Regulation of microsomal prostaglandin E2 synthase by cyclopentenone prostaglandins in colon cancer cells

Prostaglandin E2 is the major prostaglandin involved in colorectal carcinogenesis. The biosynthesis of prostaglandin E2 is accomplished by several terminal prostaglandin E synthases through catalytical conversion of the cyclooxygenase product prostaglandin H2. Among the known terminal prostaglandin E synthases, microsomal prostaglandin E synthase type 1 and type 2 were found to be overexpressed in colorectal cancer, however the role and regulation of these enzymes in this tumor entity are yet not fully understood. Here we report that the cyclopentenone prostaglandins 15-deoxy-D12,14-prostaglandin J2 and prostaglandin A2, which have been shown to modulate cell growth and neoplasia, selectively down-regulate microsomal prostaglandin E synthase type 2 mRNA and protein expression in the human colorectal carcinoma cell lines Caco-2 and HCT 116. This effect appeared to be PPARgamma independent and was not found to require G-protein-coupled receptor activation. Instead, inhibition of microsomal prostaglandin E synthase type 2 by cyclopentenone prostaglandins may be mediated by covalent binding of the cyclopentenone ring to cysteine residues on signalling molecules or via a redox-dependent mechanism. Inhibition of microsomal prostaglandin E synthase type 2 was subsequently followed by decreased prostaglandin E synthase activity, which in turn contributed at least in part to the anti-proliferative action of cyclopentenone prostaglandins in HCT 116 cells. Collectively, these data unravel a novel mechanism for the growth-inhibitory effects of cyclopentenone prostaglandins and expose microsomal prostaglandin E synthase type 2 as a new potential target for pharmacological intervention in the treatment of colorectal cancer.Zahlreiche Untersuchungen von Prostaglandinen (PG) unterstreichen die herausragende Bedeutung von PGE2 in der Ätiopathogenese des kolorektalen Karzinoms. Drei terminale PGE2 Synthasen (PGES) sind jetzt bekannt. Die Expression von ein perinukleäres membrangebundenes Enzym, mPGES-1, wird durch proinflammatorische Stimuli gesteigert und ist dabei zumeist an die der COX-2 gekoppelt. Die cytosolische Form von PGES (cPGES) in einer Vielzahl von Zelltypen konstitutiv exprimiert. Ein zweites membran-assoziiertes PGES (mPGES-2) wird in einer Vielzahl von Zellen konstitutiv exprimiert. Beide mikrosomale PGES beim humanen kolorektalen Karzinom überexprimiert. Cyclopentenon-Prostaglandine sind durch eine Cyclopentenon-Ringstruktur mit chemisch reaktionsfähiger ungesätigten Carbonyl-Gruppe charakterisiert. Verschiedene Vertreter dieser Prostaglandin-Familie weisen antineoplastische, antiinflammatorische und antivirale Aktivitäten auf. In der vorliegenden Arbeit sollte die mögliche Wirkung von ein Cyclopentenon-Protaglandin 15-deoxy-D12,14-Prostaglandin J2 (15d-PGJ2) auf die PGE2-vermittelte Entstehung des kolorektalen Karzinoms untersucht werden. Die Wirkung von 15d-PGJ2 auf die Gen- und Proteinexpression von cPGES, mPGES-1 und mPGES-2 sowie COX-1 und COX-2, wie auch die PGES-Aktivität wurde in den beiden kolorektalen Tumorzelllinine HCT 116 und Caco-2 ( Caco-2-Zelllinie exprimiert keine COX-1, HCT 116-Zellen exprimiert keine COX-2 ) untersucht. Dabei zeigte sich eine selektive Hemmung der Expression von mPGES-2 durch 15d-PGJ2 an beiden Zelllinine ohne Effekt auf andere, an der PGES beteiligten Gene. Parallel zur Reduktion der mRNA-Expression fand sich eine zeitlich verzögerte Abnahme der Proteinkonzentration von mPGES-2 und konnte auch eine signifikante Abnahme der enzymatischen Aktivität beobachtet werden. Darüber hinaus wiesen sowohl 15d-PGJ2 einen wachstumshemmenden. Um den Mechanismus der 15d-PGJ2-induzierten mPGES-2-Hemmung verstehen zu können, wurden einige bekannte Reaktionsmechanismen dieses Cyclopentenon untersucht. 