Das ZNS als B-Zell-permissives Milieu bei der Multiplen Sklerose

Bei der MS ist das ZNS nicht nur passives Zielorgan des überaktiven Immunsystems, sondern hirneigene Zellen, wie z.B. Astrozyten, greifen auch selber aktiv in den Erkrankungsprozess ein, z.B. durch die Produktion von Zytokinen. Bzgl. der Frage „Wie entsteht im ZNS ein B-Zell-permissives Milieu?“ konnten wir zeigen, dass Astrozyten bereits im gesunden Gehirn BAFF produzieren. Unter entzündlichen Bedingungen steigerte sich die BAFF-Expression erheblich und erreichte in situ das Niveau sekundärer lymphatischer Organe, und überstieg in vitro sogar deutlich das Niveau optimal aktivierter Makrophagen. Daher ist anzunehmen, dass das von Astrozyten produzierte BAFF bei Patienten mit MS dazu beiträgt, dass B-Zellen eine Überlebensnische im ZNS finden. Die Migration von B-Zellen in das ZNS wird u.a. von Chemokinen kontrolliert. B-Zellen tragen Chemokinrezeptoren insb. für CCL19 und CCL21, CXCL12 und CXCL13. Wir haben eine differentielle Expression dieser Chemokine bzgl. der Aktivität der Läsionen und der produzierenden Zellen gefunden. CCL19 und CXCL12 wurden bereits im gesunden Gehirn und verstärkt in MS-Läsionen exprimiert. Im Gegensatz zu CCL19 fanden wir CCL21, das an den gleichen Rezeptor wie CCL19, CCR7, bindet, weder in gesundem Gehirn noch in MS-Läsionen. CXCL13 fand sich ausschließlich in aktiven MS-Läsionen. Der Gehalt von sowohl CCL19 als auch CXCL13 korrelierte mit dem IgG-Quotienten, derjenige von CXCL13 zusätzlich mit der Zahl der B- und Plasmazellen im Liquor. Neben den molekularen Faktoren, die ein B-Zell-permissives Milieu im ZNS schaffen, haben wir untersucht, welche Auswirkung Medikamenten zur Therapie der MS speziell auf CD20-positive Zellen und das BAFF-/B-Zell-System haben, insb. da dies oft nicht der initial intendierte Wirkmechanismus war. Hierbei zeigte sich, dass Interferon- und Fingolimod die BAFF-Expression in Astrozyten beeinflussen. Rituximab führt – a.e. durch den Depletions-bedingt verminderten Verbrauch – zu einer Erhöhung der verfügbaren BAFF-Spiegels im Blut. Somit wird BAFF durch mehr Medikamente reguliert, als ursprünglich angenommen. Für welche Patientengruppe dieser Aspekt am relevantesten ist, wird sich in weiteren Arbeiten zeigen. Natalizumab hatte unter den verschiedenen Lymphozytensubpopulationen im Blut den größten Effekt auf B-Zellen. Andersherum konnten wir zeigen, dass eine hochselektive Anti-CD20-Therapie nicht nur B-Zellen, sondern auch eine ungewöhnliche Subpopulation CD3+CD20+ T-Zellen depletiert, jedoch nicht so lange anhaltend wir B-Zellen. Diese CD3+CD20+ T-Zellen wiesen bevorzugt, aber nicht ausschließlich, den Phänotyp von CD8+ Effektor-Memory-Zellen auf. Bzgl. der Frage „Lässt sich an intrathekal produziertem IgG ein inflammatorisches Glykosylierungsmuster feststellen?“ konnten wir zeigen, dass das Glykosylierungsmuster von IgG im Liquor, aber nicht im Blut, bei Patienten mit MS in Richtung eines pro-inflammatorischen Musters verschoben ist. Ursächlich ist vermutlich ein Einfluss des entzündlichen Milieus, in dem die Antikörper-produzierenden Zellen sich befinden, wobei die molekularen Regulationsmechanismen noch Gegenstand weiterer Forschung sind. Da ein solches IgG-Glykosylierungsmuster die IgG-Effektormechanismen wie CDC und ADCC moduliert, erscheint ein positiver Rückkopplungskreis plausibel. Die Kenntnis der molekularen Mechanismen, die ein B-Zell-permissives Milieu im ZNS schaffen, und wie dies bereits jetzt durch Medikamente beeinflusst wird, kann ebenso wie Details zur Pathophysiologie der B-Zell-Antwort im ZNS, z.B. der IgG-Glykosylierung, dazu beitragen, die Erkrankung MS genauer zu verstehen und in Zukunft besser behandeln zu können

