Letter Regarding "Impact of the COVID-19 Pandemic on Training and Well-Being of Nephrology Residents in France and Belgium".

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Drugs with a negative impact on cognitive functions (part 3): antibacterial agents in patients with chronic kidney disease

The relationship between chronic kidney disease (CKD) and cognitive function has received increased attention in recent years. Antibacterial agents (ABs) represent a critical component of therapy regimens in patients with CKD due to increased susceptibility to infections. Following our reviewing work on the neurocognitive impact of long-term medications in patients with CKD, we propose to focus on AB-induced direct and indirect consequences on cognitive function. Patients with CKD are predisposed to adverse drug reactions (ADRs) due to altered drug pharmacokinetics, glomerular filtration decline, and the potential disruption of the blood–brain barrier. ABs have been identified as a major cause of ADRs in vulnerable patient populations. This review examines the direct neurotoxic effects of AB classes (e.g. beta-lactams, fluoroquinolones, aminoglycosides, and metronidazole) on the central nervous system (CNS) in patients with CKD. We will mainly focus on the acute effects on the CNS associated with AB since they are the most extensively studied effects in CKD patients. Moreover, the review describes the modulation of the gut microbiota by ABs, potentially influencing CNS symptoms. The intricate brain–gut–kidney axis emerges as a pivotal focus, revealing the interplay between microbiota alterations induced by ABs and CNS manifestations in patients with CKD. The prevalence of antibiotic-associated encephalopathy in patients with CKD undergoing intravenous AB therapy supports the use of therapeutic drug monitoring for ABs to reduce the number and seriousness of ADRs in this patient population. In conclusion, elucidating AB-induced cognitive effects in patients with CKD demands a comprehensive understanding and tailored therapeutic strategies that account for altered pharmacokinetics and the brain–gut–kidney axis

Drugs with a negative impact on cognitive function (Part 1): chronic kidney disease as a risk factor

People living with chronic kidney disease (CKD) frequently suffer from mild cognitive impairment and/or other neurocognitive disorders. This review in two parts will focus on adverse drug reactions resulting in cognitive impairment as a potentially modifiable risk factor in CKD patients. Many patients with CKD have a substantial burden of comorbidities leading to polypharmacy. A recent study found that patients seen by nephrologists were the most complex to treat because of their high number of comorbidities and medications. Due to polypharmacy, these patients may experience a wide range of adverse drug reactions. Along with CKD progression, the accumulation of uremic toxins may lead to blood–brain barrier (BBB) disruption and pharmacokinetic alterations, increasing the risk of adverse reactions affecting the central nervous system (CNS). In patients on dialysis, the excretion of drugs that depend on kidney function is severely reduced such that adverse and toxic levels of a drug or its metabolites may be reached at relatively low doses, unless dosing is adjusted. This first review will discuss how CKD represents a risk factor for adverse drug reactions affecting the CNS via (i) BBB disruption associated with CKD and (ii) the impact of reduced kidney function and dialysis itself on drug pharmacokinetics

Drugs with a negative impact on cognitive function (Part 1): chronic kidney disease as a risk factor

People living with chronic kidney disease (CKD) frequently suffer from mild cognitive impairment and/or other neurocognitive disorders. This review in two parts will focus on adverse drug reactions resulting in cognitive impairment as a potentially modifiable risk factor in CKD patients. Many patients with CKD have a substantial burden of comorbidities leading to polypharmacy. A recent study found that patients seen by nephrologists were the most complex to treat because of their high number of comorbidities and medications. Due to polypharmacy, these patients may experience a wide range of adverse drug reactions. Along with CKD progression, the accumulation of uremic toxins may lead to blood–brain barrier (BBB) disruption and pharmacokinetic alterations, increasing the risk of adverse reactions affecting the central nervous system (CNS). In patients on dialysis, the excretion of drugs that depend on kidney function is severely reduced such that adverse and toxic levels of a drug or its metabolites may be reached at relatively low doses, unless dosing is adjusted. This first review will discuss how CKD represents a risk factor for adverse drug reactions affecting the CNS via (i) BBB disruption associated with CKD and (ii) the impact of reduced kidney function and dialysis itself on drug pharmacokinetics

Cerebrovascular impairments in kidney diseases : impact of renal failure on the blood-brain barrier and stroke susceptibility

