Target S100B to reduce Experimental Autoimmune Encephalomyelitis pathogenesis

Tese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018Multiple Sclerosis (MS) is a complex chronic immune disease in the central nervous system (CNS), causing neurological disability in young people aged between 20 to 40 years. It is considered one of the world’s most common neurological disorder that affect approximately 2.3 million people worldwide. The disease symptoms result from attacks that damaged the nerve fibers in the CNS, due to the overactivation of the immune system. Furthermore, the inappropriate activation of the immune system results in focal lesions on CNS, inflammation and destruction of myelin sheaths of neurons, main features of MS pathology. Recently, the inflammatory molecule S100B, in toxic levels, was directly correlated with demyelination and inflammatory processes using an ex vivo demyelinating model. The beneficial outcome of its inhibition with pentamidine, an S100B-binding drug, in our demyelinating model indicates S100B as an emerging therapeutic target in MS. In here, we aimed to target S100B in the animal model of MS, the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), once we already demonstrated the involvement of S100B-RAGE axis. Indeed, we will use EAE to study whether by targeting S100B we may ameliorate the disease course and MS-like pathogenesis. Firstly, we observed that the animals treated with pentamidine reach a lower disease clinical score and have a faster recovery. Moreover, histological analysis showed that EAEinduced animals have an increased percentage of demyelination, which was reduced upon pentamidine treatment. These results were corroborated by the loss of MBP marker, as well as protein expression when compared with pentamidine treated mice. Regarding gliosis, pentamidine decreased glia reactivity (both astrocytes and microglia) and the density of S100B-expressing astrocytes in EAE-induced animals. Furthermore, the inflammatory response was attenuated in pentamidine treated animals preventing the exacerbated expression of pro-inflammatory cytokines and even increasing the anti-inflammatory response. Overall, our results indicate that S100B is involved in MS pathology and that, by using pentamidine, we could prevent the detrimental effects of this protein when in pathological levels. So, its inhibition may be a new therapeutic strategy not only to reduce damage but, hopefully, to improve recovery.A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença autoimune, crónica e inflamatória que afeta o sistema nervoso central (SNC) e é considerada a doença neurológica não traumática e incapacitante mais comum em adultos jovens. Estima-se que em todo o mundo existam, aproximadamente, 2.3 milhões de pessoas com EM. A EM enquadra-se nas doenças associadas ao sistema imunitário, uma vez que a sua ativação resulta na formação de lesões focais no SNC e na neuroinflamação que, consequentemente, conduz à desmielinização e lesão axonal. Estudos recentes demonstraram que a molécula inflamatória S100B, quando libertada em quantidades excessivas, está relacionada com processos inflamatórios e desmielinizantes. Curiosamente, usando o modelo ex vivo de desmielização, a inibição do S100B através de um fármaco específico, a pentamidina, mostrou benefícios a nível dos processos inflamatórios, apontando o S100B como possível alvo terapêutico. Este trabalho focou-se na modulação do S100B, pela utilização da pentamidina no modelo animal de EM, a Encefalopatia Autoimune Experimental (EAE), onde previamente demonstrámos o envolvimento do eixo S100B-RAGE. O nosso principal objetivo baseou-se no estudo do papel da pentamidina no modelo in vivo da EM, a fim de melhorar o curso da doença e prevenir a desmielinização e a neuroinflamação. Inicialmente, observámos que os animais tratados com pentamidina desenvolveram uma menor disfunção motora e tiveram uma recuperação mais rápida. Com este tratamento conseguimos ainda prevenir a perda de mielina. Verificámos, também, que o tratamento com a pentamidina levou a um aumento do marcador de oligodendrócitos (OL) maturos (MBP) e uma diminuição do número de células progenitoras NG2+. Neste modelo demonstrámos ainda que os animais induzidos com EAE têm uma significativa ativação de astrócitos e microglia, confirmada pela elevada densidade de células GFAP+ e Iba1+, respetivamente. O tratamento com pentamidina preveniu ambas as ativações, diminuindo a reatividade glial, assim como a expressão de S100B e consequente resposta proinflamatória. Em suma, os nossos resultados permitem-nos concluir que a proteína inflamatória S100B está envolvida na patologia associada à EM e que, usando um tratamento profilático com pentamidina, conseguimos prevenir os efeitos tóxicos associados à patogénese da doença. Assim, a inibição do S100B pode ser uma nova estratégia terapêutica não só para reduzir o dano associado à patologia da EM, mas também melhorar a recuperação.Work presented in this master thesis was supported by Medal of Honor L’Oréal for Women in Science, Innovation grant Ordem dos Farmacêuticos and GMSI–Merck to AF, and by Fundação para a Ciência e Tecnologia UID/DTP/04138/2013 to iMed.ULisboa, and post-doctoral grant SFRH/BPD/96794/2013 to AB