On large deviations of Kolmogorov-Smirnov-Renyi type statistics

AbstractOne result of Smirnov's important paper [Uspehi Mat. Nauk. 10, 179–206, (in Russian)] yields exponential bounds for the large deviations of his one-sided Smirnov statistic and the two-sided Kolmogorov statistic. In the present paper exponential bounds are given for the large deviations of a wide class of Kolmogorov-Smirnov-Renyi type statistics. As a by-product, exponential bounds for the large deviations of the corresponding limit distributions are obtained

A new method for continuous measurements of oceanic and atmospheric N2O, CO and CO2: performance of off-axis integrated cavity output spectroscopy (OA-ICOS) coupled to non-dispersive infrared detection (NDIR)

A new system for continuous, highly-resolved oceanic and atmospheric measurements of N2O, CO and CO2 is described. The system is based upon off-axis integrated cavity output spectroscopy (OA-ICOS) and a non-dispersive infrared analyzer (NDIR) both coupled to a Weiss-type equilibrator. Performance of the combined setup was evaluated by testing its precision, accuracy, long-term stability, linearity and response time. Furthermore, the setup was tested during two oceanographic campaigns in the equatorial Atlantic Ocean in order to explore its potential for autonomous deployment onboard voluntary observing ships (VOS). Improved equilibrator response times for N2O (2.5 min) and CO (45 min) were achieved in comparison to response times from similar chamber designs used by previous studies. High stability of the OA-ICOS analyzer was demonstrated by low optimal integration times of 2 and 4 min for N2O and CO respectively, as well as detection limits of < 40 ppt and precision better than 0.3 ppb Hz−1/2. Results from a direct comparison of the method presented here and well-established discrete methods for oceanic N2O and CO2 measurements showed very good consistency. The favorable agreement between underway atmospheric N2O, CO and CO2 measurements and monthly means at Ascension Island (7.96°S 14.4°W) further suggests a reliable operation of the underway setup in the field. The potential of the system as an improved platform for measurements of trace gases was explored by using continuous N2O and CO2 data to characterize the development of the seasonal equatorial upwelling in the Atlantic Ocean during two RV/ Maria S. Merian cruises. A similar record of high-resolution CO measurements was simultaneously obtained offering for the first time the possibility of a comprehensive view on the distribution and emissions of these climate relevant gases on the area. The relatively simple underway N2O/CO/CO2 setup is suitable for long-term deployment on board of research and commercial vessels although potential sources of drift such as cavity temperature and further technical improvements towards automation still need to be addressed

Plasmaproteinbindung endogener Glucocorticosteroide und deren Einfluss auf Haar- und Speichelkonzentrationen

