Influencia del Atlántico tropical sobre el Pacífico : interacciones aire-océano y modulaciones

Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Ciencias Físicas, Departamento de Física de la Tierra, Astronomía y Astrofísica I (Geofísica y Meteorología) (Astronomía y Geodesia), leída el 03-07-2015Existen dos fenómenos que controlan la variabilidad climática tropical a escalas interanuales: El Niño y la Oscilación del Sur (ENSO) en el océano Pacífico y el Niño Atlántico en el océano Atlántico. Trabajos recientes han encontrado una relación entre el Niño Atlántico y ENSO, mostrando cómo a partir de los 1970s, un Niño (Niña) Atlántico favorece el desarrollo de la Niña (Niño) del Pacífico al invierno siguiente. La presente Tesis Doctoral presenta los resultados obtenidos con objeto de esclarecer las incertidumbres que existen sobre los procesos de interacción aire-océano relacionados con la influencia de el Niño Atlántico sobre ENSO. Las conclusiones de esta Tesis indican que la temperatura de la superficie (TSM) del Atlántico tropical durante los meses de verano es capaz de modificar los procesos asociados con la generación de los eventos ENSO después de los 70. Se ha encontrado como a partir de los 70, los ENSO se caracterizan por una convergencia (divergencia) anómala de viento en el Pacífico central durante el verano boreal, que genera anomalías en la SST y profundidad de la termoclina durante los meses de invierno. Estos fenómenos están asociados con las anomalías de TSM del Atlántico ecuatorial durante el verano anterior. La conexión Atlántico-Pacífico involucra un mecanismo acoplado atmósfera-océano, de manera que, cuando tiene lugar un Niño Atlántico durante el verano boreal, se produce un aumento de la convección sobre el Atlántico ecuatorial, que altera la circulación de Walker y genera una subsidencia anómala sobre el Pacífico central. La divergencia de viento en superficie asociada levanta la termoclina y dicha perturbación se propaga hacia el este en forma de una onda de Kelvin. A medida que la onda se propaga, la termoclina se vuelve más somera, favoreciendo el enfriamiento de la superficie mediante corrientes anómalas zonales y velocidades medias verticales. Esta conexión aparece cómo el principal modo acoplado de variabilidad interanual en las regiones tropicales durante las primeras décadas del siglo XX y a partir de los 70, coincidiendo con fases negativas de la Oscilación Multi-decadal del Atlántico (AMO). La AMO podría estar modulando multidecadalmente esta conexión mediante cambios en la convección sobre el Atlántico ecuatorial y en la variabilidad oceánica en el este del Pacífico ecuatorial. Teniendo en cuenta la conexión Atlántico-Pacífico, se puede predecir estadísticamente las variables asociadas con el ENSO a partir de las anomalías de SST del Atlántico tropical durante el verano previo. Esta predicción de ENSO es buena solamente durante los periodos en los que la conexión Atlántico-Pacífico tiene lugar, es decir, durante las primeras y últimas décadas del siglo XX. Durante fases negativas de la AMO aparecen dos modos de variabilidad de la TSM del Atlántico tropical. El primer modo está asociado con un calentamiento (enfriamiento) de toda la cuenca y se relaciona con una Niña (Niño) en el Pacífico al invierno siguiente. Este modo está precedido por un debilitamiento de las Altas Presiones Subtropicales durante el otoño e invierno previos, que originan una reducción de los vientos alíseos en el norte y sur del Atlántico tropical, calentando dichas regiones a través de flujos turbulentos de calor. En la banda ecuatorial, aparece una convergencia anómala de viento que induce una convergencia de las corrientes oceánicas y una profundización de la termoclina, calentando la banda ecuatorial a través de procesos verticales. El segundo modo se caracteriza por un calentamiento anómalo del este del Atlántico ecuatorial, y anomalías negativas de TSM en el norte y sur del Atlántico tropical. Este modo esta precedido por un gradiente este-oeste de presión en superficie que origina vientos anómalos del oeste y una convergencia anómala de las corrientes en el ecuador, calentándolo mediante procesos verticales. Este Niño Atlántico no se relaciona con el fenómeno ENSO durante el invierno siguienteDepto. de Física de la Tierra y AstrofísicaFac. de Ciencias FísicasTRUEunpu

Control in moving interfaces and deep learning

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Matemáticas. Fecha de Lectura: 14-05-2021This thesis has received funding from the European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme under the Marie Sklodowska-Curie grant agreement No.765579-ConFlex

Translational Research in Cancer

Translational research in oncology benefits from an abundance of knowledge resulting from genome-scale studies concerning the molecular pathways involved in tumorigenesis. Translational oncology represents a bridge between basic research and clinical practice in cancer medicine. The vast majority of cancer cases are due to environmental risk factors. Many of these environmental factors are controllable lifestyle choices. Experimental cancer treatments are studied in clinical trials to compare the proposed treatment to the best existing treatment through translational research. The key features of the book include: 1) New screening for the development of radioprotectors: radioprotection and anti-cancer effect of β-Glucan (Enterococcus faecalis) 2) Translational perspective on hepatocellular carcinoma 3) Brachytherapy for endometrial cancer 4) Discovery of small molecule inhibitors for histone methyltransferases in cance

