Clinico-Genetic, Imaging and Molecular Delineation of COQ8A-Ataxia: A Multicenter Study of 59 Patients.

OBJECTIVE: To foster trial-readiness of coenzyme Q8A (COQ8A)-ataxia, we map the clinicogenetic, molecular, and neuroimaging spectrum of COQ8A-ataxia in a large worldwide cohort, and provide first progression data, including treatment response to coenzyme Q10 (CoQ10). METHODS: Cross-modal analysis of a multicenter cohort of 59 COQ8A patients, including genotype-phenotype correlations, 3D-protein modeling, in vitro mutation analyses, magnetic resonance imaging (MRI) markers, disease progression, and CoQ10 response data. RESULTS: Fifty-nine patients (39 novel) with 44 pathogenic COQ8A variants (18 novel) were identified. Missense variants demonstrated a pleiotropic range of detrimental effects upon protein modeling and in vitro analysis of purified variants. COQ8A-ataxia presented as variable multisystemic, early-onset cerebellar ataxia, with complicating features ranging from epilepsy (32%) and cognitive impairment (49%) to exercise intolerance (25%) and hyperkinetic movement disorders (41%), including dystonia and myoclonus as presenting symptoms. Multisystemic involvement was more prevalent in missense than biallelic loss-of-function variants (82-93% vs 53%; p = 0.029). Cerebellar atrophy was universal on MRI (100%), with cerebral atrophy or dentate and pontine T2 hyperintensities observed in 28%. Cross-sectional (n = 34) and longitudinal (n = 7) assessments consistently indicated mild-to-moderate progression of ataxia (SARA: 0.45/year). CoQ10 treatment led to improvement by clinical report in 14 of 30 patients, and by quantitative longitudinal assessments in 8 of 11 patients (SARA: -0.81/year). Explorative sample size calculations indicate that ≥48 patients per arm may suffice to demonstrate efficacy for interventions that reduce progression by 50%. INTERPRETATION: This study provides a deeper understanding of the disease, and paves the way toward large-scale natural history studies and treatment trials in COQ8A-ataxia. ANN NEUROL 2020;88:251-263

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International audienceLa résonance magnétique nucléaire à haute résolution en phase solide du silicium 29Si est utilisée pour étudier la prise du ciment. Le principe de la méthode est rappelé. Elle permet d'accéder a la connectivité des tétraèdres SiO4 dans les silicates et, ainsi, de distinguer les monomères, les dimères, les chaînes linéaires et les polymères tridimensionnels. L'hydratation du ciment Portland peut être suivie dès les premiers instants du gâchage. Les effets de la température, d'adjuvants, d'ajouts de fumées de silice peuvent être observés. Il en est de même de la carbonatation. Il a été ainsi montré que du silicate tricalcique anhydre subsiste deux mois après la mise en contact avec l'eau. Les hydrates sont majoritairement à chaines courtes. Des perspectives ouvertes par cette méthode de recherche non perturbative sont explicitées