Glucocorticosteroide (GC) spielen für viele endogene Prozesse im Organismus eine wichtige Rolle. Sie regulieren die Gluconeogenese sowie den Lipid- und Proteinstoffwechsel. Außerdem sind sie für die Stressregulierung über die Hypothalamus-Nebennierenrinden-Achse verantwortlich. Therapeutisch kommen die GCs wegen ihrer entzündungshemmenden Wirkung zum Einsatz und werden u.a. bei Asthma und Gelenkentzündungen angewandt. Diese Eigenschaft macht sie auch interessant für den Gebrauch im Sportbereich. Dort wird ihre Anwendung über die Weltantidopingagentur reguliert. Ihr oraler, intramuskulärer, intravenöser und rektaler Gebrauch ist im Wettkampf verboten. Diese Einschränkung bzgl. des Applikationszeitraumes und des Applikationsweges erschwert die diagnostische Aussagekraft von Routinedopingproben, welche im Urin durchgeführt werden. Ein Grenzwert von 30 ng/ml soll einen legalen Gebrauch von einem Missbrauch abgrenzen. Die endogenen Glucocorticosteroide stellen hierbei jedoch einen Graubereich dar. Endogen wird Cortisol in einem zirkadianen Rhythmus produziert und die Produktion ist stressinduziert. Somit kommt es zu ausgeprägten intra- und interindividuellen Streuungen der endogenen Produktion. Dadurch bedingt ist eine Abgrenzung der endogenen Produktion von einer legalen Anwendung bzw. einem Missbrauch im Rahmen der Dopingrichtlinien im Urin nicht möglich. Speziell für den Nachweis von endogenen Substanzen ist es wichtig, eine Methode zu finden, mit der es möglich ist, die endogene Produktion von einer exogenen Bezugsquelle abzugrenzen. Dabei haben sich zwei Wege als hilfreich herausgestellt. Zum einen, wenn die Differenzierung nicht an Hand von Absolutkonzentrationen sondern durch die Anwendung von Analytverhältnissen durchgeführt wird. Zum anderen, wenn zusätzliche Untersuchungen im Speichel oder Haar durchgeführt werden. Haar- und Speichelproben zählen zu den ergänzenden Matrizes der Routineuntersuchungsmedien Urin und Blut und werden bereits in vielen forensischen und klinischen Laboren für diagnostische Fragestellungen verwendet. Diese Matrizes liefern wichtige Hinweise auf den akuten (Speichel) oder chronischen/ zurückliegenden (Haar) Gebrauch bzw. Missbrauch von Medikamenten und Drogen. Sowohl die Haar- als auch Speichelmatrix sollen den physiologisch aktiven Anteil von Substanzen im Blut widerspiegeln und somit korrektere Rückschlüsse auf deren Wirksamkeit zulassen. Das endogene Glucocorticosteroid Cortisol steht seit der Jahrtausendwende im Blickpunkt vieler Forschungen, welche sich mit dessen Bedeutung für die Stressantwort befassen und Cortisol u.a. im Speichel und Haar nachweisen. Auffällig ist dabei, dass die ersten Arbeiten fast ausschließlich mittels immunchemischen Nachweisverfahren erfolgten. Erst in den letzten fünf Jahren wurde vermehrt LC-MS/MS-Verfahren angewandt. Vorteil dieser ist, dass der Nachweis von Substanzen selektiv erfolgt und Kreuzreaktionen nicht stattfinden. Weiterhin ist es vorteilhaft, dass die Konzentrationen von mehreren Analyten mit einer Messung bestimmt werden können. So ist es zum Beispiel möglich Cortisol und andere Steroide, z.B. dem Cortison parallel nachzuweisen. Cortison spielt für die physiologische Wirkung der Glucocorticosteroide im Körper keine Rolle, da es selbst nicht biologisch aktiv ist. Deshalb wurde es in bisherigen Forschungen für diagnostische Aussagen nicht berücksichtigt. Mit Verwendung der LC-MS/MS-Technologie werden jedoch beide endogenen GCs zunehmend nebeneinander bestimmt. Bei der Betrachtung von unterschiedlichen Untersuchungsmedien ist auffällig, dass sich die Konzentrationsverhältnisse Cortisol zu Cortison unterscheiden. Entgegengesetzte Verhält-nisse werden ersichtlich, wenn die GC-Konzentrationen im Blut mit denen im Speichel bzw. Haar verglichen werden. Bisher wurden diese Beobachtungen mit der lokalen Wirksamkeit von Enzymen, welche die Corticosteroide ineinander umwandeln, erklärt. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde folgender Fragestellung für die Nachweisbarkeit der Glucocorticosteroide nachgegangen: „Wie hoch ist der Anteil der Plasmaproteinbindung der GCs im Blut und welche Rückschlüsse lassen sich daraus auf die Konzentrationsverschiebung innerhalb der einzelnen Matrizes ziehen?“ Basierend auf die einzelnen Teilprojekte wurden sowohl Plasmaproben als auch Speichel- und Haarproben hinsichtlich ihrer GC-Konzentrationen analysiert. Die Untersuchung von Kontrollproben ermöglichte es, Referenzwerte unter Normalbedingungen zu erheben. Die Ergebnisse aus den Projekten ergaben, dass die beiden endogen GCs Cortisol und Cortison in unterschiedlichen Konzentrationsverhältnissen in den Analysenmedien vorkommen: Plasma: Gesamtkonzentration F:E ca. 3:1 freie Konzentrationen F:E ca. 1:1 Speichel: F:E ca. 1:5 Haar: F:E ca. 1:3 Die Bestimmung der Plasmaproteinbindung (PPB) beider endogener GCs hat gezeigt, dass Cortisol mit ca. 96 % stärker an die Transportproteine CBG und Albumin bindet als Cortison mit ca. 85 %. Dies führt dazu, dass sich die freien, nicht-proteingebundenen Konzentrationen angleichen und es zu einer Verhältnisverschiebung von Cortisol zu Cortison von 3:1 auf 1:1 kommt. Somit stehen vergleichbare Konzentrationen für die Inkorporation ins Haar bzw. die Diffusion in den Speichel zur Verfügung. Es konnte gezeigt werden, dass die freien Plasmakonzentrationen beider GC stark mit den Speichelkonzentrationen korrelieren. Cortisol aber unterproportional und Cortison überproportional vom Plasma in den Speichel übergeht. Dies kann mit zwei weiteren Mechanismen, welche während der Diffusion eine Rolle spielen, der unterschiedlichen Lipophilie und der Inaktivierung durch lokale Enzym-reaktionen, erklärt werden. Weiterhin wurde gezeigt, dass sich die Tagesrhythmik der GC-Produktion im Speichel abbilden lässt und eine starke Korrelation zwischen Cortison und Cortisol vorliegt. Mit Hilfe einer Grenzfunktion können endogene Referenzkonzentrationen definiert und Messdaten eingeordnet werden. Unter anderem wurde gezeigt, dass eine Hormonersatztherapie mit Hydrocortison zu einer Verschiebung der Metabolisierung und der PPB führt und somit ein Gebrauch/Missbrauch von GCs durch abweichende Konzentrationsverhältnisse nachweisbar ist. Speicheluntersuchungen während einer chronischen Stresssituation (Schwangerschaft) zeigen, dass die GC-Produktion stetig ansteigt und sich besonders die morgendlichen Werte unterscheiden. Um die tageszeitlichen und stressbedingten Schwankungen der GC-Produktion auszublenden und eine längere Zeitspanne zu betrachten, wurden zusätzlich Haarproben analysiert. In diesen wurde ein kontinuierlicher Anstieg der GCs in den proximalen Haarsegmenten nachgewiesen, was auf eine kontinuierlich erhöhte Inkorporation während der chronischen Stresssituation schließen lässt. Außerdem wurde gezeigt, dass die Haarkonzentrationen dem Auswascheffekt unterliegen und die nachweisbaren Konzentrationen geringer werden, je älter das Haar wird. Schlussfolgernd kann gesagt werden, dass beide Mechanismen (Einlagerung und Auswaschung) konkurrieren und deshalb Referenzdaten nur für das proximale Segment erhoben werden können. Für weitere Segmente sind die Auswirkungen der individuellen Einflüsse nicht mehr allgemeingültig kalkulierbar und nur noch intraindividuelle Vergleiche nach mehrmaliger Beprobung aussagekräftig. Sind die Effekte der verstärkten Inkorporation größer als die Auswaschung, lassen sich diese auch Monate später erkennen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Plasmaproteinbindung der GCs zur Verhältnisverschiebung der Konzentrationen im Blut, Speichel und Haar beiträgt. Etwa 50 % des beobachteten Effekts kann der PPB zugeordnet werden. Weitere Quellen sind die unterschiedliche Lipophilie der GCs und die enzymatische Umwandlung, welche im Rahmen der vorliegenden Arbeit jedoch nicht „quantitativ“ betrachtet wurden. Die enzymatische Inaktivierung wurde bis dato als Hauptverantwortliche für die Konzentrationsverschiebung diskutiert. Mit der aktuellen Arbeit wurde dies widerlegt, und die Plasmaproteinbindung als Hauptquelle identifiziert

