Immunization Safety Monitoring and Vaccine Safety Assessment in China

The development of vaccines is one of the most important public health achievements. The goal of immunization is to protect individuals and the population from vaccine-preventable diseases (VPD). Although modern vaccines generally are safe, there is always a risk of adverse events, as is the case with any medical technology. Vaccines licensed by the National Regulatory Authorities are considered safe, but rare adverse reactions cannot be detected in pre-licensure clinical trials because of their limited size and duration. Once vaccines are licensed and used widely in the population, the main way to evaluate their safety is by conducting postlicensure surveillance and related observational epidemiology studies. An adverse event following immunization (AEFI) is defined as a reaction or an event occurring after vaccine administration that is suspected to be related to the vaccination. All detected AEFIs do not have a causal relationship with vaccines, but the public may perceive them to be related to vaccination, which may raise concern, influence public confidence and hamper the implementation of immunization programs. As more vaccines are being introduced worldwide, high quality safety surveillance is becoming even more important to maintain public confidence in vaccines and vaccine programs. Many developed countries have established well-functioning AEFI surveillance systems, such as the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) in the U.S. However, it may be difficult to compare the safety profiles of vaccines used in developed countries to those in low and middle-income countries because the vaccines used and the types of serious AEFIs may be different due to local programmatic, health care system, environmental and genetic differences. China has a total population of over 1.3 billion people and an annual birth cohort of 16 million. With the increasing demand for vaccines and the development of vaccine manufacturing, China now ranks among the world’s largest vaccine manufacturers producing more than one billion vaccine doses annually. In 2010, the Chinese Food and Drug Administration’s (CFDA) website listed 46 registered Chinese vaccine manufacturers of public or private status, collectively manufacturing 24 licensed vaccines. In mainland China, vaccine safety surveillance began first in provinces with enough economic resources, such as Shanghai and Jiangsu, in the 1980s. However, varying guidelines and definitions made comparing the collected data between provinces difficult. Based on National AEFI guideline issued by CFDA and the Ministry of Health (MoH) in 2010, the National Immunization Program (NIP) of the Chinese Center for Disease Control and Prevention (CDC) implemented the National AEFI Surveillance System (CNAEFIS) to establish a uniform nation-wide monitoring system which covers all NIP vaccines as well as those administered in private practices. The CNAEFIS is currently the only data source available for postlicensure safety monitoring for vaccines manufactured and used in mainland China. The studies in this dissertation focus on evaluating the performance of the CNAEFIS and on using the collected data to assess vaccine safety issues. The four studies (I to IV) describe and evaluate the national AEFI surveillance system and assess the safety of selected vaccines used in mainland China. Study I described the CNAEFIS and its performance attributes to understand its overall functioning and to identify areas needing strengthening. Studies II to IV are case studies that evaluate vaccine safety in the following topics: recipient vaccine-associated paralytic poliomyelitis (VAPP), AEFI-associated deaths and, the AEFIs associated with the Japanese Encephalitis (JE) vaccines manufactured and used in China. The findings from these studies helped to identify vaccine-related safety concerns, assess whether these concerns were associated with vaccines and find ways to strengthen surveillance and investigation capacity for the immunization services in