Caractérisation d’endocan murin : dualité fonctionnelle pro- ou anti-tumorale de l’endocan selon son statut de glycosylation. Etude des mécanismes d’action anti-tumorale

Solid tumor requires a supply of oxygen and nutrients for growth but also for metastasizing to another organ. Tumor angiogenesis is the phenomenon exploited by tumor to fulfill these needs. The"Tip cells" located at the end of sprouting capillaries initiate and guide the growth of neovessels. These cells are currently considered as an important therapeutic target for anti-angiogenic drugs. Many studies have identified a cluster of molecular markers selectively expressed by the \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\"Tip cells.\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\" One of these markers called “endocan”, has represented the subject of the thesis work.Endocan is a circulating proteoglycan overexpressed in many human carcinomas, and expression is often associated with poor prognosis. It is suspected to play an important role in tumor development. Through its glycan chain, endocan modulates the effect of growth factors, and also the migration of endothelial cells. My thesis work has focused on the biochemical and functional characterization of mouse endocan in order to obtain a useful animal model for better understanding of the pro tumoral activity of human endocan. The work presented in this manuscript shows that mouse endocan is a chondroitin sulfate proteoglycan but much less glycanated than human endocan. Our data indicate that combinatorial distant domains from the O-glycanation site, located within exons 1 and 2 determine the glycanation pattern of endocan. In SCID mouse model of tumor xenograft we demonstrated that mouse endocan does not exhibit a pro tumoral activity. In opposite to the human homologue, overexpression of mouse endocan in HT-29 cells delayed the tumor appearance and reduced the tumor growth rate. This tumor growth inhibition was mostly supported by non glycanated mouse endocan. Unexpectedly, human non glycanated endocan overexpressed in HT-29, A549, or K1000 cells also delayed the tumor appearance and reduced the tumor growth. Moreover, systemic delivery of human non glycanated endocan also reproduced HT-29 tumor delay. In vitro, endocan polypeptide did not affect HT-29 cell proliferation, nor cell viability.Interestingly, a stromal inflammatory reaction was observed only in tumors overexpressing endocan polypeptide. In addition, depletion of CD122+ cells was able to delete partially the tumor delaying effect of endocan polypeptide. These results reveal a novel pathway for endocan in the control of tumor growth, which involves innate immune cells.Une tumeur nécessite un approvisionnement en oxygène et en nutriments pour sa croissance mais aussi pour la dissémination à distance vers d’autres organes. L’angiogenèse tumorale est le phénomène exploité par la tumeur pour accomplir ses besoins. Les «Tip cells » situées à l’extrémité des capillaires en bourgeonnement initient et guident la croissance des néovaisseaux. Ces cellules sont considérées actuellement comme une cible thérapeutique pertinente pour les médicaments anti-angiogéniques. De nombreuses études ont permis d’identifier un cluster de marqueurs moléculaires exprimés de manière privilégiée au niveau des « Tip cells ». Un de ces marqueurs appelé endocan, a été identifié au laboratoire, et a fait objet du travail réalisé pendant la thèse. Endocan est un protéoglycane circulant surexprimé dans de nombreux cancers humains dont l’expression est fréquemment associée à un mauvais pronostic. Par son glycane, endocan intervient dans la croissance tumorale en augmentant l’effet des facteurs de croissance, mais aussi la migration des cellules endothéliales. Mon travail de thèse s’est orienté sur la caractérisation biochimique et fonctionnelle d’endocan murin afin d’avoir un modèle animal utile pour une meilleure compréhension de l’activité pro-tumorale d’endocan humain. Les travaux présentés dans ce manuscrit montrent qu’endocan murin est un protéoglycane de type chondroitine sulfate, mais partiellement glycosylé. Ce déficit de glycosylation est gouverné par des domaines peptiques distants codés par l’exon 1 et l’exon 2 et qui distinguent l’endocan murin de son homologue humain. Dans un modèle de xénogreffe tumorale chez la souris SCID, nous avons démontré qu’endocan murin ne présente aucun pouvoir pro-tumoral. Contrairement à l’endocan humain, il ralentit la vitesse de croissance tumorale. Cette propriété anti-tumorale est liée à la présence d’une forme non glycosylée. Nous avons pu montrer à travers plusieurs modèles de xénogreffes tumorales que cette propriété de freinage de la croissance tumorale s’étend aussi au core protéique d’endocan humain. De plus, nous avons pu démonter qu’une administration systémique d’endocan non glycosylé est significativement associée à un ralentissement de la croissance tumorale. Ceci établit la relation de causalité entre le polypeptide d’endocan et la propriété anti-tumorale observée dans les différents modèles animaux. Le polypeptide d’endocan ne modifie pas in vitro la prolifération ni la viabilité des cellules HT-29 ce qui laisse penser à un mécanisme d’action indirect. Sur le plan pathologique, nous avons montré que les formes non glycosylée d’endocan humain et murin sont associées à une réaction inflammatoire stromale constituée d’une infiltration pan-leucocytaire. La déplétion des leucocytes CD122+ (essentiellement les cellules NK murines) abolit partiellement l’effet anti-tumoral induit par l’endocan non glycosylé. Nos résultats ajoutent endocan au concert des molécules endothéliales tumorales qui participent au contrôle de la réaction inflammatoire stromale