Untersuchungen zur molekularen Biologie und Diagnostik ausgewählter Enteroviren

Die Vielfalt der enteroviralen Serotypen (z.Zt. über 75 Serotypen in 8 Spezies) erfordert eine molekularbiologische Einordnung als Basis einer verfeinerten Diagnostik. In diesem Zusammenhang waren die animalen Enteroviren bisher noch weitgehend unbekannt. Dabei sind die Enteroviren des Schweins (PEVs) von besonderem Interesse, da das Schwein als potentieller Organspender im Rahmen der Xenotransplantation betrachtet wird. Molekulare Genomanalysen und Sequenzvergleiche zeigen, dass es sich bei den PEVs um eine sehr heterogene Picornavirusgruppe handelt. Die meisten Serotypen können nicht zu den Enteroviren gerechnet werden, sondern bilden zwei eigene neue Genera Teschovirus und Sapelovirus. Nur zwei Serotypen (PEV-9/-10) sind aufgrund ihrer Genomorganisation als eigene Spezies dem Genus Enterovirus zuzuordnen. Als Besonderheit weisen sie in einer für die virale Replikation bedeutsamen Subdomäne der kleeblattförmigen Struktur am 5?-Ende signifikante Unterschiede zu den humanen Enterovirusspezies auf. Ausgerechnet PEV-9 und ?10 vermehren sich auf humanen Zellinien und zeigen in diesen Zellkulturen einen deutlichen zytopathischen Effekt. Sie müssen somit als potentielle Erreger im Rahmen von Xenozoonosen bewertet werden. Deshalb wurde eine real-time RT-PCR Diagnostik auf Basis der LightCycler-Technologie entwickelt, die es erlaubt, durch Verwendung interner Standards die eingesetzten viralen cDNAs direkt zu quantifizieren. Damit ist ein erster Schritt in ein klinisches Monitoring möglicher immunsupprimierter Xenotransplantatempfänger getan

