Nitrite circumvents platelet resistance to nitric oxide in patients with heart failure preserved ejection fraction and chronic atrial fibrillation

Aims: Heart failure (HF) is a pro-thrombotic state. Both platelet and vascular responses to nitric oxide (NO) donors are impaired in HF patients with reduced ejection fraction (HFrEF) compared to healthy volunteers (HV) due to scavenging of NO, and possibly also reduced activity of the principal NO sensor, soluble guanylate cyclase (sGC), limiting the therapeutic potential of NO donors as anti-aggregatory agents. Previous studies have shown that nitrite inhibits platelet activation presumptively after its reduction to NO, but the mechanism(s) involved remain poorly characterized. Our aim was to compare the effects of nitrite on platelet function in HV vs. HF patients with preserved ejection fraction (HFpEF) and chronic atrial fibrillation (HFpEF-AF), vs. patients with chronic AF without HF, and to assess whether these effects occur independent of the interaction with other formed elements of blood. Methods and Results: Platelet responses to nitrite and the NO donor sodium nitroprusside (SNP) were compared in age-matched HV controls (n = 12), HFpEF-AF patients (n = 29) and chronic AF patients (n = 8). Anti-aggregatory effects of nitrite in the presence of NO scavengers/sGC inhibitor were determined and vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) phosphorylation was assessed using Western blotting. In HV and chronic AF, both nitrite and SNP inhibited platelet aggregation in a concentration-dependent manner. Inhibition of platelet aggregation by the NO donor SNP was impaired in HFpEF-AF patients compared to healthy and chronic AF individuals, but there was no impairment of the anti-aggregatory effects of nitrite. Nitrite circumvented platelet NO resistance independently of other blood cells by directly activating sGC and phosphorylating VASP. Conclusion: We here show for the first time that HFpEF-AF (but not chronic AF without HF) is associated with marked impairment of platelet NO responses due to sGC dysfunction and nitrite circumvents the “platelet NO resistance” phenomenon in human HFpEF, at least partly, by acting as a direct sGC activator independent of NO

Recrudescence of Plasmodium falciparum malaria in a primigravidae woman with anemia as the only sign of diseases: a case report

Impoerted malaria may have atypical and sub-clinical manifestations in pregnant women. Western physicians must be aware of such possibilit

Stress proteins and oxidative damage in a renal derived cell line exposed to inorganic mercury and lead

A close link between stress protein up-regulation and oxidative damage may provide a novel therapeutic tool to counteract nephrotoxicity induced by toxic metals in the human population, mainly in children, of industrialized countries. Here we analysed the time course of the expression of several heat shock proteins, glucose-regulated proteins and metallothioneins in a rat proximal tubular cell line (NRK-52E) exposed to subcytotoxic doses of inorganic mercury and lead. Concomitantly, we used morphological and biochemical methods to evaluate metal-induced cytotoxicity and oxidative damage. In particular, as biochemical indicators of oxidative stress we detected reactive oxygen species (ROS) and nitrogen species (RNS), total glutathione (GSH) and glutathione-S-transferase (GST) activity. Our results clearly demonstrated that mercury increases ROS and RNS levels and the expressions of Hsp25 and inducible Hsp72. These findings are corroborated by evident mitochondrial damage, apoptosis or necrosis. By contrast, lead is unable to up-regulate Hsp72 but enhances Grp78 and activates nuclear Hsp25 translocation. Furthermore, lead causes endoplasmic reticulum (ER) stress, vacuolation and nucleolar segregation. Lastly, both metals stimulate the over-expression of MTs, but with a different time course. In conclusion, in NRK-52E cell line the stress response is an early and metal-induced event that correlates well with the direct oxidative damage induced by mercury. Indeed, different chaperones are involved in the specific nephrotoxic mechanism of these environmental pollutants and work together for cell survival

Polarization dictates iron handling by inflammatory and alternatively activated macrophages

Macrophages play a key role in iron homeostasis. In peripheral tissues, they are known to polarize into classically activated (or M1) macrophages and alternatively activated (or M2) macrophages. Little is known on whether the polarization program influences the ability of macrophages to store or recycle iron and the molecular machinery involved in the processes.Inflammatory/M1 and alternatively activated/M2 macrophages were propagated in vitro from mouse bone-marrow precursors and polarized in the presence of recombinant interferon-γ or interleukin-4. We characterized and compared their ability to handle radioactive iron, the characteristics of the intracellular iron pools and the expression of molecules involved in internalization, storage and export of the metal. Moreover we verified the influence of iron on the relative ability of polarized macrophages to activate antigen-specific T cells.M1 macrophages have low iron regulatory protein 1 and 2 binding activity, express high levels of ferritin H, low levels of transferrin receptor 1 and internalize--albeit with low efficiency -iron only when its extracellular concentration is high. In contrast, M2 macrophages have high iron regulatory protein binding activity, express low levels of ferritin H and high levels of transferrin receptor 1. M2 macrophages have a larger intracellular labile iron pool, effectively take up and spontaneously release iron at low concentrations and have limited storage ability. Iron export correlates with the expression of ferroportin, which is higher in M2 macrophages. M1 and M2 cells activate antigen-specific, MHC class II-restricted T cells. In the absence of the metal, only M1 macrophages are effective.Cytokines that drive macrophage polarization ultimately control iron handling, leading to the differentiation of macrophages into a subset which has a relatively sealed intracellular iron content (M1) or into a subset endowed with the ability to recycle the metal (M2)