15d-PGJ2 ist ein natürlicher Ligand des Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma (PPARgamma). Die Wirkung eines weiteren PPARgamma-Agonisten, des Thiazolidinedionhomologs MCC555, auf die mPGES-2-mRNA-Expression untersucht wurde. Nach Behandlung von Caco-2- und HCT 116-Zellen mit MCC555 fand sich jedoch keine Veränderungen in der Genexpression von mPGES-2. Dieses Ergebnis wurde durch die Behandlung von Caco-2-Zellen, bei welchen die PPARgamma-Aktivität durch eine dominant negative Rezeptor gehemmt wurde, bestätigt. Eine Kontrolle der Regulation von mPGES-2 durch 15d-PGJ2 über den PPARγ-Signaltransduktionsweg kann somit ausgeschlossen werden. Als weitere Möglichkeit der Vermittlung 15d-PGJ2–spezifischer Zellefekte ist die Bindung an PGD2-Rezeptoren, wie dem DP1 und dem CRTH2 Rezeptor beschrieben. Die Aktivierung von DP1 führt über eine Stimulierung der Adenylcyclase-Aktivität, mit nachfolgender Steigerung der intrazellulären cAMP-Konzentration. Die Aktivierung von CRTH2 verstärkt die intrazellulare Kalziumfreisetzung. 15d-PGJ2 zeigte jedoch weder Effekte auf die intrazelluläre Kalziumkonzentration, noch übte cAMP eine regulatorische Wirkung auf die mPGES-2-Expression aus. Somit konnte eine Beteiligung dieser Rezeptoren an der Regulation von mPGES-2 durch 15d-PGJ2 ausgeschlossen werden. Zusammengefaßt deuten diese Ergebnisse darauf hin, daß die 15d-PGJ2-vermittelte Kontrolle von mPGES-2 möglicherweise nicht auf einem Mechanismus beruht, der spezifisch für dieses Cyclopentenon-Protaglandin ist, sondern vielmehr auf einem generellen Wirkprinzip von Cyclopentenon-Prostaglandinen beruht. So wird ein Teil der biologische Aktivität von Cyclopentenon-Prostaglandinen über oxidativen Stress ausgelöst. Um eine potentielle Beteiligung von oxidativem Stress an der durch 15d-PGJ2 vermittelten Expressionshemmung von mPGES-2 zu untersuchen, wurden Caco-2-Zellen und HCT 116-Zellen vor der 15d-PGJ2-Stimulation mit verschiedenen Antioxidantien behandelt. Die Hemmwirkung von 15d-PGJ2 auf die mPGES-2-Proteinexpression konnte sowohl mit DTT wie auch NAC komplett aufgehoben werden. Letztlich sind Cyclopentenon-Prostaglandine aufgrund der chemischen Eigenschaften ihrer typischen Ringstruktur zur direkten Interaktion mit zellulären Zielproteinen in der Lage. In der Tat war die Regulation von mPGES-2 nicht auf 15d-PGJ2 begrenzt. Auch PGA2, ein weiteres Cyclopentenon-Prostaglandin, übte eine der von 15d-PGJ2 vergleichbare biologische Aktivität auf die Expression von mPGES-2 in HCT 116 und Caco-2 aus. Andere Eikosanoide, die über jeweils keine Cyclopentenon-Struktur verfügen, zeigten keine regulatorischen Effekte auf Expression von mPGES-2. Mit den hier vorgestellten Resultaten wird das Spektrum der antiproliferativen Mechanismen von Cyclopentenon-Prostaglandine erweitert. Darüber hinaus wurde mit der PGES-2 ein neues interessantes Zielprotein in der Theraopie des kolorektalen Karzinoms etabliert

