An efficient algorithm to perform multiple testing in epistasis screening

Background: Research in epistasis or gene-gene interaction detection for human complex traits has grown over the last few years. It has been marked by promising methodological developments, improved translation efforts of statistical epistasis to biological epistasis and attempts to integrate different omics information sources into the epistasis screening to enhance power. The quest for gene-gene interactions poses severe multiple-testing problems. In this context, the maxT algorithm is one technique to control the false-positive rate. However, the memory needed by this algorithm rises linearly with the amount of hypothesis tests. Gene-gene interaction studies will require a memory proportional to the squared number of SNPs. A genome-wide epistasis search would therefore require terabytes of memory. Hence, cache problems are likely to occur, increasing the computation time. In this work we present a new version of maxT, requiring an amount of memory independent from the number of genetic effects to be investigated. This algorithm was implemented in C++ in our epistasis screening software MBMDR-3.0.3. We evaluate the new implementation in terms of memory efficiency and speed using simulated data. The software is illustrated on real-life data for Crohn's disease. Results: In the case of a binary (affected/unaffected) trait, the parallel workflow of MBMDR-3.0.3 analyzes all gene-gene interactions with a dataset of 100,000 SNPs typed on 1000 individuals within 4 days and 9 hours, using 999 permutations of the trait to assess statistical significance, on a cluster composed of 10 blades, containing each four Quad-Core AMD Opteron Processor 2352 2.1 GHz. In the case of a continuous trait, a similar run takes 9 days. Our program found 14 SNP-SNP interactions with a multiple-testing corrected p-value of less than 0.05 on real-life Crohn's disease data. Conclusions: Our software is the first implementation of the MB-MDR methodology able to solve large-scale SNP-SNP interactions problems within a few days, without using much memory, while adequately controlling the type I error rates. A new implementation to reach genome-wide epistasis screening is under construction. In the context of Crohn's disease, MBMDR-3.0.3 could identify epistasis involving regions that are well known in the field and could be explained from a biological point of view. This demonstrates the power of our software to find relevant phenotype-genotype higher-order associations

Verhaltens- und emotionale Störungen mit Beginn in der Kindheit und Jugend

Die Verhaltens- und emotionalen Störungen mit Beginn in der Kindheit und Jugend umfassen ein weites Spektrum verschiedener Störungen: Störungen der motorischen Aktivität und Aufmerksamkeit, Störungen des Sozialverhaltens, emotionale Störungen, Störungen sozialer Funktionen, Ticstörungen sowie Verhaltens- und emotionale Störungen mit Beginn in der Kindheit und Jugend. Einige der Störungen beschränken sich auf Kindheit und Jugend, andere können bis ins Erwachsenenalter hinein persistieren. Die Klassifikation der ICD-10, besonders bei den emotionalen Störungen, ist in einzelnen Punkten inkonsequent oder unlogisch. So kommen z. B. depressive Entwicklungen und Angststörungen auch schon im Kindes- und Jugendalter vor, werden aber andernorts klassifiziert. Ebenso werden potenzielle komorbide Störungen als Ausschlussgrund definiert, z. B. bei Autismus und ADHS, so dass die klinische Praxis häufig vom ICD-10 abweicht. Die Krankheitsursachen sind häufig multikausal. Demzufolge kann die Therapie u. U. auch multimodal von der Beratung der Eltern über Psycho- und Familientherapie bis hin zur Pharmakotherapie reichen. Manchmal ist auch die Beratung weiterer Bezugspersonen, z. B. der Lehrer, nötig