Santa Casa de Misericórdia de São Paulo: health and care become public affaires (1875-1910)

O objetivo desta discussão é avaliar as atividades desenvolvidas na Santa Casa de Misericórdia da cidade de São Paulo a partir do entrelaçamento dos temas Estado, filantropia e assistência. O essencial será observar como mudanças na compreensão das doenças foram importantes ao tornar a própria moléstia uma questão múltipla: administrativa, sanitária e científica. Sob esse aspecto é possível perceber o início da construção do grande hospital de clínicas da instituição, em 1878, finalizado em 1885, como marco para a condução da atenção médica à população em crescimento no estado. Três pontos irão definir como se deu a ampliação do atendimento ali realizado: aquele relacionado à ação da filantropia paulista com vistas a fornecer atenção preferencial para a mão de obra imigrante; a implantação da administração republicana da saúde; e, finalmente, a centralidade do corpo de médicos da instituição no exercício de certa hegemonia científica.The purpose of this work is to evaluate the activities developed at Santa Casa de Misericórdia de São Paulo as seen from the interweaving of the themes of the state, the philanthropy and health assistance. It is crucial to observe how changes in the understanding of the disease were important in turning the disease itself into a multiple question: simultaneously administrative, sanitary and scientific. From this standpoint one can see the start of the construction of Santa Casa‟ large hospital of clinics in 1878, finalized in 1885, as a milestone in directing the provision of medical care to the growing population of the state. Three points will define how the expansion of the service took place. The first one relates to the action of "paulista" philanthropy in order to provide preferential attention to the immigrant manpower. The second one refers to the setting up of a republican administration of heath. And finally the centrality of the body of the physicians who exerted a certain scientific hegemony