La maladie rénale chronique (MRC) est associée à une altération des fonctions cognitives dont la physiopathologie est mal comprise, et est également un facteur de risque majeur de survenue et de sévérité des AVC. Le risque cardiovasculaire est corrélé à l’accumulation des toxines urémiques dans la MRC. L’insuffisance rénale aiguë (IRA) est également associée à des troubles neurologiques à type de confusion de mécanisme mal compris. L’objectif de ces travaux est de caractériser les atteintes neurovasculaires au cours de la MRC, du fait que certaines toxines comme l’indoxyl sulfate (IS) activent aryl hydrocarbon receptor (AhR), entrainant une dysfonction endothéliale, pour expliquer la susceptibilité aux AVC et aux troubles cognitifs au cours de la MRC. Nous avons montré que la MRC était associée à une altération de la barrière hémato-encéphalique (BHE) dans plusieurs modèles chez le rongeur, en lien avec l’altération cognitive et l’accumulation d’IS. L’invalidation d'AhR protégeait de l’altération de la BHE induite par l’IS. Nous allons confirmer l’existence d’une perméabilité accrue de la BHE dans la MRC au cours de l’étude BREIN chez des patients MRC et des volontaires sains. Nous avons ensuite observé après modélisation d’un AVC, des lésions plus sévères chez les rats MRC avec des atteintes neurologiques précoces plus importantes que les rats contrôles, et une rupture de la BHE plus importante. Parallèlement nous avons observé que la MRC et l’IRA étaient associées à la gravité de l’AVC après thrombectomie chez les patients. Enfin après modélisation d’une IRA chez la souris, nous avons observé des atteintes neurologiques précoces et une perméabilité de la BHE accrue.Chronic kidney disease (CKD) is associated with early impairment of cognitive functions and its pathophysiology is poorly understood. CKD is also a major risk factor for the occurrence and severity of stroke. The risk of cardiovascular events is correlated with the accumulation of uremic toxins in CKD. Acute kidney injury (AKI) is associated with neurological disorders such as confusion, the mechanisms of which are also poorly understood.The objective of this work is to characterize the neurological and neurovascular impairment during CKD, as certain toxins such as indoxyl sulfate (IS) activate aryl hydrocarbon receptor (AhR), leading to endothelial dysfunction, to explain the susceptibility to stroke and cognitive disorders during CKD.We demonstrated that CKD is associated with blood-brain barrier (BBB) impairment in several rodent models of CKD, in relation to impaired cognitive performance and IS accumulation. Invalidation of the AhR gene protected against the IS-induced increase in BBB permeability.These preclinical observations are being evaluated to confirm the existence of increased BBB permeability in CKD, in the BREIN study in CKD patients and healthy volunteers (inclusions in progress).We then observed that after modelling a stroke, the severity of the lesions was increased in CKD rats, with greater early neurological damage than in control animals, and greater BBB disruption.In parallel, we observed that CKD and AKI were associated with stroke severity in patients who underwent a mechanical thrombectomy.Finally, after modelling ischaemia-reperfusion AKI in mice, we observed early neurological damage and higher BBB permeability

Atteinte neurocognitive et barrière hémato-encéphalique au cours de la maladie rénale chronique : rôle des toxines urémiques

International audiencePatients with chronic kidney disease (CKD) have an increased risk of cognitive disorders, presenting as vascular dementia, compared with the general popu- lation. These cognitive disorders occur early during the course of the kidney disease and evolve in parallel with the decline in glomerular filtration rate. They affect 30 to 80 % of patientswith stage 5 CKD. Kidney transplantation only partially improves cognitive impairment. In this narrative review, we summarize the epidemiology and recent clinical and experimental data on cognitive impair- ment in CKD and discuss the potential specific mechanisms. Among the factors associated with cognitive impairment, the ccumulation of uremic toxins such as indoxyl sulfate appears to be a specific risk factor for cognitive decline. These toxins have an endothelial toxicity that can disrupt the cerebral endothelium. The rupture of the blood-brain barrier (BBB) is a mechanism implicated in several neurodegenerative pathologies and systemic diseases with cerebral tropism. Recent experimental findings in CKD indicate that disruption of the BBB appears to be an important mechanism behind cognitive impairment in CKD. Inmurine models of CKD, increased BBB permeability is linked to memory impairment and aryl hydrocarbon receptor activation following accumulation of circulating indoxyl sulfate. This disruption of the BBB could also have harmful consequences for stroke susceptibility and drug neurotoxicity in CKD patients.Les patients atteints de maladie rénale chronique (MRC) présentent un risque accru de troubles neurocognitifs par rapport à la population générale, se présentant sous la forme d’une démence vasculaire. Ces troubles cognitifs interviennent précocement dans la maladie rénale et évoluent en parallèle au déclin du débit de filtrationglomérulaire. Ils concernent 30 à 80 % des patients au stade 5 de la MRC. La transplantation rénale n’améliore que partiellement les troubles cognitifs. Dans cette revue narrative, nous résumons l’épidémio- logie et les données cliniques et expérimentales récentes sur les troubles cognitifs dans la MRC, et nous en abordons les mécanismes spécifiques poten- tiels. Parmi les facteurs associés aux atteintes cognitives, l’accumulation des toxines urémiques, comme l’indoxyl sulfate, apparaît comme un facteur de risque spécifique de déclin cognitif. Ces toxines possèdentune toxicité endo- théliale pouvant perturber l’endothélium cérébral. La rupture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) est un mécanisme impliqué dans plusieurs patho- logies neuro-dégénératives et des maladies systémiques à tropisme cérébral. Les résultats de travaux expérimentaux récents dans la MRC indiquent que la rupture de la BHE semble être un mécanisme important des troubles cognitifs au cours de la MRC. Dans les modèles murins de MRC, la perméabilité accrue de la BHE est liée à l’atteinte de la mémoire et à l’activation d’Aryl hydrocar- bon Receptor suite à l’accumulation d’indoxyl sufate circulant. Cette rupture de la BHE pourrait également avoir des conséquences néfastes sur la suscepti- bilité aux accidents vasculaires cérébraux (AVC) et à la neurotoxicité médica- menteuse chez les patients MRC

