, de la santé et du travail avaient souhaité donner à la surveillance des pesticides dans l’air ambiant une dimension nationale en saisissant l’Anses en 2014. L’objet de cette saisine consistait à proposer une liste de substances prioritaires à mesurer dans l’air ambiant et à définir les modalités pour une telle surveillance nationale (Anses, 2017a) pour, à terme, évaluer les risques liés à l’exposition aux pesticides par voie aérienne. À la suite de ces travaux d’expertise publiés en 2017, l’Anses a proposé de réaliser une campagne nationale exploratoire des pesticides dans l’air ambiant (CNEP), campagne qui a été réalisée en collaboration avec les partenaires de la PPV, Atmo France (AASQA) et le Laboratoire central de la surveillance de la qualité de l’air / Institut national de l'environnement industriel et des risques (LCSQA/Ineris). La mise en œuvre d’une telle campagne avait pour objectif de réaliser des mesures de pesticides dans l’air ambiant sur un ensemble de sites répartis sur tout le territoire national, incluant les départements et régions d’Outre-mer (DROM), et sur une année complète.L’exposition moyenne en situation « de fond » (hors proximité de parcelle et/ou influence spécifique d’une source) de la population générale pourrait ainsi être approchée. Cette campagne devait également permettre d’optimiser le protocole de mesures en vue d’une éventuelle mise en place d’une surveillance nationale pérenne des pesticides dans l’air ambiant. Des travaux, réalisés par le LCSQA/Ineris et financés par l’Agence Française pour la Biodiversité5 par le biais du plan Ecophyto, ont permis de définir le protocole harmonisé pour la CNEP (LCSQA, 2018).Les prélèvements sur le terrain ont ainsi été réalisés entre juin 2018 et juin 2019 sur 50 sites. L’exploitation de ces premières données de contamination collectées de manière homogène au niveau national (Métropole et DROM) a été réalisée par le LCSQA/Ineris avec l’appui d’Atmo France. L’objectif de ce travail est de caractériser la présence et le niveau de concentration des substances sur les 50 sites répartis sur le territoire national et décrivant des situations variées et d’en fournir une description synthétique. Le rapport final a été remis à l’Anses en juin 2020 (Ineris, 2020).Dans un contexte où il n’existe pas de seuils réglementaires de qualité de l’air ambiant pour les pesticides, il apparaît ainsi important d’accompagner la publication des résultats de la CNEP. En effet, compte tenu de l’attention que suscite ce sujet, il n’est pas apparu souhaitable d’attendre les résultats pour lancer un travail s’inscrivant dans la continuité de l’expertise de l’Anses sur les pesticides dans l’air ambiant (Anses, 2017a) et s’inspirant de l’expertise sur les polluantsémergents de l’air ambiant (Anses, 2018). Ainsi, un besoin de mettre en perspective les résultatsde la CNEP a été identifié : il s’agit d’apporter des premiers éléments d’interprétation sanitaire et,dans l’esprit des avis précités, de prioriser les substances nécessitant un travail approfondi en lienavec leur potentiel effet sanitaire. À noter que ce rapport est publié de façon concomitante aveccelui rédigé par le LCSQA/Ineris mentionné ci-dessus