China. The CNAEFIS is a passive surveillance system that can collect timely national AEFI data and detect rare and severe events. With cumulating experience and data since its implementation in 2005, the CNAEFIS provides baseline data on AEFIs in the world’s largest population. By using different sources of denominator data, the CNAEFIS may also have the unique ability and statistical power to detect changes in reporting rates of known adverse events to help determine whether potential changes in observed rates may reflect uneven reporting. With the end game in progress for global eradication of polio, the schedule of polio vaccine administration in China was changed in 2016: one dose of inactivated polio vaccine (IPV) was introduced as the first polio vaccine dose and the subsequent three doses of trivalent Oral Poliovirus Vaccine (OPV) were replaced with bivalent OPV. The evaluation of VAPP cases reported in CNAEFIS provided information on the safety of trivalent OPV and will serve as reference data for VAPP occurrence after bivalent OPV in future evaluations. In Study II, the epidemiological characteristics of recipient VAPP cases, such as age distribution, were comparable v to those in previous studies from other countries. The risk of recipient VAPP, using either estimated births or vaccination doses as the denominator, was comparable to that observed in the U.S. and Japan. To further decrease the number of recipients VAPP cases in China, use of IPV was recommended. Study III was initiated because of media reports of deaths following administration of hepatitis B vaccine in Hunan province in December 2013. These reports had raised concerns about safety of vaccines among parents and the public and had resulted in marked decline in parental and public confidence in vaccines in the province. Childhood deaths are very rare and concerning events, but vaccinations in childhood are common. Therefore, a temporal association of reported fatalities with hepatitis B vaccination may have occurred by chance, without a causal link to vaccination. Our analysis provided reassuring information about the small risk of death following immunization. The reporting peak of AEFI-associated deaths in late 2013 to early 2014 illustrated the sensitivity of passive reporting systems to public information. It also highlighted the caution that should be exercised in interpreting peaks in reports of serious AEFIs. Although the analysis was limited by small number of cases, our review of the characteristics of AEFIs and causes of death identified no vaccine safety concerns. This finding addressed the public’s concerns and should bolster confidence in the vaccine program. JE vaccines were introduced in the national immunization schedule in the mainland of China at the end of 2007. In 2013, the Japanese Encephalitis Vaccine Live (JEV-L) was the first Chinese-produced vaccine to be prequalified by the World Health Organization (WHO). Limited data were available on the safety of JE vaccines after their inclusion in the national immunization schedule and, consequently, on its large-scale use in China. In Study IV, the majority of AEFIs following JE vaccines were minor and comprised common adverse reactions. There were no significant differences between the estimated reported rates of serious AEFIs following JE Inactivated (JEV-I) and JEV-L. Most patients with serious AEFIs recovered fully. We recommended further studies to differentiate the effects of concurrent vaccination of other vaccines from those of JE vaccines and adoption of more sensitive methods to detect safety signals. This dissertation illustrates the progress made with vaccine safety monitoring during recent years in China. In these studies, we found that national AEFI surveillance was functional and able to provide useful data to evaluate safety of vaccines in the world’s largest population. The assessment of recipient VAPP, AEFIassociated deaths, and the safety of JE vaccines suggested acceptable vaccine safety profiles. However, we also identified several challenges, such as lack of standard