Pneumomédiastin spontané: à propos de 18 cas

Le pneumomédiastin spontané se définit par la présence d'air au niveau du médiastin en l'absence de cause traumatique ou iatrogène. Son diagnostic repose sur la radiographie thoracique. Le recours à d'autres examens paracliniques, tels que la tomodensitométrie thoracique ou la fibroscopie bronchique ou digestive, s'impose parfois. L'évolution est le plus souvent favorable. Nous rapportons 18 cas de pneumomédiastin spontané, colligés au service des maladies respiratoires du CHU Ibn Rochd de Casablanca entre 2006 et 2017. Il s'agit de 13 hommes et de cinq femmes dont la moyenne d'âge était de 24 ans. La symptomatologie clinique était dominée par la douleur thoracique rétrosternale. Les circonstances de survenue du pneumomédiastin étaient des quintes de toux dans sept cas, une crise d'asthme dans cinq cas, une consommation de narguilé et des vomissements Itératifs dans deux cas chacun, un accouchement et une exacerbation d'origine bactérienne de BPCO dans un cas chacun. L'évolution était favorable dans tous les cas avec une résorption spontanée du pneumomédiastin. Aucune récidive n'est survenue après un recul moyen de 3 ans

Les corps étrangers trachéobronchiques chez l’adulte

L'inhalation d'un corps étranger (CE) est une urgence médicale courante dans tous les âges. Chez  l'adulte, cet accident est beaucoup plus rare que chez l'enfant et survient le plus souvent sur des terrains prédisposés. L'objectif est d'évaluer l'approche diagnostique et thérapeutique de l'inhalation  endobronchique d'un CE chez l'adulte. Nous rapportons une étude rétrospective réalisée sur une période de plus de 20 ans (entre Janvier 1994 et Mai 2014) concernant 51 cas de CE endobronchiques de l'adulte. Leur mode de révélation, leurs caractéristiques cliniques, radiologiques et évolutives, la nature de ces CE inhalés sont décrits. Il s'agissait de 8 hommes et 43 femmes dont l'âge moyen était de 28 ans. Un terrain prédisposant est noté dans 13 cas. Le syndrome de pénétration était le maitre symptôme révélateur,  retrouvé dans 46 cas. Le siège du CE était bronchique droit dans 30 cas. L'extraction est réalisée par bronchoscopie souple dans 40 cas, rigide dans 3 cas et par chirurgie dans 4 cas. Quatre patientes ont rejeté spontanément le corps étranger. La nature du CE était variable mais restait largement dominée par les épingles à foulards. Nous insistons sur la rareté et la gravité potentielle de l'inhalation de CE qui reste dominée dans notre contexte culturel par l'épingle à foulard chez les jeunes filles. En dehors d'un syndrome de pénétration évident, le diagnostic est souvent difficile faisant recours à la bronchoscopie à la fois diagnostique et thérapeutique. Les mesures préventives restent le meilleur traitement.Key words: Corps étranger, bronches, syndrome de pénétration, radiographie thoracique, bronchoscopi

Maladie de Kaposi à localisation broncho-pulmonaire révélant une infection VIH

La maladie de Kaposi (MK) associée au VIH, forme dite épidémique, a été décrite la 1ère fois en 1981 par Hymmes. C'est l'affection maligne la plus fréquente au cours du SIDA. La MK est à l'origine de 10% des atteintes pleuropulmonaires au cours de l'infection par le VIH et 40% des pneumopathies en cas de MK cutanéomuqueuse. Les localisations pulmonaires occupent la deuxième place des atteintes viscérales après la forme digestive. Le diagnostic repose sur des arguments  épidémiologiques, cliniques, radiologiques, biologiques, endoscopiques et histologiques. Nous rapportons un cas de MK broncho-pulmonaire compliquant une infection VIH chez un patient présentant une maladie de Kaposi cutanée de découverte fortuite au cours de l'atteinte pulmonaire. Le diagnostic a été retenu après avoir éliminé les maladies opportunistes à tropisme pulmonaire. Le Kaposi pulmonaire constitue l'atteinte la plus grave de la MK-sida et la survie après le diagnostic est courte malgré les thérapeutiques agressives.Pan African Medical Journal 2015; 2

Le rôle du médecin anesthésiste-réanimateur dans la prise en charge de la femme enceinte porteuse de la maladie de Von Willebrand