Perturbação de hiperactividade e défice de atenção e o desporto

Orientação: Maria Cristina Saraiva GonçalvesCabe à Escola promover respostas educativas que eduquem com sucesso todos os alunos, incluindo os com Perturbação de Hiperactividade e Défice de Atenção. Este trabalho centra-se nesta temática e no contributo da actividade física e desportiva nas pessoas com este síndrome. Assim, sabendo que no contexto educativo, os professores são os principais intervenientes no processo de ensino–aprendizagem dos alunos, consideramos pertinente desenvolver um estudo com os docentes de Educação Física a leccionar nas Actividades de Enriquecimento Curricular e os docentes do 1.º Ciclo com variante em Educação Física. Esta investigação tem como principais finalidades verificar se a actividade física e desportiva traz benefícios ao desenvolvimento das crianças com PHDA e procurar conhecer a percepção dos professores, relativamente às estratégias mais adequadas a ter na intervenção com estes alunos. Assim sendo, foi formulado o seguinte problema de investigação: Qual a percepção dos professores (Educação Física das Actividades de Enriquecimento Curricular e Professores do 1º ciclo com variante em Educação Física) relativamente às estratégias mais adequadas na intervenção com alunos do 1º ciclo com Perturbação de Hiperactividade e Défice de Atenção? Foram também definidas duas hipóteses de investigação: 1 – Os professores da amostra apresentam preferência comum por algumas estratégias de intervenção em alunos com Perturbação de Hiperactividade e Défice de Atenção. 2 – Os alunos com Perturbação de Hiperactividade e Défice de Atenção beneficiam mais com a participação em actividades físicas e desportivas quando desenvolvidas com recurso a estratégias específicas. O estudo desenvolvido resulta de uma análise efectuada aos dados recolhidos através de um inquérito por questionário, constituído por perguntas abertas e fechadas. Neste estudo, foi utilizado o método quantitativo no tratamento dos dados resultantes das perguntas fechadas. As perguntas abertas foram submetidas a uma análise de conteúdo. Como análise conclusiva deste trabalho, constatamos que os professores da amostra consideram que o contributo da actividade física e desportiva nos alunos com PHDA é muito importante e que a aplicação de estratégias específicas, que vão ao encontro das áreas de distúrbio do aluno, permite a atenuação/superação das dificuldades. Verificámos também que estes profissionais apresentam preferência comum por um conjunto de estratégias e que, nestes casos, são várias as áreas que beneficiam com a actividade física e desportiva.It is for the school to promote educational responses that successfully educate all students, including those with Hyperactivity Disorder and Attention Deficit Disorder. This paper focuses on this theme and the contribution of physical and sporting activity in people with this syndrome. So knowing that in an educational context, teachers are the key players in the process of teaching and student learning, we consider pertinent to develop a study of teachers to teach Physical Education in Curriculum Enrichment Activities and teachers of the first. Cylce with variant in Physical Education. This research has as main purpose to check if the physical and sporting activity benefits the development of children with ADHD and seek to understand the perception of teachers, for the most appropriate strategies to take action on these students. Thus, the following problem has been made of investigation: What is the perception of teachers (Physical Education Activities Enrichment Curriculum and Teachers of the stream with a variant in Physical Education) for the most appropriate strategies for intervention with students from a stream with Hyperactivity Disorder and Attention Deficit? We also defined two research hypotheses: 1º - Teachers in the sample have common preference for some strategies in students with Hyperactivity Disorder and Attention Deficit Disorder. 2º - Students with Hyperactivity Disorder and Attention Deficit benefit most from participation in physical and sporting activities when developed using specific strategies. The results of a study carried out analysis of data collected through a questionnaire consisting of open and closed questions. In this study, we used the quantitative method in the treatment of the resulting data from closed questions. The open questions were subjected to content analysis. As a conclusive analysis of this study, we found that the teachers in this study consider that the contribution of physical activity and sport among children with ADHD is very important and that the application of specific strategies that meet the student's areas of disturbance, allows the attenuation / overcome difficulties. We also found that these professionals have common preference for a set of strategies and that in such cases, there are several areas that benefit from physical activity and sport

Medical teaching under debate: São Paulo, 1890 through 1930

The aim of this article is to evaluate the idealizations of medical education institutions and their implementation between 1890 and 1930. The case of the state of São Paulo is particular. Firstly, for the absence of a medical school until the beginning of the 20th century. Besides, for the gap between the law, of 1891, which forsaw the installation of such a school, and the effective creation of an official faculty in the state, in 1913. Our point of view considers that this process is a consequence of an attempt of the local medical field uniformization. For one hand, it was searched by trying to enhance the medical speech when compared with others health professional groups speeches, mainly the pharmaceutical one. For other hand, by seeking to gave the local medical knowledge production process a laboratorial profile, which was considered both in a therapeutic and in an experimental point of view. Our conclusion is that the establishment of a medical faculty in São Paulo was made possible only after a relative consensus about these issues, allowing the relationship between medical education and experimental medicine.O objetivo deste trabalho é analisar os projetos de criação de instituições de ensino médico em São Paulo, entre 1890 e 1930. O caso paulista é específico no Brasil em dois aspectos: primeiro, a inexistência de uma escola médica até o início do século XX; segundo, a defasagem entre a primeira lei que previa a instalação da instituição, em 1891, e a instalação de fato de uma faculdade oficial no estado, em 1913. A perspectiva adotada é de que esse processo deveu-se essencialmente a uma tentativa de homogeneização do campo médico local. Por um lado, pelo esforço de sobrepor a fala médica à de outros grupos relacionados à saúde, principalmente o farmacêutico. Por outro lado, pela procura de caracterizar a produção de conhecimento local nos moldes de uma medicina laboratorial, tanto em seu viés terapêutico quanto no experimental. A conclusão é que somente após a obtenção de consenso sobre esses temas foi possível a criação de uma escola médica em São Paulo na qual se pudessem relacionar ensino e medicina experimental.Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) Centro de História e Filosofia das Ciências da SaúdeUNIFESP, Centro de História e Filosofia das Ciências da SaúdeSciEL