international diseases and symptoms coding system and case definitions, which should be introduced to reduce misclassification and strengthen the system. In addition, the causality assessment procedures should be standardized and made more rigorous. Finally, new statistical methods should be introduced for safety signal detection and hypothesis generation in future studies. These scientific improvements in the world’ largest vaccine safety data source would continue building public confidence in vaccine programs in China, and perhaps serve as a model to surveillance system development in other countries.Rokotukset ovat yksi tärkeimmistä kansanterveyden saavutuksista. Rokotusohjelmien tavoitteena on suojata yksilöä ja väestöä vakavilta, rokotuksilla estettävissä olevilta taudeilta. Vaikka nykyiset rokotteet ovat yleisesti ottaen turvallisia, niihin voi liittyä haittavaikutuksia, kuten mihin tahansa lääketieteen teknologian käyttöön. Kansallisten viranomaisten hyväksymät rokotteet on todettu turvallisiksi ja tehokkaiksi ennen myyntiluvan myöntämistä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa. Harvinaisia haittavaikutuksia ei näissä tutkimuksissa kuitenkaan voida havaita niiden rajoitetun koon ja keston vuoksi. Rokotusten väestövaikutusten arviointi sekä harvinaisten haittavaikutusten havaitseminen on mahdollista vain, kun rokotteita on käytetty väestössä laajasti ja tarpeeksi pitkän aikaa. Kehittyneet seurantajärjestelmät ja niihin perustuvat epidemiologiset tutkimukset ovat tärkein tapa arvioida ja varmistaa rokotteiden turvallisuus. Rokotusten haittavaikutus määritellään reaktioksi tai tapahtumaksi, jonka epäillään liittyvän rokotukseen. Kaikilla rokotteilla voi olla haittavaikutuksia, mutta niitä esiintyy vain pienellä osalla rokotetuista. Kaikilla havaituilla haittavaikutuksilla ei myöskään ole syy-yhteyttä rokotteisiin. Koska rokotukset ovat yleisiä, niiden saatetaan kuitenkin olettaa liittyvän rokotuksiin ajallisen yhteyden perusteella. Tämä voi aiheuttaa huolta, vaikuttaa yleiseen luottamukseen rokotusohjelmaa kohtaan sekä haitata sen toteuttamista. Maailmanlaajuisesti otetaan jatkuvasti käyttöön uusia rokotteita. Tällöin korkealaatuisen turvallisuus seurannan rooli tulee entistä tärkeämmäksi, jotta väestön luottamus rokotteisiin ja rokoteohjelmiin säilyy. Useimmissa kehittyneissä maissa on hyvin toimivat, pitkäaikaiset rokotusten haittavaikutusten seurantajärjestelmät. Kehittyneissä maissa käytettyjen rokotteiden turvallisuuden seurannan tietoja on kuitenkin vaikea verrata ja soveltaa pieni- ja keskituloisiin maihin: Käytetyt rokotteet ja vakavat haittavaikutukset voivat poiketa toisistaan muun muassa rokotusohjelman, terveydenhuoltojärjestelmän, ympäristön ja väestön geneettisten erojen takia. Kiinassa on yli 1,3 miljardia ihmistä ja sen vuotuinen syntymäkohortti on 16 miljoonaa lasta. Rokotteiden kasvavan kysynnän ja rokotevalmistuksen menetelmien kehittymisen myötä Kiina on nykyään yksi maailman suurimmista rokotevalmistajista, joka valmistaa yli miljardi rokoteannosta vuodessa. Vuonna 2010 Kiinan elintarvike- ja lääkehallinnon verkkosivusto listasi 46 rekisteröityä kiinalaista rokotevalmistajaa, jotka valmistivat yhteensä 24:ttä eri rokotetta. Manner-Kiinan rokoteturvallisuuden seuranta aloitettiin 1980-luvulla provinsseissa, joilla oli riittävästi taloudellisia resursseja, kuten Shanghaissa ja Jiangsussa. Ohjeistuksen, tapausmääritelmien ja protokollien eroavaisuudet kuitenkin hankaloittivat tietojen vertailua maakuntien välillä. Kansallinen rokotusten haittavaikutusten seurantajärjestelmä (CNAEFIS) perustettiin vuonna 2010 Kiinan tautikeskuksen (Chinese Center for Disease Control and Prevention, CDC), kansallisen rokotusohjelman (National Immunization Program, NIP) ja terveysministeriön yhteistyössä kehittämän kansallisen ohjeistuksen perusteella. Yhdenmukainen, valtakunnallinen seurantajärjestelmä kattaa kansallisen rokotusohjelman rokotteiden lisäksi myös yksityisellä puolella annetut rokotteet. Tämä maailman suurimman väestön rokotteiden turvallisuustietokanta on ainoa kattava tietolähde, jonka avulla Manner-Kiinassa