an interim analysis from the prospective GMMG-MM5 trial

We investigated the impact of subcutaneous versus intravenous bortezomib in the MM5 trial of the German-Speaking Myeloma Multicenter Group which compared bortezomib, doxorubicin, and dexamethasone with bortezomib, cyclophosphamide, and dexamethasone induction therapy in newly diagnosed multiple myeloma. Based on data from relapsed myeloma, the route of administration for bortezomib was changed from intravenous to subcutaneous after 314 of 604 patients had been enrolled. We analyzed 598 patients who received at least one dose of trial medication. Adverse events were reported more frequently in patients treated with intravenous bortezomib (intravenous=65%; subcutaneous=56%, P=0.02). Rates of grade 2 or more peripheral neuropathy were higher in patients treated with intravenous bortezomib during the third cycle (intravenous=8%; subcutaneous=2%, P=0.001). Overall response rates were similar in patients treated intravenously or subcutaneously. The presence of International Staging System stage III disease, renal impairment or adverse cytogenetic abnormalities did not have a negative impact on overall response rates in either group. To our knowledge this is the largest study to present data comparing subcutaneous with intravenous bortezomib in newly diagnosed myeloma. We show better tolerance and similar overall response rates for subcutaneous compared to intravenous bortezomib. The clinical trial is registered at eudract.ema.europa.eu as n. 2010-019173-16

Subcutaneous versus intravenous bortezomib in two different induction therapies for newly diagnosed multiple myeloma: an interim analysis from the prospective GMMG-MM5 trial

We investigated the impact of subcutaneous versus intravenous bortezomib in the MM5 trial of the German-Speaking Myeloma Multicenter Group which compared bortezomib, doxorubicin, and dexamethasone with bortezomib, cyclophosphamide, and dexamethasone induction therapy in newly diagnosed multiple myeloma. Based on data from relapsed myeloma, the route of administration for bortezomib was changed from intravenous to subcutaneous after 314 of 604 patients had been enrolled. We analyzed 598 patients who received at least one dose of trial medication. Adverse events were reported more frequently in patients treated with intravenous bortezomib (intravenous=65%; subcutaneous=56%, P=0.02). Rates of grade 2 or more peripheral neuropathy were higher in patients treated with intravenous bortezomib during the third cycle (intravenous=8%; subcutaneous=2%, P=0.001). Overall response rates were similar in patients treated intravenously or subcutaneously. The presence of International Staging System stage III disease, renal impairment or adverse cytogenetic abnormalities did not have a negative impact on overall response rates in either group. To our knowledge this is the largest study to present data comparing subcutaneous with intravenous bortezomib in newly diagnosed myeloma. We show better tolerance and similar overall response rates for subcutaneous compared to intravenous bortezomib. The clinical trial is registered at eudract.ema.europa.eu as n. 2010-019173-16

Disease-specific molecular events in cortical multiple sclerosis lesions

Cortical lesions constitute an important part of multiple sclerosis pathology. Although inflammation appears to play a role in their formation, the mechanisms leading to demyelination and neurodegeneration are poorly understood. We aimed to identify some of these mechanisms by combining gene expression studies with neuropathological analysis. In our study, we showed that the combination of inflammation, plaque-like primary demyelination and neurodegeneration in the cortex is specific for multiple sclerosis and is not seen in other chronic inflammatory diseases mediated by CD8-positive T cells (Rasmussen’s encephalitis), B cells (B cell lymphoma) or complex chronic inflammation (tuberculous meningitis, luetic meningitis or chronic purulent meningitis). In addition, we performed genome-wide microarray analysis comparing micro-dissected active cortical multiple sclerosis lesions with those of tuberculous meningitis (inflammatory control), Alzheimer’s disease (neurodegenerative control) and with cortices of age-matched controls. More than 80% of the identified multiple sclerosis-specific genes were related to T cell-mediated inflammation, microglia activation, oxidative injury, DNA damage and repair, remyelination and regenerative processes. Finally, we confirmed by immunohistochemistry that oxidative damage in cortical multiple sclerosis lesions is associated with oligodendrocyte and neuronal injury, the latter also affecting axons and dendrites. Our study provides new insights into the complex mechanisms of neurodegeneration and regeneration in the cortex of patients with multiple sclerosis

Verformung dünnwandiger Graphitelektroden mit hohen Aspektverhältnissen beim funkenerosiven Senken