Diagnostic Value of Concentration Profiles of Glucocorticosteroids and Endocannabinoids in Hair

Background:Endogenous corticosteroids and endocannabinoids are both known to be involved in stress adaption and anti-inflammatory and immuneregulatory effects. The application of hair as retrospective specimen for long-term recording of corticosteroids and its association with stress-induced biochemical alterations was intensively examined.Methods:To evaluate the stability and correlation of various parameters of the endocannabinoid and corticosteroid systems, a prospective study was carried out. Hair samples were collected monthly over a pregnancy cycle (sixth week of pregnancy to 9 weeks postpartum). By comparison of hair concentrations in particular segments (ie, grown in the same time span but collected at different times), an examination of analyte stability in hair was achieved. Additionally, the comparison of proximal segments provided on biochemical information that is independent of alteration due to physical instability. The detection limits of a validated procedure using solid-phase extraction cleanup and liquid chromatography-mass spectrometry proved to be suitable to identify the endogenous levels of cortisol (limits of detection = 1.6 pg/mg), cortisone (2.1 pg/mg), anandamide (AEA, 0.3 pg/mg), and 2-arachidonoylglycerol (15 pg/mg).Results:Corticosteroid concentrations in corresponding hair segments were found to be reduced with increasing hair age; an average decline of cortisol and cortisone by 50% in 4 months was estimated. Independently, an increase of cortisol and cortisone in proximal segments collected during pregnancy was confirmed, which is assumed to be stress related. Endocannabinoids proved to be by far more stable, as demonstrated by subsequent monthly collection of corresponding segments and there was hardly any washout of AEA detectable. Elevated hair concentrations of AEA and 2-arachidonoylglycerol were detected in the first-second trimester of pregnancy, which corresponds to negative correlations between AEA, cortisol, and cortisone

