Acciones lipostáticas de la leptina actuando vía sistema nervioso central: mecanismos moleculares en el hígado y en el tejido adiposo blanco. Efecto de la resistencia central a la leptina

La leptina actuando vía central o periférica disminuye la ingesta, la adiposidad y aumenta la sensibilidad a insulina del organismo como un todo. La dilucidación de las vías de señalización de la leptina y de los mecanismos que provocan la resistencia a la misma, son factores claves para entender el fenómeno de la obesidad y la diabetes tipo II, así como para permitir el desarrollo de una manera consciente de fármacos que corrijan estas patologías. En la presente tesis se abordan algunos mecanismos moleculares responsables de los efectos lipostaticos y sensibilizantes a insulina de la leptina actuando a través del sistema nervioso central. Especificamente, se ha estudiado el efecto de la leptina suministrada por vía central sobre el metabolismo lipidico en hígado y tejido adiposo epididimal (tae). Asimismo, en el tae se analizo la influencia de la leptina central sobre el metabolismo de los esfingolipidos y sobre la cascada de señalización de insulina. Finalmente, en animales envejecidos, que constituyen un modelo con resistencia central a la leptina, se analizaron las alteraciones en el metabolismo lipidico en el hígado y el tae, y del metabolismo de los esfingolipidos en el tae. Como resultado, se obtuvo que la leptina actuando solamente sobre el sistema nervioso central y de forma independiente de sus propiedades anorexigenas, provoca adaptaciones metabolicas específicas de tejido en el hígado y el tae, que limitan la acumulación de tag y ag libres en ambos tejidos y reducen el contenido de tag en el plasma. Así, la leptina central promueve un incremento de la b-oxidación de los ag, y a su vez, un aumento de la lipolisis en el tae. Los ag liberados son capturados y oxidados fundamentalmente por el hígado, donde vía para y pgc-1a, se incremente la expresión de enzimas involucradas en la captura y b-oxidación de ag. Adicionalmente, en el hígado la leptina disminuye la lipogenesis a través de la inhibición de la expresión de las enzimas encargadas de la síntesis de novo de ag via reducción de la expresión génica de srebp-1c. En el tae la leptina también reduce la lipogenesis inhibiendo la expresión de las enzimas involucradas de la síntesis de novo de ag y en la gliceroneogenesis bloqueando la maduración proteolítica de srebp-1c. Además, en este tejido la leptina promueve resistencia a la insulina desde etapas tempranas de la cascada de señalización de insulina (ir, irs-1, akt2), traduciéndose en una menor captura de glucosa estimulada por insulina en este tejido. Asimismo, la leptina inhibe la síntesis de novo de ceramida del tae, lo cual podría mejorar la función fisiológica este tejido de actuar como tampon de las grasas en el organismo, protegiéndolo de la lipoapotosis. Como resultado de todos estos efectos, la leptina central reduce los niveles plasmáticos de insulina y potencia la acción de un estimulo agudo e in vivo de insulina sobre la disminución plasmática de ag. Por otro lado, en un estado de resistencia central a la leptina, aumenta el contenido de grasas en el hígado y el plasma. La incrementada lipogenesis en el hígado, y no en el tae, es la responsable de la elevada adiposidad de los animales viejos, explica en parte la hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia de estos animales, y podría ser el sitio periférico primario del fallo de la señalización de leptina que precede al desarrollo de la resistencia a insulina en el tejido adiposo y el musculo esqueletico. Finalmente, la disminución de la lipolisis, el aumento de la esterificación y el mantenimiento de los niveles de ceramida en valores normales en el tae, posiblemente gracias a la hiperleptinemia, permiten la hiperplasia de este tejido, constituyendo una adaptación metabólica de supervivencia en los animales viejos

Proteomics applications to tick research

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A robust, high-throughput method for quantitative, in-depth analisys of proteomes

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Aortic disease in Marfan syndrome is caused by overactivation of sGC-PRKG signaling by NO

Aneurysm; Aortic diseases; Marfan syndromeAneurisma; Malalties aòrtiques; Síndrome de MarfanAneurisma; Enfermedades aórticas; Síndrome de MarfanThoracic aortic aneurysm, as occurs in Marfan syndrome, is generally asymptomatic until dissection or rupture, requiring surgical intervention as the only available treatment. Here, we show that nitric oxide (NO) signaling dysregulates actin cytoskeleton dynamics in Marfan Syndrome smooth muscle cells and that NO-donors induce Marfan-like aortopathy in wild-type mice, indicating that a marked increase in NO suffices to induce aortopathy. Levels of nitrated proteins are higher in plasma from Marfan patients and mice and in aortic tissue from Marfan mice than in control samples, indicating elevated circulating and tissue NO. Soluble guanylate cyclase and cGMP-dependent protein kinase are both activated in Marfan patients and mice and in wild-type mice treated with NO-donors, as shown by increased plasma cGMP and pVASP-S239 staining in aortic tissue. Marfan aortopathy in mice is reverted by pharmacological inhibition of soluble guanylate cyclase and cGMP-dependent protein kinase and lentiviral-mediated Prkg1 silencing. These findings identify potential biomarkers for monitoring Marfan Syndrome in patients and urge evaluation of cGMP-dependent protein kinase and soluble guanylate cyclase as therapeutic targets

Tissue-specific effects of central leptin on the expression of genes involved in lipid metabolism in liver and white adipose tissue

Copyright (2007) The Endocrine Society .The paper can be found at the following URL on the website http://endo.endojournals.org

Coronary angioplasty produces alterations in the HDL proteome of patients with coronary disease

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Regulation of insulin-stimulated glucose uptake in rat white adipose tissue upon chronic central leptin infusion: effects on adiposity

Copyright (2011) The Endocrine Society .The paper can be found at the following URL on the website http://endo.endojournals.org

Connexin 43 plays an important role in the molecular mechanisms implicated in ischemic preconditioning

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