Regulation of tumor suppressor protein p53 in cellular stress and tumorigenesis

Functional loss of tumor suppressor protein p53 is a common feature in diverse human cancers. The ability of this protein to sense cellular damage and halt the progression of the cell cycle or direct the cells to apoptosis is essential in preventing tumorigenesis. Tumors having wild-type p53 also respond better to current chemotherapies. The loss of p53 function may arise from TP53 mutations or dysregulation of factors controlling its levels and activity. Probably the most significant inhibitor of p53 function is Mdm2, a protein mediating its degradation and inactivation. Clearly, the maintenance of a strictly controlled p53-Mdm2 route is of great importance in preventing neoplastic transformation. Moreover, impairing Mdm2 function could be a nongenotoxic way to increase p53 levels and activity. Understanding the precise molecular mechanisms behind p53-Mdm2 relationship is thus essential from a therapeutic point of view. The aim of this thesis study was to discover factors affecting the negative regulation of p53 by Mdm2, causing activation of p53 in stressed cells. As a model of cellular damage, we used UVC radiation, inducing a complex cellular stress pathway. Exposure to UVC, as well as to several chemotherapeutic drugs, causes robust transcriptional stress in the cells and leads to activation of p53. By using this model of cellular stress, our goal was to understand how and by which proteins p53 is regulated. Furthermore, we wanted to address whether these pathways affecting p53 function could be altered in human cancers. In the study, two different p53 pathway proteins, nucleophosmin (NPM) and promyelocytic leukemia protein (PML), were found to participate in the p53 stress response following UV stress. Subcellular translocations of these proteins were discovered rapidly after exposure to UV. The alterations in the cellular localizations were connected to transient interactions with p53 and Mdm2, implicating their significance in the regulation of p53 stress response. NPM was shown to control Mdm2-p53 interface and mediate p53 stabilization by blocking the ability of Mdm2 to promote p53 degradation. Furthermore, NPM mediated p53 stabilization upon viral insult. We further detected a connection between cellular pathways of NPM and PML, as PML was found to associate with NPM in UV-radiated cells. The observed temporal UV-induced interactions strongly imply existence of a multiprotein complex participating in the p53 response. In addition, PML controlled the UV response of NPM, its localization and complex formation with chromatin associated factors. The relevance of the UV-promoted interactions was demonstrated in studies in a human leukemia cell line, being under abnormal transcriptional repression due to expression of oncogenic PML-RARa fusion protein. Reversing the leukemic phenotype with a therapeutically significant drug was associated with similar complex formation between p53 and its partners as following UV. In conclusion, this thesis study identifies novel p53 pathway interactions associated with the recovery from UV-promoted as well as oncogenic transcriptional repression.Noin joka neljäs suomalainen sairastuu elämänsä aikana syöpään. Syövän syntyyn vaikuttavat sekä perinnölliset seikat että altistuminen elintapojemme ja -ympäristön vaikutuksesta monenlaisille haitallisille tekijöille. Nämä haitalliset tekijät, kuten auringon UV-säteily, voivat aiheuttaa perimäainekseemme, DNA:han, mutaatioita. Soluissa olevat korjausmekanismit huolehtivat useimmiten näiden vaurioiden korjauksesta. Joskus kuitenkin nämä solun korjausmekanismit pettävät ja perimäainekseemme jää DNA-vaurioita solun jakautuessa. Kun nämä vauriot muuttuvat pysyviksi mutaatioiksi ne voivat pahimmassa tapauksessa johtaa syövän syntyyn, jos ne sijaitsevat esimerkiksi solun jakautumista kontrolloivissa geeneissä. Syövän kehitys on kuitenkin pitkän ajan prosessi ja se vaatii useita mutaatioita syntyäkseen. Yksi keskeisimmistä syövän synnyltä suojaavista tekijöistä soluissamme on kasvunrajoiteproteiini p53. p53:n merkityksestä syövän ehkäisyssä kertoo osaltaan se että sen toiminta on estynyt yli 50 %:ssa syövistä. p53-geenin tuottaman proteiinin syövältä suojaava vaikutus perustuu sen kykyyn aktivoitua monissa solun stressitilanteissa ja avustaa virheiden korjauksessa. p53 voi pysäyttää solusyklin etenemisen ja antaa korjausmekanismeille aikaa poistaa perimäaineksen vauriot, jotteivat ne siirry myöhemmin solun jakautuessa tytärsoluihin. p53 itse myös osallistuu näihin korjaustapahtumiin. Jos solussa olevat vauriot ovat liian suuret korjattavaksi, voi p53 aiheuttaa ohjelmoidun solukuoleman, apoptoosin, haitallisten solujen poistamiseksi. p53:n aktiivisuutta soluissa säätelee sen hajotukseen osallistuva proteiini, Mdm2. Vaikka p53:n aktivoitumista solun stressitilanteessa on tutkittu jo vuosia, ei kaikkia siihen osallistuvia tekijöitä ja yksityiskohtia tunneta vielä tarkoin. Useimmat nykyisin käytössä olevat syövän kemoterapeuttiset hoidot johtavat toiminnalliseen p53:een ja hoitojen vaste on usein myös riippuvaista p53:n toimintakyvystä. Koska p53:n merkitys syöpähoitojen ja syövän hoidon vasteen kannalta on siis huomattava, on tärkeää tuntea sen aktivoitumiseen johtavat tapahtumat yksityiskohtaisesti. Tämän tutkimuksen tavoitteena on ollut selvittää tapahtumia, jotka saavat aikaan p53 vasteen UV-säteilytyksen seurauksena. UV-säteilytyksellä tiedetään olevan samankaltaisia vaikutuksia solujen toimintoihin kuin monilla kemoterapeuttisilla aineilla. Tavoitteena on ollut löytää p53:n aktiivisuuteen vaikuttavia proteiineja DNA-vaurion seuraksena. Tutkimuksessa on löydetty kaksi uutta p53:een ja sen negatiiviseen säätelijään, Mdm2:een sitoutuvaa proteiinia. Näiden proteiinien, Promyelosyyttisen leukemia proteiinin (PML) ja nukleofosmiinin (NPM) havaittiin sitoutuvan sekä toisiinsa että p53:een ja Mdm2:een nopeasti UV-säteilytetyissä soluissa. Nämä havaitut proteiinikompleksit todennäköisesti osallistuvat p53:n välittämään stressivasteeseen solujen vaurioiden poistamiseksi. Lisäksi havaittiin interaktioiden liittyvän solun sisäisiin lokalisaatioiden muutoksiin, joilla voi myös olla olennainen merkitys p53:n stressivasteen kannalta. Tutkimuksessa tarkasteltiin myös samojen proteiinien toimintaa eräässä leukemiatyypin solulinjassa. Kyseisessä solulinjassa PML geeni on yhdistynyt solujen erilaistumiseen vaikuttavaan RARα geeniin muodostaen fuusioproteiinin, joka estää PML:n ja RARα:n geenituotteiden normaalin toiminnan ja aiheuttaa leukemian kehittymisen. Tämän fuusioproteiinin havaittiin muuttavan NPM-proteiinin sijaintia solun tumajyväsistä tuman nukleoplasmaan, häiriten todennäköisesti sen normaaleja toimintoja solussa. Lisäksi näiden solujen käsittely terapeuttisesti merkittävällä aineella, retinoihapolla (RA), joka johtaa leukemiasolujen fenotyypin normalisoitumiseen, sai aikaan vastaavan proteiinikompleksin muodostumisen kuin UV-vauriosta palautuvissa soluissa. RA-käsittely johti myös p53:n aktivoitumiseen. Tutkimus antaa uuttaa tietoja kasvunrajoiteproteiini p53:n toimintaan vaikuttavista tekijöistä solujen UV-vaurion jälkeen. Lisäksi tutkimus antaa mekanistista tietoa retinoihapon vaikutuksesta tutkitun leukemiatyypin soluissa