Risiko- und Schutzfaktoren, Folgen und Prävention

Acknowledgements v Table of contents vii List of tables and figures xi Tables xi Figures xi Abstract xii Zusammenfassung xvi 1 Introduction 20 2 Theoretical background 26 2.1 Definitional issues 27 2.2 Risk and protective factors for cyberbullying 42 2.3 Consequences of cyberbullying 53 2.4 Intervention and preventive approaches to cyberbullying 59 2.5 Design of the dissertation 64 3 Study 1: Definition of cyberbullying 68 3.1 Abstract 69 3.2 Introduction 70 3.3 Aims of the present study 73 3.4 Method 74 3.5 Results 77 3.6 Discussion 84 3.7 References 89 4 Study 2: Social-Behavioural Correlates of Cyberbullying 92 4.1 Abstract 93 4.2 Introduction 94 4.3 Method 95 4.4 Results 96 4.5 Discussion 98 4.6 References 99 5 Study 3: Is cyberbullying related to lack of empathy and social-emotional problems? 101 5.1 Abstract 102 5.2 Introduction 103 5.3 Research questions 104 5.4 Method 105 5.5 Results 107 5.6 Discussion 110 5.7 References 113 6 Study 4: Emotional and behavioral problems in the context of cyberbullying 118 6.1 Abstract 120 6.2 Introduction 121 6.3 Method 127 6.4 Results 131 6.5 Discussion 138 6.6 References 147 7 Study 5: Targeting cyberbullying in school 152 7.1 Abstract 154 7.2 Introduction 155 7.3 The classroom-based preventive intervention program “Medienhelden” 160 7.4 Method 162 7.5 Results 168 7.6 Discussion 172 7.7 Conclusions 174 7.8 References 176 8 General discussion 184 8.1 Summary of studies 184 8.1.1 Study 1: Definition of cyberbullying 184 8.1.2 Study 2: Social-Behavioral correlates of cyberbullying 187 8.1.3 Study 3: Is cyberbullying related to lack of empathy and social-emotional problems? 188 8.1.4 Study 4: Emotional and behavioral problems in the context of cyberbullying 189 8.1.5 Study 5: Targeting cyberbullying in school 191 8.2 Definition of cyberbullying 193 8.3 Potential risk and protective factors of cyberbullying 201 8.4 Potential impact of cyberbullying 205 8.5 Implications for the prevention of cyberbullying 210 9 Limitations and outlook 214 10 References 218 Curriculum vitae 243 Erklärung 245The aim of the present dissertation was to contribute to existing knowledge on cyberbullying in adolescence regarding definitional criteria, potential risk factors, consequences of cyberbullying victimization and perpetration and to evaluate a preventive intervention based on these results. The research questions were: (a) How are cyberbullying behaviors and definitional criteria perceived by adolescents and which term do they use for these behaviors?; (b) Are cognitive and affective empathy as well as different subtypes of aggression risk factors for cyberbullying perpetration and victimization?; (c) Are depressiveness, loneliness, social withdrawal, psychopathological symptoms and different subtypes of aggression potential consequences of being a victim or perpetrator of cyberbullying? and (d) Can a preventive intervention implemented in a classroom context and targeting cognitive and affective empathy, among others, successfully reduce cyberbullying? Five successive studies with different foci were used to investigate the research questions. Study 1 examined different definitional criteria and behavior types and asked students about the term they would use to describe these behaviors. 70 adolescents in 9 focus groups in three European countries indicated that country-specific terms are needed to describe cyberbullying. The behavior type of impersonation was not perceived as a cyberbullying act. Further, the results of this study showed that the definition criteria interact, but cyber- specific criteria are not decisive for the definition. Repetition and intention as well as the impact on the victim were perceived as important aspects. The study showed that the criteria of previously proposed definitions are applicable, but that they should be broadened to include the impact on the victim. For Germany, this study was a first indication that using the term “Cybermobbing” is adequate when working with adolescents. Study 2 examined differences in cognitive and affective empathy as well as relational aggression with regard to different involvement groups (cyberbullies and cybervictims vs. non-involved students) in a cross-sectional design. 71 students provided data which showed that perpetrators and victims of cyberbullying exhibited significantly lower levels of affective empathy and higher levels of relational aggression than non-involved students. The results indicate that a lack of affective empathy and increased levels of relational aggression might be risk factors for cyberbullying victimization and perpetration. Study 3 used data from 77 students in a short-term longitudinal design to investigate whether cognitive and affective empathy predicted cyberbullying perpetration and victimization and whether perpetration and victimization predicted psychopathological symptoms and social withdrawal. Only perpetration was predicted by a lack of affective empathy. Cognitive empathy levels predicted neither perpetration nor victimization. Neither social withdrawal nor psychopathological symptoms were predicted by either perpetration or victimization. These results indicate that a lack of affective empathy might be a risk factor for cyberbullying perpetration, but social withdrawal and psychopathological symptoms are possibly not consequences of cyberbullying perpetration or victimization, at least not in the short term. Study 4 used cross-sectional data from 412 students and short-term longitudinal data from 223 students to examine differences in and prediction of depressiveness, loneliness, instrumental aggression and reactive aggression. No differences were found for depressiveness and loneliness between the involvement groups (cyberbullies, cybervictims and cyberbully- victims vs. non-involved students) at t1. All involvement groups showed higher levels of instrumental aggression than non-involved students and both perpetrator groups were more reactively aggressive. Regression models differed by gender. Female cyberbullying victims were more depressive, and reactively and instrumentally aggressive at t2. Female cyberbullying perpetrators were more reactively aggressive whereas female cyberbully-victims showed decreases in reactive aggression at t2. Male cybervictims did not show changes in any of the variables. Male cyberbullies showed decreases in depressiveness while male cyberbully-victims showed increases in loneliness. The results indicate that the consequences of cyberbullying differ by gender and for perpetrators and victims and bully-victims. Aggression seemed to be an important consequence for all involvement groups and the study results suggest a strong need for action to prevent cyberbullying perpetration and victimization from escalating further. Study 5 analyzed the long-term effects of two versions of a cyberbullying preventive intervention targeting cognitive and affective empathy, and cyberbullying directly. Data from 722 students showed differential changes in the two intervention groups and one control group. The program was able to reduce cyberbullying and increase cognitive and affective empathy and moreover showed stronger effects for the longer version. The results indicate that reducing cyberbullying by focusing on cognitive and affective empathy in the school context is possible. This