valmistettujen ja käytettyjen rokotteiden turvallisuutta voidaan seurata. Tämän väitöskirjan tutkimukset keskittyvät Kansallisen rokotusten turvallisuuden seurantajärjestelmän toiminnan arviointiin sekä kerätyn tiedon hyödyntämiseen tieteellisessä tutkimuksessa vastaamaan rokotusten turvallisuuteen liittyviin tieteellisiin kysymyksiin. Neljä tutkimusta (I – IV) kuvaavat ja arvioivat kansallisen seurantajärjestelmän toimintaa ja sekä kahta tautia vastaan kehitettyjen rokotteiden turvallisuutta. Nämä taudit ovat Japanin aivotulehdus, joka on vakava hyttysten levittämä virusinfektio sekä poliovirus infektio, joka aiheuttaa poliomyeliittiä eli lapsihalvausta. Ensimmäisessä tutkimuksessa kuvataan seurantajärjestelmän toiminta ja tunnistetaan vahvistettavia alueita. Tutkimukset II – IV ovat tapaustutkimuksia, joissa arvioidaan a) elävään poliorokotteeseen liittyvän halvausoireen yleisyyttä (Recipient Vaccine Associated Paralytic Polio); b) haittavaikutusilmoituksia, joihin oli liittynyt kuolema sekä Kiinassa valmistettuihin, Japanin aivotulehdusta vastaan kehitettyihin rokotteisiin liittyviä haittavaikutuksia. Nämä tutkimukset tunnistivat rokotteisiin liittyviä turvallisuuskysymyksiä, arvioivat tieteellistä näyttöä siitä oliko haittavaikutuksilla yhteys rokotteisiin sekä tunnistivat kohtia joissa Kiinan kansallisen rokotusohjelman seurannan- ja tutkimuksen kapasiteettia voidaan vahvistaa. Kiinan kansallinen rokotusten haittavaikutusten seurantajärjestelmä on passiivinen järjestelmä, joka on ollut toiminnassa vuodesta 2005 lähtien. Se kerää ajantasaisia tietoja ja kykenee havaitsemaan harvinaisia tai vakavia tapahtumia maailman suurimmassa väestössä. Hyödyntämällä useita nimittäjätietojen lähteitä, järjestelmällä on riittävästi tilastollista voimaa verrata ilmoitettujen haittavaikutusten havaittua määrää niiden odotettuun määrään. Tämän perusteella voidaan muun muassa arvioida heijastelevatko havaitut muutokset haittavaikutusilmoitusten määrässä muutoksia raportointiaktiivisuudessa todellisten haittavaikutusten sijaan. Polion maailmanlaajuiset hävittämistalkoot alkoivat Maailman terveysjärjestön (WHO) johdolla vuonna 1988. Laajamittaisten, elävää virusta sisältävien poliorokotusten ansiosta villi poliovirus ja sen aiheuttama halvausoireinen tauti on hävinnyt melkein kaikista maista ja maanosista, myös Kiinasta. Vuonna 2016 poliorokotteiden aikataulua muutettiin Kiinassa siten, että ensimmäiseksi annokseksi otettiin käyttöön inaktivoitu, pistettävä poliorokote. Seuraavat kolme annosta kolmevalenttista suun kautta otettavaa elävää poliovirusrokotetta korvattiin kaksivalenttisiella rokotteella. Seurantajärjestelmä on kerännyt tietoa kolmivalenttisen rokotteen turvallisuudesta jo vuodesta 2010 lähtien. Tutkimuksessa II suun kautta otettavaan poliorokotteeseen liittyneiden halvausoire-tapausten epidemiologiset ominaisuudet, esim. ikäjakauma, eivät poikenneet muiden maiden tuloksista. Halvausoireen riski, käytettäessä nimittäjänä joko arvioitua syntymien määrää tai annettuja rokotusannoksia, oli samaa luokkaa kuin aiemmin Yhdysvalloissa ja Japanissa tehdyissä tutkimuksissa. Harvinaisen halvausoireen (n. 4 tapausta per miljoona) ilmaantuvuutta uuden, kaksivalenttisen rokotteen käyttöönoton jälkeen verrattaan jatkossa aiempaan rokotteeseen. Tulokset tukevat pistettävän poliorokotteen käyttöä Kiinassa haittavaikutusten riskin edelleen vähentämiseksi. Tutkimus III aloitettiin koska joulukuussa 2013 tiedotusvälineissä raportoitiin kuolemantapauksista, joiden oletettiin liittyvän hepatiitti B -rokotuksiin Hunanin maakunnassa. Nämä uutisjutut herättivät runsaasti huolta rokotteiden turvallisuudesta vanhempien ja kansalaisten keskuudessa ja väestön luottamus rokotteisiin heikkeni selvästi. Lapsen kuolema on erittäin harvinainen ja traaginen tapahtuma – rokotukset taas ovat lapsuudessa hyvin yleisiä. Tämän takia ilmoitettujen kuolemantapausten ajallinen yhteys hepatiitti B -rokotuksiin on voinut olla sattuma, jolla ei ollut syy-yhteyttä rokotukseen. Tutkimus tuotti rauhoittavaa tietoa rokotusten jälkeisestä kuoleman riskistä, joka oli äärimmäisen