Host cell factors in ovarian cancer influencing efficacy of oncolytic aenovirus dl922-947

PhDAdenoviral gene therapy holds great potential for cancer treatment, but is limited by a lack of efficient vectors. dl922-947, an E1A CR2-deleted adenovirus, replicates selectively within and lyses cancer cells. It is believed that its selectivity depends upon abnormalities in the cell cycle regulatory Rb pathway and subsequent G1/S checkpoint, observed in 90% of human cancers. The cytotoxic efficacy of dl922-947 is greater than that of wild-type adenovirus and dl1520 (Onyx-015). Nevertheless, sensitivity to dl922-947 varies widely among ovarian cancer cell lines, despite similar infectivity. My work aimed to identify host cell factors that influence cytotoxicity and which could be potential biomarkers in clinical trials. Surprisingly, comparison of ovarian cancer lines indicated that cytotoxicity correlated poorly with infectivity, replication and virion production. Immunoblotting suggested correlation between sensitivity to dl922-947 and overexpression of p21, p27, Cyclin D, cdk4 and p16. Subsequent experiments confirmed a role for p21 in dl922-947 cytotoxic activity. In vitro and in vivo, Hct116 p21+/+ cells were significantly more sensitive to dl922-947 than matched p21-/- cells. p21 knock-down by siRNA in TOV21G and IGROV-1 cells reduced dl922-947 cytotoxicity, whilst re-expression in ACP-WAF1 cells increased activity. p21 expression was also greater in sensitive transformed TOSE cells compared to resistant normal IOSE25 cells. Results suggest that p21 promotes dl922-947 activity by stabilising Cyclin D thus promoting cell cycle progression. Comparative microarray analysis in TOSE1, 4 and IOSE25 cells and in MRC5 and MRC5-VA cells suggested determinants of dl922-947 activity beyond the Rb pathway, which may also prove valuable biomarkers. Moreover, pathways and processes emerged, correlating with sensitivity, and meriting future investigation. Together, my results suggest that a cellular environment conducive for dl922-947 function includes mediators of proliferative capacity, amongst which p21 plays a role in enhancing activity of the viru