Atteintes Neurovasculaires de l’Insuffisance Rénale: Impact de l’insuffisance rénale sur la barrière hémato‐encéphalique et la prédisposition aux accidents vasculaires cérébraux

Chronic kidney disease (CKD) is associated with early impairment of cognitive functions and its pathophysiology is poorly understood. CKD is also a major risk factor for the occurrence and severity of stroke. Patients with CKD are exposed to high concentrations of uremic toxins. The risk of cardiovascular events is correlated with the accumulation of these toxins. In addition, acute kidney injury (AKI) is associated with neurological disorders such as confusion, the mechanisms of which are also poorly understood. The objective of this work is to characterize the neurological impairment during CKD, but also neurovascular impairment, as our team has reported that certain toxins such as indoxyl sulfate (IS) activate aryl hydrocarbon receptor (AhR), leading to endothelial dysfunction, to explain the susceptibility to stroke and cognitive disorders during CKD. We demonstrated that CKD is associated with blood-brain barrier (BBB) impairment in several rodent models of CKD, in relation to impaired cognitive performance and IS accumulation. Invalidation of the AhR gene protected against the IS-induced increase in BBB permeability. These preclinical observations are being evaluated in humans to confirm the existence of increased BBB permeability in CKD, in the BREIN study in CKD patients and healthy volunteers (inclusions in progress). We then observed that after modelling a stroke, the severity of the lesions was increased in CKD rats, with greater early neurological damage than in control animals, and greater BBB disruption. In parallel, we evaluated the impact of kidney function on the size and prognosis of stroke after thrombectomy in humans and observed that CKD and AKI were associated with stroke severity in patients. Finally, after modelling ischaemia-reperfusion AKI in mice, we observed early neurological damage and higher BBB permeability compared to control animals.a maladie rénale chronique (MRC) est associée à une altération précoce des fonctions cognitives dont la physiopathologie est mal comprise. La MRC est également un facteur de risque majeur de survenue et de sévérité des accidents vasculaires cérébraux (AVC). Les patients avec une MRC sont exposés à des concentrations importantes de toxines urémiques. Le risque d’événements cardiovasculaires est corrélé à l’accumulation de ces toxines. Par ailleurs, l’insuffisance rénale aiguë (IRA) est également associée à des troubles neurologiques à type de confusion dont les mécanismes sont mal compris. L’objectif de ces travaux est de caractériser les atteintes neurologiques au cours de la MRC, mais également les atteintes neurovasculaires, du fait que notre équipe a rapporté que certaines toxines comme l’indoxyl sulfate (IS) activent aryl hydrocarbon receptor (AhR), entrainant une dysfonction endothéliale, pour expliquer la susceptibilité aux AVC et aux troubles cognitifs au cours de la MRC. Nous avons montré que la MRC était associée à une altération de la barrière hémato-encéphalique (BHE) dans plusieurs modèles de MRC chez le rongeur, en lien avec l’altération des performances cognitives et l’accumulation d’IS. L’invalidation du gène AhR protégeait de l’augmentation de la perméabilité de la BHE induite par l’IS. Ces observations précliniques sont en cours d’évaluation chez l’homme pour confirmer l’existence d’une perméabilité accrue de la BHE dans la MRC, au cours de l’étude BREIN chez des patients MRC et des volontaires sains (inclusions en cours). Nous avons par la suite observé après modélisation d’un AVC, que la sévérité des lésions était augmentée chez les rats MRC avec des atteintes neurologiques précoces plus importantes que les animaux contrôles, et une rupture de la BHE plus importante. Parallèlement nous avons évalué l’impact de la fonction rénale sur la taille et le pronostic des AVC après thrombectomie chez l’homme et observé que la MRC et l’IRA étaient associées à la gravité de l’AVC chez les patients. Enfin après modélisation d’une IRA par ischémie-reperfusion chez la souris, nous avons observé des atteintes neurologiques précoces et une perméabilité de la BHE accrue par rapport aux animaux contrôles