Языковая личность в русской лингвистической традиции: диахронно-синхронный аспект

The article is devoted to the analysis of one of the most important terms in modern linguistic usage – the definition of a language personality. It was introduced in Russian-language scientific use in the 1930s by academician V. Vinogradov, and has been related to the ever-increasing interest in the anthropocentric factor in language, as well as to changes in the scientific linguistic paradigm, since the 1980s. Resuming some terminological and conceptual descriptions of language personality, as represented in the Russian-language linguistic literature, this article comes to the conclusion that language personality theory is presently reviewed in linguodidactics, linguoculturology, cognitive linguistics, ethnolinguoculturology, psycholinguistics, lexicography, stylistics, pragmatics, and other intra- and extralinguistic disciplines.The complex analysis makes it possible to identify verbal-semantic (lexicon), linguocognitive (thesaurus), motivational (pragmaticon; cf.Y. N. Karaulov), stylistic, communicative-pragmatic, linguoculturological, emotional, articulatory, and other levels. In addition to language personality, the terms verbal and communicative personality must also be specified and systematized. Further conceptual and terminological research in the description of language personality seems highly necessary for modern linguistics. The process of developing and establishing a language personality appears to be an essential component of the objective and subjective transformations of the information society. Further inquiry into the study of language personality will contribute to a better understanding of the social-political, economic, socio-cultural and linguistic processes occurring in the 21st century.Настоящая статья посвящена анализу одного из наиболее востребованных в современной лингвистической практике терминов – дефиниции «языковая личность». Введенное в русскоязычный научный обиход еще в 30-х годах ХХ века акад. В.В. Виноградовым, понятие «языковая личность» стало наиболее активно использоваться в связи с возросшим интересом к антропоцентрическому фактору в языке и сменой научной лингвистической парадигмы, начиная с 80-х годов ХХ века. Обобщая некоторые терминологические и концептуальные описания языковой личности, представленные в русскоязычной лингвистической литературе, автор статьи приходит к выводу о том, что в настоящее время теория языковой личности исследуется в сфере лингводидактики, лингвокультурологии, когнитивной лингвистики, этнолингвокультурологии, психолингвистики, лексикографии, стилистики, прагматики и других интра- и экстралингвистических дисциплин. Комплексный анализ позволяет выделять в структуре языковой личности вербально-семантический (лексикон), лингвокогнитивный (тезаурус), мотивационный (прагматикон) (по Ю. Н. Караулову), а также стилистический, коммуникативно-прагматический, лингвокультурологический, эмоциональный, моторно-артикуляционный и многие другие уровни. Нуждается в уточнении и систематизации различение терминов языковая, речевая и коммуникативная личность. Дальнейшие концептуальные и терминологические поиски в описании языковой личности представляются крайне необходимыми для современной лингвистической науки. Формирование и становление языковой личности отражает объективные и субъективные трансформации современного информационного общества, являясь их неотъемлемой составляющей, а дальнейшее изучение языковой личности внесет посильный вклад в понимание общественно-политических, экономических, социокультурных и собственно лингвистических процессов, происходящих в ХХI веке

Ways to Preserve Biological Diversity of Bog Ecosystems within Natural Parks System

Results of field research, GIS-mapping and simulation of ecosystems including relict bogs within the conservation area of a new regional Natural park are represented in the article. Functional zoning of the park area with the argumentation of different use provisions have been developed on the basis of author’s landscape pla

Long-Distance Scrambling, VP Ellipsis, and Scope Economy in Russian

The paper presents evidence suggesting that Scope Economy (Fox, 2000) constraints QP scope in Russian just the way it does in English. It also discusses a wide range of data on Long Distance Scrambling and argues that Quantifier Scope in Russian LDS sentences is also semantically constrained by the Scope Economy Principle: the scope derived as a result of scrambling a QP long distance is allowed if and only if this scope reading would not have been available prior to Scrambling. With Scope Economy (along with other output constraints) having been argued to be operative in Japanese Long Distance Scrambling as well (Miyagawa, 2006), our data constitutes further cross-linguistic evidence that reinforces the idea of Scrambling not being semantically vacuous (Bailyn, 2001). The data also constitutes evidence in favor of the Scope Economy Principle itself as well as offers some insights into quantifier scope availability in Russian