Per la partecipazione dei cittadini. Come ridurre l'astensionismo e agevolare il voto

Il buon funzionamento di una democrazia, la fiducia dei cittadini nelle istituzioni democratiche, la loro effettiva rappresentatività dipendono dalla partecipazione dei cittadini alle elezioni (e ai referendum). Un sistema è democratico, infatti, perché, in ultima analisi, le decisioni pubbliche (leggi, decreti, altri provvedimenti) sono deliberate direttamente dai cittadini (referendum) o da persone che essi hanno scelto, con il loro libero voto, per rappresentarli. Quest’ultima modalità è ovviamente quasi sempre prevalente, dal momento che il numero e la complessità delle decisioni da prendere e delle scelte da fare non consente di considerare il referendum come lo strumento ordinario della gran parte delle decisioni pubbliche. Ma nell’una o nell’altra di queste due forme – democrazia rappresentativa e democrazia diretta – in principio sta sempre la libera scelta dei cittadini, attraverso la partecipazione ad elezioni e referendum. È la partecipazione democratica che legittima le istituzioni, che ne assicura la derivazione dalla sovranità popolare. In ogni democrazia, conseguentemente, le istituzioni cercano, di norma, di fare tutto il possibile per sostenere, agevolare e favorire la partecipazione dei cittadini alle elezioni e ai referendum: di rimuovere ogni ostacolo che possa spingere all’astensione tutti coloro che vogliono esercitare, con il voto, il loro diritto politico a partecipare alle scelte democratiche del paese. In Italia la partecipazione al voto, un tempo altissima, è venuta progressivamente declinando ed è cresciuto il fenomeno dell’astensionismo, sintomo e causa insieme di una progressiva crisi di rappresentatività delle istituzioni. Questo rapporto contiene, innanzitutto, un’analisi scientifica del fenomeno e delle sue motivazioni, che solo in parte muovono – come si vedrà - da una deliberata e consapevole scelta degli elettori. L’area dell’astensionismo involontario è risultata infatti essere ampia, anche perché, come questo rapporto dimostra, l’Italia ha finora fatto assai meno degli altri principali Paesi democratici per eliminare ostacoli alla (e favorire la) libera partecipazione dei cittadini alle elezioni e ai referendum. Questo rapporto delinea conseguentemente, nella sua seconda parte, una serie di proposte per agevolare la partecipazione elettorale e ridurre l’area dell’astensionismo soprattutto involontario. Sono proposte tratte per la maggior parte dalla esperienza degli altri Stati democratici, dunque già sperimentate. Ovviamente non spetta agli estensori di questo rapporto, ma ai decisori politici valutare queste proposte ed eventualmente approvarle: spetta al Parlamento, quanto alle proposte che comportano modifiche legislative, al Governo, sotto il controllo del Parlamento, quando comportano misure organizzative e attività meramente amministrative. Nel suo insieme, queste proposte rappresentano un contributo alla piena attuazione di tre principi fondamentali della Costituzione, contenuti – non a caso – proprio nei tre primi articoli della nostra Carta. Si tratta innanzitutto del principio democratico (art. 1: “L’Italia è una Repubblica democratica fondata sul lavoro. La sovranità appartiene al popolo, che la esercita nelle forme e nei limiti della Costituzione”). Si tratta, poi, del riconoscimento dei diritti dell’uomo, tra i quali i diritti politici (art. 2: “ La Repubblica riconosce e garantisce i diritti inviolabili dell'omo, sia come singolo, sia nelle formazioni sociali ove si svolge la sua personalità), che impone corrispondenti doveri (sempre art. 2: “La Repubblica… richiede l'adempimento dei doveri inderogabili di solidarietà politica”). Si tratta, infine, del fondamentale compito delle istituzioni di favorire l’esercizio effettivo dei diritti e l’adempimento dei doveri, compresi i diritti politici, rimuovendo ogni ostacolo (art. 3: “È compito della Repubblica rimuovere gli ostacoli di ordine economico e sociale, che… impediscono l'effettiva partecipazione di tutti i lavoratori all'organizzazione politica… del Paese”). Il confronto con quanto gli altri principali Paesi democratici prevedono mostra che in Italia si è fatto finora assai poco per rimuovere gli ostacoli alla partecipazione dei cittadini alle elezioni e ai referendum e ridurre conseguentemente l’area dell’astensionismo: quindi per dare attuazione ai tre principi costituzionali appena ricordati. Colmare questa lacuna è dunque un obbligo costituzionale. Da qui discende l’opportunità, che rimettiamo alla valutazione del Parlamento, di provvedere con urgenza, pur in un momento nel quale altre tragiche emergenze assorbono l’attenzione delle istituzioni e dei loro rappresentanti

Ragione del diritto e follia del potere di guerra

Il saggio si propone di analizzare i profili relativi alla procedura di formalizzazione e controllo della guerra prevista dalla Costituzione ed i profili contenutistici dell'art. 11 della Costituzione al fine di valutare la compatibilità costituzionale delle decisioni concernenti l'invio delle armi al governo dell' Ucraina