pieni. Haittavaikutusten ilmoitushuippu vuosien 2013-2014 vaihteessa havainnollisti kuinka herkkä passiivinen seurantajärjestelmä saattaa olla median raportoimille tiedoille, jotka eivät perustuneet tieteelliseen tutkimukseen. Tulokset myös korostivat, että on noudatettava erityistä varovaisuutta tulkittaessa nopeita muutoksia vakavien haittailmoitusten määrässä. Vaikka pieni tapausmäärä rajoitti mahdollisuuksia tehdä tuloksista varmoja johtopäätöksiä, rokoteturvallisuuteen liittyviä ongelmia ei havaittu. Näiden tulosten arvioitiin lievittäneen yleisön huolenaiheita ja palauttaneen luottamusta rokoteohjelmaan. Rokotukset Japanin aivotulehdusta vastaan aloitettiin Kiinan kansallisessa rokotusohjelmassa vuoden 2007 lopulla. Elävä Japanin aivotulehdusrokote oli ensimmäinen Maailman terveysjärjestön (WHO) hyväksymä Kiinassa valmistettu rokote (2013). Tietoa Japanin aivotulehdusrokotteiden turvallisuudesta laajamittaisessa käytössä Kiinassa oli ennen tutkimustamme rajoitetusti. Tutkimuksessa IV suurin osa havaituista haittavaikutuksista oli vähäisiä, tiedossa olevia yleisiä haittavaikutuksia (esim. kuume, pistoskohdan kipu). Ilmoitettujen vakavien haittavaikutusten ilmaantuvuudessa ei ollut merkittäviä eroja elävän ja inaktivoidun rokotteen välillä. Useimmat potilaat toipuivat täysin myös vakavista haittavaikutuksista. Lisätutkimuksia tarvitaan erottelemaan muiden, samanaikaisesti annettujen rokotteiden vaikutukset Japanin aivotulehdusrokotteen vaikutuksista. On myös kehitettävä herkempiä menetelmiä turvallisuussignaalien havaitsemiseksi. Tämä väitöskirja tarjoaa kokonaiskuvan rokoteturvallisuuden seurannan ja tieteellisen arvioinnin viimeaikaisesta kehityksestä Kiinassa. Tutkimuksissa osoitettiin, että kansallinen haittavaikutusten seurantajärjestelmä on toimiva ja tuottaa tärkeää tietoa rokotteiden turvallisuudesta maailman suurimmassa väestössä. Tutkimukset vahvistivat, että rokotusten jälkeiset tapahtumat tai havaitut oireet eivät välttämättä johtuneet rokotuksesta. Tutkimukset tunnistivat kuitenkin myös useita haasteita, kuten yhdenmukaisen, kansainvälisen sairauksien ja oireiden luokittelujärjestelmän sekä tapausmäärittelyjen puuttuminen. Nämä tulisi ottaa käyttöön virheellisten luokittelujen vähentämiseksi ja järjestelmän vahvistamiseksi. Lisäksi syy-yhteyden arviointimenettely olisi yhtenäistettävä ja ohjeistusta tarkennettava. Tulevissa tutkimuksissa tulisi ottaa käyttöön uusia tilastollisia menetelmiä signaalien havaitsemiseksi sekä niiden erottamiseksi datan taustakohinasta uusien tutkimuskysymysten ja -hypoteesien luomiseksi. Nämä kokemukset maailman suurimmasta rokoteturvallisuuden tietolähteestä voivat edesauttaa luottamuksen säilymistä rokotusohjelmiin. Ne voivat myös toimia mallina seurantajärjestelmien kehittämiselle muissa pieni- ja keskituloisissa maissa

An investigation into the performance and persistence of actively managed equity mutual funds in the U.S

This paper aims to investigate the performance of U.S equity mutual funds under active management to find whether fund managers can gain excess returns by superior stock selection and market timing abilities using data from 2007 to 2017. The Capital Asset Pricing Model (CAPM) and four-factor model are used to analyse fund performance. A Market timing model developed by Treynor and Mazuy (1966) is applied for market timing ability analysis. Furthermore, the persistence of mutual fund performance is investigated by forming four equally weighted portfolios based on the previous period’s performance. There is little evidence showing outperformance and market timing for the U.S mutual funds in the whole sample period. However, during the financial crisis from 2007 to 2009, some interesting findings are observed. More funds exhibited positive alphas and generated excess returns and there is strong evidence supporting market timing ability during that period. Moreover, mutual funds did not exhibit persistent performance. This paper provides updated research towards the U.S mutual fund market, and helps investors and fund managers understand the fund market better. The findings in this paper suggest that buying last year’s winner funds might not produce the same superior returns and that it would be better off to invest in index funds rather than mutual funds when the economy is under stable status