Три-етапна модель комерціалізації дистанційних курсів у країнах, що розвиваються

У інформаційному суспільстві ринки виробників уявляються більш ефективними та перспективними для країн, ніж ринки посередників. Ринок дистанційної освіти стає одним з таких орієнтованих на майбутнє типів ринків для України. Таким чином, для українських розробників дистанційних курсів вкрай важливо починати налагодження процесу комерціалізації їх курсів. Український ринок дистанційної освіти знаходиться тільки на стадії свого виведення у життєвому циклі. Цей етап потребує знаходження більш ефективних шляхів отримання високих прибутків. Але досі не існує чітко визначеної та зрозумілої процедури того, як саме розробники дистанційних курсів мають комерціалізувати власні розробки. Стаття аналізує тренди динаміки світових ринків дистанційної освіти для того, щоб висвітлити маркетингові інструменти для виходу вітчизняних розробників дистанційних курсів на український ринок дистанційної освіти, а також найбільш ефективні географічні ринки інших країн для поширення своїх розробок закордоном. У статті також запропонована авторська розробка три-етапної моделі комерціалізації дистанційних курсів на основі результатів маркетингових досліджень процесів розвитку ринків дистанційної освіти у розвинених країнах з метою використання їх у якості аналогії для України, а також інших країн, що розвиваються, у майбутньому. Перший етап комерціалізації дистанційних курсів передбачає надання цільовій аудиторії потенційних клієнтів безкоштовного доступу до дистанційних курсів. Другий етап три-етапної моделі комерціалізації дистанційних курсів передбачає публічно-приватне партнерство та залучення різноманітних типів інвестицій. Третій етап три-етапної моделі комерціалізації дистанційних курсів характеризується формуванням ринкових стосунків між розробниками дистанційних курсів та їх споживачами. Стаття підкреслює, що традиційна комерціалізація дистанційних курсів у країнах, що розвиваються, згідно три-етапної моделі комерціалізації дистанційних курсів стає можливою лише на третьому її етапі.The makers’ markets are more effective and promising in the information society than the mediators’ markets are. The e-learning market is one of these future-oriented types of the most promising markets for Ukraine. So it is very important to start a process of commercialisation of the Ukrainian distance learning courses by the Ukrainian developers. The Ukrainian distance learning market is only on an introduction stage of its life-cycle. This stage needs to find out more effective ways of getting high profits. But there is no clear understanding how the Ukrainian developers of the distance learning courses have to commercialize their works. The article analyzes the dynamics of the world-wide markets of e-learning to highlight effective marketing instruments to enter in the Ukrainian market of e-learning and more effective geographic markets for the Ukrainian distance learning courses to spread. In the article the three-step model of distance learning courses commercialisation was developed on the basis of the marketing research results of e-learning markets in the developed countries as effective analogy for Ukraine and other emerging countries in the future. The first step of distance learning courses commercialisation means sharing free access to the distance learning courses for the target audiences of potential customers. The second step of the three-step model of distance learning courses commercialisation means public-private partnership and different types of investments. The third step of the three-step model of distance learning courses commercialisation is characterized by forming the market relations between the distance learning courses developers and their customers. The article emphasizes that traditional commercialisation of distance learning courses is possible only on the third step in emerging countries

А. Тойнбі та його універсалістське дослідження історії

The famous British historian, philosopher of history, cultural studies researcher and sociologist A. Toynbee introduced his original concept of emergence and interaction of different civilizations. His universalist approach to philosophy of history, his notion of historical cycles of the rise and fall of civilizations, philosophical idealism and the religious subtext of his analysis are set out in the twelve-volume work “A Study of History”. This paper attempts to analyze the civilizational concept of A. Toynbee. In the course of the research, the comparative historical method, the methodology of philosophical hermeneutics, as well as the anthropological integrative approach were applied. A. Toynbee made a tremendous attempt to present the history of humankind as a chain of emergence, growth, decline, death, and the new emergence of civilizations. This theory has caused sharp debates and ambiguity of interpretations. Nowadays, the postmodern world of the 21st century with its uncertainty, temporality and plurality of interpretations requires a new understanding of Toynbee’s spiritual heritage, which needs new research.Самобутню концепцію виникнення і взаємодії різних цивілізацій запропонував відомий британський історик, філософ історії, культуролог, соціолог А. Тойнбі. Його універсалістська філософія історії з поняттям історичних циклів підйому та занепаду цивілізацій, філософський ідеалізм і релігійний підтекст його аналізу викладені у дванадцятитомній роботі «Дослідження історії». У даній статті зроблено спробу проаналізувати цивілізаційну концепцію А. Тойнбі. У процесі дослідження було застосовано порівняльно-історичний метод, методологію філософської герменевтики, а також антропологічний інтегративний підхід. А. Тойнбі здійснив грандіозну спробу представити історію людства як послідовний ланцюг виникнення, зростання, занепаду, загибелі та нового виникнення цивілізацій, що викликало гостру дискусію і неоднозначність тлумачень. Сьогодні постмодерний світ ХХІ століття з його невизначеністю, темпоральністю, множинністю інтерпретацій вимагає нового розуміння творчості славетного британця, що потребує нових досліджень