Die Hauptanwendungsgebiete der Senkerosion finden sich im Werkzeug- und Formenbau sowie in der Triebwerks- und Medizintechnik. Bei der Fertigung schmaler Kavitäten mit hohen Aspektverhältnissen wurden dabei zuletzt verstärkt Verformungen der eingesetzten dünnwandigen Graphitelektroden beobachtet, sodass außerhalb der vorgegebenen Toleranzen produziert wurde. Fehler im Herstellungs- und Fertigungsprozess der Elektroden konnten ausgeschlossen werden, sodass dieses Phänomen zunächst rein hypothetisch auf die gesteigerte ruckartige Abhebebewegung moderner Senkerosionsanlagen zurückgeführt wurde. Die vorliegende Arbeit widmete sich dieser Problemstellung, indem die zentrale Forschungshypothese aufgestellt wurde, dass thermisch und fluidmechanisch induzierte Beanspruchungen beim funkenerosive n Senken mit Bewegungsspülung zur Verformung dünnwandiger Graphitelektroden mit hohen Aspektverhältnissen führen können. Den wissenschaftlichen Gestaltungsrahmen bildete die Prozesssignatur, welche einen funktionellen Zusammenhang zwischen prozessbedingten Werkstoffbeanspruchungen und -modifikationen herstellt. Dazu wurde zunächst das temperaturabhängige Materialverhalten von Funkenerosionsgraphit grundlegend analysiert. Ein Fokus der Analysen lag auf der inneren Reibung und den Dämpfungseigenschaften von Graphit. Als Ursache für anelastische bzw. viskoelastische Verformung wurden in erster Linie Versetzungen sowie die basalen Mikrorisse identifiziert. Physikalische Erklärungsansätze lieferten dabei die Vorstellung nach Bordoni sowie im Bereich der amplitudenabhängigen inneren Reibung d as Modell von Granato und Lücke. Anschließend wurde ein Simulationsmodell aufgebaut, welches die zeitabhängige Berechnung von Erwärmung und Verformung dünnwandiger Graphitelektroden mit hohen Aspektverhältnissen ermöglichte. Ausgehend von einer mit stochastischen Methoden ermittelten Temperaturverteilung (Monte-Carlo-Simulation) wurde die Fluid-Struktur-Wechselwirkung zwischen Dielektrikum und Graphitsteg berechnet. Auf Basis der Ähnlichkeitstheorie wurde abschließend gezeigt, wie die gefundenen Erkenntnisse mithilfe der Reynoldszahl ohne wiederholten numerischen Rechenaufwand schnell auf verwandte Geometrien übertragen werden können

Modellierung des Abtragprozesses der elektrochemischen Senkbearbeitung von Triebwerksschaufeln

Seit jeher stellt die Werkzeugauslegung eine große Herausforderung bei der elektrochemischen Metallbearbeitung (ECM) dar. Aufgrund der Tatsache, dass sich die Eigenschaften des Elektrolyten über dem Strömungsweg und den Senkvorgang hinweg kontinuierlich ändern, kommt es prozessbedingt zur Ausbildung eines nicht äquidistanten Arbeitsspaltes. In den meisten Anwendungsfällen ist daher ein auf-wendiger Einstellprozess notwendig, um innerhalb der geforderten Toleranzen und Oberflächengüten zu fertigen. Diese Vorgehensweise obliegt in der betrieblichen Praxis oftmals rein heuristischen Methoden, die kostenintensive Iterationszyklen der Kathodengestaltung zur Folge haben. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war der Aufbau und die Validierung eines Simulationsmodells zur Berechnung des Abtragprozesses der elektrochemischen Senkbearbeitung von Triebwerksschaufeln. Dazu wurden zunächst diejenigen physikalischen Phänomene identifiziert, die einen relevanten Einfluss auf den ECM-Senkprozess ausüben. Zu diesen physikalischen Effekten wurden dann die theoretischen Hintergründe erläutert. Sofern keine Modellvorstellung existierte, um ein Phänomen adäquat numerisch abbilden zu können, wurden Analyse- und Messmethoden vorgestellt, um dieses Erkenntnisdefizit zu beheben. Zur empirischen Überprüfung des eigentlichen Simulationsmodells wurde die Abbildung der einzelnen Effekte zunächst an einer ebenen Rechteckgeometrie mithilfe optischer In-situ-Messungen erfolgreich validiert. Das interdisziplinäre Simulationsmodell wurde daraufhin auf die reale Leitschaufel eines Hochdruckverdichters angewendet und der Vergleich mit industriell gefertigten Bauteilen zeigte eine ausgezeichnete Übereinstimmung. Da selbst bei perfekter Übereinstimmung der Simulationsergebnisse mit der Realität der komplette Entwicklungsprozess zwar virtuell, aber immer noch iterativ ablaufen würde, wurden die Erkenntnisse aus der Vorwärtssimulation in einem finalen Schritt auf inverse Modellierungsansätze übertragen. Aus mathematischer Sicht handelt es sich dabei um ein schlecht gestelltes Problem, sodass dabei zunächst geprüft wurde, welche inversen Modellierungsansätze für den Anwendungsfall der elektrochemischen Senkbearbeitung von Triebwerksschaufeln geeignet sind. Mithilfe der ausgewählten und angepassten Ansätze wurden dann Werkzeuggeometrien berechnet, über die Vorwärtssimulation mit der Zielgeometrie verglichen und den Ergebnissen der konventionellen Auslegung kritisch gegenübergestellt