La maladie de Von Willebrand (VWD) est la maladie hémorragique constitutionnelle de l'hémostase la plus fréquente. Elle est liée à un déficit, soit quantitatif, soit qualitatif en facteur willebrand (VWF). Elle se caractérise par son extrême hétérogénéité sur les plans clinique, phénotypique et génotypique. La grossesse et surtout le péri-partum représente une période à risque hémorragique pour ces femmes. Nous rapportons le cas d'une parturiente présentant une maladie de Von Willebrand de type 1 documentée, la difficulté du choix du mode d'accouchement et de la technique anesthésique a été revue.Pan African Medical Journal 2015; 2

EVALUATION OF SECONDARY OSTEOPOROSIS WITH BONE MINERAL DENSITOMETRY AND BONE TURNOVER MARKERS

Osteoporosis is as a very complex multi-factorial pathogenesis; thereby any doctor facing a case of osteoporosis must be very careful. Diagnostic procedures are complex and include careful monitoring of the history of patient, physical examination and some laboratory analysis. In this study, 201 patients aged between 50 and 95 years were selected from 4872 patients consulting orthopedic clinics. This group (201 patients: 168 women, 33 men) showed evidence of osteoporosis: BMD DXA with reduced bone mineral density,T-score: greater than -2.5 SD, or X-ray signs of non traumatic fractures. Patients also underwent biochemical and instrumental investigations for an assessment of bone metabolism. Age, gender, medical history as well as tests of rheumatic metabolism, calcium-phosphorus and some indices of bone turnover were determined for each patient. Interestingly, our data showed that 104 patients had a vertebral fracture without trauma, 22 hypothyroid patients were undergoing treatment with levothyroxine, 3 patients were suffering from autoimmune thyroiditis, 3 patients were suffering from secondary hyperparathyroidism with vitamin D deficiency, 2 patients were suffering from adenoma with primary hyperparathyroidism, 20 were diabetic patients, 7 patients had monoclonal gammopathy, 7 women had hystero- ovario salpingectomy, 7 patients were HCV positive, 4 patients with rheumatoid arthritis had been treated with corticosteroids, 2 patients were suffering from multiple myeloma, and 1 patient had Crohn's disease. There was also 1 suspected case of ulcerative colitis, 5 patients were suffering from celiac disease and other cases described in the paper. As a result of this diverse association, the approach to treating osteoporotic patients should be then accurate and multidisciplinary. It is then important to perform laboratory tests and investigations for correct diagnosis and adequate treatment

EVALUATION OF SECONDARY OSTEOPOROSIS WITH BONE MINERAL DENSITOMETRY AND BONE TURNOVER MARKERS

Osteoporosis is as a very complex multi-factorial pathogenesis; thereby any doctor facing a case of osteoporosis must be very careful. Diagnostic procedures are complex and include careful monitoring of the history of patient, physical examination and some laboratory analysis. In this study, 201 patients aged between 50 and 95 years were selected from 4872 patients consulting orthopedic clinics. This group (201 patients: 168 women, 33 men) showed evidence of osteoporosis: BMD DXA with reduced bone mineral density,T-score: greater than -2.5 SD, or X-ray signs of non traumatic fractures. Patients also underwent biochemical and instrumental investigations for an assessment of bone metabolism. Age, gender, medical history as well as tests of rheumatic metabolism, calcium-phosphorus and some indices of bone turnover were determined for each patient. Interestingly, our data showed that 104 patients had a vertebral fracture without trauma, 22 hypothyroid patients were undergoing treatment with levothyroxine, 3 patients were suffering from autoimmune thyroiditis, 3 patients were suffering from secondary hyperparathyroidism with vitamin D deficiency, 2 patients were suffering from adenoma with primary hyperparathyroidism, 20 were diabetic patients, 7 patients had monoclonal gammopathy, 7 women had hystero- ovario salpingectomy, 7 patients were HCV positive, 4 patients with rheumatoid arthritis had been treated with corticosteroids, 2 patients were suffering from multiple myeloma, and 1 patient had Crohn's disease. There was also 1 suspected case of ulcerative colitis, 5 patients were suffering from celiac disease and other cases described in the paper. As a result of this diverse association, the approach to treating osteoporotic patients should be then accurate and multidisciplinary. It is then important to perform laboratory tests and investigations for correct diagnosis and adequate treatment

Characterization of mouse endocan : pro or anti tumor functional duality of endocan is governed by its glycanation status. Investigation of the anti tumor mechanisms of action mediated by endocan polypeptide