study provides empirical support for one of the first theoretically-based and evaluated programs against cyberbullying nationally and internationally. Overall, the results of the present dissertation contribute to the current knowledge on cyberbullying by providing information on students’ perception of specific behaviors and definitional aspects, by identifying potential risk factors and consequences of cyberbullying and by introducing an effective preventive intervention based on these previous findings. The studies fill some of the gaps of previous cyberbullying research and are of special value because they include longitudinal data. They also provide suggestions for future research directions and topics.Ziel der vorliegenden Dissertation war es, zum Wissen über Cybermobbing in der Adoleszenz hinsichtlich Definitionskriterien, möglichen Risikofaktoren, Folgen von Cybermobbing-Opferschaft und -Täterschaft beizutragen und eine auf diesen Ergebnissen basierende präventive Intervention zu evaluieren. Die Forschungsfragen waren: (a) Wie werden Cybermobbing-Verhaltensweisen und -Definitionskriterien von Jugendlichen wahrgenommen und welchen Begriff verwenden sie für diese Verhaltensweisen?; (b) Stellen kognitive und affektive Empathie sowie verschiedene Subtypen von Aggression Risikofaktoren für Täterschaft und Opferschaft bei Cybermobbing dar?; (c) Sind Depressivität, Einsamkeit, sozialer Rückzug, psychopathologische Symptome und verschiedene Subtypen von Aggression mögliche Folgen von Cybermobbing-Täterschaft oder -Opferschaft? und (d) Kann eine präventive Intervention, die im Klassenkontext umgesetzt wird und, unter anderem, auf kognitive und affektive Empathie abzielt Cybermobbing effektiv verringern? Fünf aufeinander folgende Studien mit unterschiedlichen Schwerpunkten dienten der Untersuchung der Forschungsfragen. Studie 1 untersuchte verschiedene Definitionskriterien und Verhaltensweisen und befragte Schüler danach, mit welchem Begriff sie diese Verhaltensweisen beschreiben würden. Aus den Antworten von 70 Jugendlichen aus 9 Fokusgruppen in drei europäischen Ländern wurde deutlich, dass länderspezifische Begriffe notwendig sind um Cybermobbing zu beschreiben. Das Verhalten „Identitätsdiebstahl“ wurde nicht als Cybermobbinghandlung wahrgenommen. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse dieser Studie, dass die Definitionskriterien miteinander interagieren, die cyberspezifischen Kriterien jedoch für die Definition nicht entscheidend sind. Wiederholung und Absicht sowie die Auswirkungen auf das Opfer wurden als wichtige Merkmale betrachtet. Die Studie zeigte, dass die Kriterien aus bislang vorgeschlagenen Definitionen zutreffend sind, dass sie aber um die Auswirkungen auf das Opfer erweitert werden sollten. In Bezug auf Deutschland ist diese Studie ein erster Hinweis darauf, dass die Verwendung des Begriffs „Cybermobbing“ in der Arbeit mit Jugendlichen angemessen ist. Studie 2 untersuchte mit Hilfe eines Querschnittdesigns Unterschiede in der kognitiven und affektiven Empathie sowie in der relationalen Aggression in Bezug auf unterschiedliche Beteiligungsgruppen (Cybertäter und Cyberopfer vs. nicht-involvierte Schüler). Daten waren verfügbar von 71 Schülern und sie zeigten, dass Täter und Opfer von Cybermobbing signifikant niedrigere Werte von affektiver Empathie und signifikant höhere Werte auf der Skala zur relationalen Aggression aufwiesen als nicht-involvierte Schüler. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein Mangel an affektiver Empathie und hohe Werte relationaler Aggression mögliche Risikofaktoren für Opferschaft und Täterschaft bei Cybermobbing darstellen. Studie 3 verwendete Kurzzeitlängsschnittdaten von 77 Schülern und erforschte, ob kognitive und affektive Empathie die Täterschaft und Opferschaft bei Cybermobbing vorhersagte und ob Täter- und Opferschaft psychopathologische Symptome und sozialen Rückzug vorhersagen konnten. Nur die Täterschaft wurde durch einen Mangel an affektiver Empathie vorhergesagt. Das Ausmaß an kognitiver Empathie sagte weder Täter- noch Opferschaft vorher. Ebenso wurden weder sozialer Rückzug noch psychopathologische Symptome durch Täter- oder Opferschaft vorhergesagt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein Mangel an affektiver Empathie ein Risiko für die Täterschaft bei Cybermobbing sein könnte. Sozialer Rückzug und psychopathologische Symptome sind jedoch möglicherweise keine Folgen von Täter- oder Opferschaft, zumindest nicht auf kurze Sicht. Studie 4 verwendete Querschnittsdaten von 412 Schülern und Kurzzeitlängsschnittdaten von 223 Schülern um Unterschiede in und die Vorhersage von Depressivität, Einsamkeit, instrumenteller Aggression und reaktiver Aggression zu untersuchen. Es wurden keine Unterschiede für Depressivität und Einsamkeit zwischen den beteiligten Gruppen (Cybertäter, Cyberopfer und Cybertäter-Opfer vs. nicht-involvierte Schüler) zu t1 gefunden. Alle involvierten Gruppen wiesen höhere Werte instrumenteller Aggression auf als nicht-involvierte Schüler und beide Tätergruppen waren zudem stärker reaktiv aggressiv. Die Regressionsmodelle zeigten Geschlechterunterschiede. Weiblich Cyberopfer waren zu t2 depressiver und stärker reaktiv und instrumentell aggressiv. Weibliche Cybertäter waren stärker reaktiv aggressiv während weibliche Cybertäter-Opfer eine Abnahme in reaktiver Aggression zu t2 zeigten. Männliche Cyberopfer zeigten keine Veränderung auf irgendeiner der Variablen. Männliche Cybertäter zeigten eine Abnahme der Depressivität während männliche Cybertäter-Opfer eine Zunahme der Einsamkeit zeigten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Folgen von Cybermobbing nach Geschlecht variieren sowie nach Täter, Opfer und Täter-Oper. Aggression schien eine wichtige Folge für alle beteiligten Gruppen zu sein und die Ergebnisse weisen auf ein großes Handlungsbedürfnis zur Prävention von Cybermobbing-Täterschaft und –Opferschaft hin um eine weitere Eskalation zu verhindern. Studie 5 analysierte die Langzeiteffekte zweier Versionen einer präventiven Intervention gegen Cybermobbing, die auf kognitive und affektive Empathie und direkt auf Cybermobbing abzielt. Daten von 722 Schülern zeigten differentielle Veränderungen in den beiden Interventionsgruppen und der einen Kontrollgruppe. Das Programm konnte Cybermobbing reduzieren und kognitive und affektive Empathie steigern. Darüber hinaus zeigte die längere Version die besseren Effekte. Die Ergebnisse zeigen, dass es möglich ist, Cybermobbing durch die Förderung von kognitiver und affektiver Empathie im Schulkontext zu reduzieren. Die Studie bietet eine empirische Untermauerung eines der national und international ersten, theoretisch fundierten und evaluierten Programme gegen Cybermobbing. Insgesamt tragen die Ergebnisse der vorliegenden Dissertation zum aktuellen Wissensstand über Cybermobbing bei, indem sie Kenntnisse über die Wahrnehmung von Schülern bezüglich spezifischen Verhaltensweisen und definitorischen Merkmalen liefert, mögliche Risikofaktoren und Folgen von Cybermobbing identifiziert und eine wirksamkeitsnachgewiesene präventive Intervention vorstellt, die auf diesen bisherigen Befunden aufbaut. Die Studien füllen einige Lücken der bisherigen Cybermobbingforschung und sind aufgrund des Einbezugs von Längsschnittdaten von besonderem Wert. Zudem liefern sie Anregungen für zukünftige Forschungsrichtungen und -themen