Atteintes Neurovasculaires de l’Insuffisance Rénale: Impact de l’insuffisance rénale sur la barrière hémato‐encéphalique et la prédisposition aux accidents vasculaires cérébraux

Chronic kidney disease (CKD) is associated with early impairment of cognitive functions and its pathophysiology is poorly understood. CKD is also a major risk factor for the occurrence and severity of stroke. Patients with CKD are exposed to high concentrations of uremic toxins. The risk of cardiovascular events is correlated with the accumulation of these toxins. In addition, acute kidney injury (AKI) is associated with neurological disorders such as confusion, the mechanisms of which are also poorly understood. The objective of this work is to characterize the neurological impairment during CKD, but also neurovascular impairment, as our team has reported that certain toxins such as indoxyl sulfate (IS) activate aryl hydrocarbon receptor (AhR), leading to endothelial dysfunction, to explain the susceptibility to stroke and cognitive disorders during CKD. We demonstrated that CKD is associated with blood-brain barrier (BBB) impairment in several rodent models of CKD, in relation to impaired cognitive performance and IS accumulation. Invalidation of the AhR gene protected against the IS-induced increase in BBB permeability. These preclinical observations are being evaluated in humans to confirm the existence of increased BBB permeability in CKD, in the BREIN study in CKD patients and healthy volunteers (inclusions in progress). We then observed that after modelling a stroke, the severity of the lesions was increased in CKD rats, with greater early neurological damage than in control animals, and greater BBB disruption. In parallel, we evaluated the impact of kidney function on the size and prognosis of stroke after thrombectomy in humans and observed that CKD and AKI were associated with stroke severity in patients. Finally, after modelling ischaemia-reperfusion AKI in mice, we observed early neurological damage and higher BBB permeability compared to control animals.a maladie rénale chronique (MRC) est associée à une altération précoce des fonctions cognitives dont la physiopathologie est mal comprise. La MRC est également un facteur de risque majeur de survenue et de sévérité des accidents vasculaires cérébraux (AVC). Les patients avec une MRC sont exposés à des concentrations importantes de toxines urémiques. Le risque d’événements cardiovasculaires est corrélé à l’accumulation de ces toxines. Par ailleurs, l’insuffisance rénale aiguë (IRA) est également associée à des troubles neurologiques à type de confusion dont les mécanismes sont mal compris. L’objectif de ces travaux est de caractériser les atteintes neurologiques au cours de la MRC, mais également les atteintes neurovasculaires, du fait que notre équipe a rapporté que certaines toxines comme l’indoxyl sulfate (IS) activent aryl hydrocarbon receptor (AhR), entrainant une dysfonction endothéliale, pour expliquer la susceptibilité aux AVC et aux troubles cognitifs au cours de la MRC. Nous avons montré que la MRC était associée à une altération de la barrière hémato-encéphalique (BHE) dans plusieurs modèles de MRC chez le rongeur, en lien avec l’altération des performances cognitives et l’accumulation d’IS. L’invalidation du gène AhR protégeait de l’augmentation de la perméabilité de la BHE induite par l’IS. Ces observations précliniques sont en cours d’évaluation chez l’homme pour confirmer l’existence d’une perméabilité accrue de la BHE dans la MRC, au cours de l’étude BREIN chez des patients MRC et des volontaires sains (inclusions en cours). Nous avons par la suite observé après modélisation d’un AVC, que la sévérité des lésions était augmentée chez les rats MRC avec des atteintes neurologiques précoces plus importantes que les animaux contrôles, et une rupture de la BHE plus importante. Parallèlement nous avons évalué l’impact de la fonction rénale sur la taille et le pronostic des AVC après thrombectomie chez l’homme et observé que la MRC et l’IRA étaient associées à la gravité de l’AVC chez les patients. Enfin après modélisation d’une IRA par ischémie-reperfusion chez la souris, nous avons observé des atteintes neurologiques précoces et une perméabilité de la BHE accrue par rapport aux animaux contrôles

Kidney Transplantation

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National survey of invasive procedural training for nephrology fellows and residents in France: from bedside mentoring to simulation-based teaching

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