Une tumeur nécessite un approvisionnement en oxygène et en nutriments pour sa croissance mais aussi pour la dissémination à distance vers d’autres organes. L’angiogenèse tumorale est le phénomène exploité par la tumeur pour accomplir ses besoins. Les «Tip cells » situées à l’extrémité des capillaires en bourgeonnement initient et guident la croissance des néovaisseaux. Ces cellules sont considérées actuellement comme une cible thérapeutique pertinente pour les médicaments anti-angiogéniques. De nombreuses études ont permis d’identifier un cluster de marqueurs moléculaires exprimés de manière privilégiée au niveau des « Tip cells ». Un de ces marqueurs appelé endocan, a été identifié au laboratoire, et a fait objet du travail réalisé pendant la thèse. Endocan est un protéoglycane circulant surexprimé dans de nombreux cancers humains dont l’expression est fréquemment associée à un mauvais pronostic. Par son glycane, endocan intervient dans la croissance tumorale en augmentant l’effet des facteurs de croissance, mais aussi la migration des cellules endothéliales. Mon travail de thèse s’est orienté sur la caractérisation biochimique et fonctionnelle d’endocan murin afin d’avoir un modèle animal utile pour une meilleure compréhension de l’activité pro-tumorale d’endocan humain. Les travaux présentés dans ce manuscrit montrent qu’endocan murin est un protéoglycane de type chondroitine sulfate, mais partiellement glycosylé. Ce déficit de glycosylation est gouverné par des domaines peptiques distants codés par l’exon 1 et l’exon 2 et qui distinguent l’endocan murin de son homologue humain. Dans un modèle de xénogreffe tumorale chez la souris SCID, nous avons démontré qu’endocan murin ne présente aucun pouvoir pro-tumoral. Contrairement à l’endocan humain, il ralentit la vitesse de croissance tumorale. Cette propriété anti-tumorale est liée à la présence d’une forme non glycosylée. Nous avons pu montrer à travers plusieurs modèles de xénogreffes tumorales que cette propriété de freinage de la croissance tumorale s’étend aussi au core protéique d’endocan humain. De plus, nous avons pu démonter qu’une administration systémique d’endocan non glycosylé est significativement associée à un ralentissement de la croissance tumorale. Ceci établit la relation de causalité entre le polypeptide d’endocan et la propriété anti-tumorale observée dans les différents modèles animaux. Le polypeptide d’endocan ne modifie pas in vitro la prolifération ni la viabilité des cellules HT-29 ce qui laisse penser à un mécanisme d’action indirect. Sur le plan pathologique, nous avons montré que les formes non glycosylée d’endocan humain et murin sont associées à une réaction inflammatoire stromale constituée d’une infiltration pan-leucocytaire. La déplétion des leucocytes CD122+ (essentiellement les cellules NK murines) abolit partiellement l’effet anti-tumoral induit par l’endocan non glycosylé. Nos résultats ajoutent endocan au concert des molécules endothéliales tumorales qui participent au contrôle de la réaction inflammatoire stromale.Solid tumor requires a supply of oxygen and nutrients for growth but also for metastasizing to another organ. Tumor angiogenesis is the phenomenon exploited by tumor to fulfill these needs. The"Tip cells" located at the end of sprouting capillaries initiate and guide the growth of neovessels. These cells are currently considered as an important therapeutic target for anti-angiogenic drugs. Many studies have identified a cluster of molecular markers selectively expressed by the \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\"Tip cells.\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\" One of these markers called “endocan”, has represented the subject of the thesis work.Endocan is a circulating proteoglycan overexpressed in many human carcinomas, and expression is often associated with poor prognosis. It is suspected to play an important role in tumor development. Through its glycan chain, endocan modulates the effect of growth factors, and also the migration of endothelial cells. My thesis work has focused on the biochemical and functional characterization of mouse endocan in order to obtain a useful animal model for better understanding of the pro tumoral activity of human endocan. The work presented in this manuscript shows that mouse endocan is a chondroitin sulfate proteoglycan but much less glycanated than human endocan. Our data indicate that combinatorial distant domains from the O-glycanation site, located within exons 1 and 2 determine the glycanation pattern of endocan. In SCID mouse model of tumor xenograft we demonstrated that mouse endocan does not exhibit a pro tumoral activity. In opposite to the human homologue, overexpression of mouse endocan in HT-29 cells delayed the tumor appearance and reduced the tumor growth rate. This tumor growth inhibition was mostly supported by non glycanated mouse endocan. Unexpectedly, human non glycanated endocan overexpressed in HT-29, A549, or K1000 cells also delayed the tumor appearance and reduced the tumor growth. Moreover, systemic delivery of human non glycanated endocan also reproduced HT-29 tumor delay. In vitro, endocan polypeptide did not affect HT-29 cell proliferation, nor cell viability.Interestingly, a stromal inflammatory reaction was observed only in tumors overexpressing endocan polypeptide. In addition, depletion of CD122+ cells was able to delete partially the tumor delaying effect of endocan polypeptide. These results reveal a novel pathway for endocan in the control of tumor growth, which involves innate immune cells