The Implementation of Enterprise Resource Planning Systems in Different National and Organisational Cultures

ERP (Enterprise Resource Planning) packages provide generic off-the-shelf business and software solutions to customers. However, these packages are implemented in companies with different organisational and national cultures, and there is growing evidence that failure to adapt ERP packages to fit these cultures leads to projects wl-&h are expensive and overdue. This thesis investigates this impact of national and organisational cultures on the efficiency of ERP implementations. A theory of culture for ERP implementations is proposed. It draws on key theories and models of social and management science.T he theory also includes a meta-schema of culture -a meta-model of the critical elements of national and organisational culture and ERP implementations. It provides the reader with a generic definition and model of culture. The theory was evaluated by two studies. The first study was conducted at the finance department of a higher educational establishment. The second study was conducted at 3 subsidiaries of a large multi-national pharmaceutical organisation in the UK, Germany and Scandinavia. Results provided evidence for the impact of organisational and national culture on the efficiency of ERP implementations. Furthermore, the results validated the theory of culture. They demonstrated that the culture-related problems arise because the changes associated with an ERP implementations, violated the employees' expectations (norms). The thesis also presents a method called CAREs (Culturally Aware Realisation of ERP systems) that aims to help ERP implementation teams to identify, explain and predict potential culture-related problems. Three experts evaluated the CAREs method. They were presented with a series of SAP implementation scenarios and were asked with a number of questionnaires to provide feedback on its utility, usability and effectiveness. The results demonstrated that the method is potentially useful to ERP implementation teams. Moreover, the results provided suggestions on how to improve the CAREs method.T he thesis concludes with a review of the research hypotheses and a discussion of future work and future direction