Rapid Algorithm for Generating and Selecting Optimal Metro Train Speed Curves Based on Alpha Zero and Expert Experience

According to the current research status of urban rail transit’s fully automatic operation (FAO), the train driving speed curves are usually obtained through simulation and calculation. The train driving speed curves obtained by this method not only have low efficiency but also are not suitable for complex road conditions. Inspired by AlphaZero, a reinforcement learning algorithm that utilised vast amounts of artificial data to defeat AlphaGo, an AI Go program, this paper investigates and analyses methods for rapidly generating a large number of speed curves and selecting those with superior performance for train operation. Firstly, we use the powerful third-party library in Python as the basis, combined with the idea of AlphaZero, to produce artificial speed curves for metro train driving. Secondly, we set relevant parameters with reference to expert experience to quickly produce massive reasonable artificial speed curves. Thirdly, we analysed relevant indicators such as energy consumption, running time error and passenger comfort to select some speed curves with better comprehensive performance. Finally, through the many observations with different running distances and different speed limits, we found that the speed curves produced and selected by our algorithm are more productive, diverse and conducive to the research of train driving operation than the actual data from traditional manual driving and ATO (automatic train operation) system

Association between composite dietary antioxidant index and handgrip strength in American adults: Data from National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES, 2011-2014)

BackgroundThe Composite Dietary Antioxidant Index (CDAI), a composite score of multiple dietary antioxidants (including vitamin A, C, and E, selenium, zinc, and carotenoids), represents an individual’s comprehensive dietary antioxidant intake profile. CDAI was developed based on its combined effect on pro-inflammatory markers Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) and anti-inflammatory effects of Interleukin-1β (IL-1β), which are associated with many health outcomes, including depression, all-cause mortality, colorectal cancer, etc. Handgrip strength is used as a simple measure of muscle strength, not only is it highly correlated with overall muscle strength, but also serves as a diagnostic tool for many adverse health outcomes, including sarcopenia and frailty syndromes.PurposeThe association between CDAI and Handgrip strength (HGS) is currently unclear. This study investigated the association between CDAI (including its components) and HGS in 6,019 American adults.MethodThe research data were selected from the 2011–2014 National Health and Nutrition Survey (NHANES), and a total of 6,019 American adults were screened and included. A weighted generalized linear regression model was used to evaluate CDAI (including its components) and HGS.Results(1) CDAI was significantly positively correlated with HGS (β = 0.009, 0.005∼0.013, P < 0.001), and the trend test showed that compared with the lowest quartile of CDAI, the highest quartile of CDAI was positively correlated with HGS (β = 0.084, 0.042∼0.126, P = 0.002) and significant in trend test (P for trend < 0.0100). Gender subgroup analysis showed that male CDAI was significantly positively correlated with HGS (β = 0.015, 0.007∼0.023, P = 0.002), and the trend test showed that compared with the lowest quartile of CDAI, the highest quartile of CDAI was positively correlated with HGS (β = 0.131, 0.049∼0.213, P = 0.006) and the trend test was significant (P for trend < 0.0100). There was no correlation between female CDAI and HGS, and the trend test was not statistically significant (P > 0.05). (2) The intake of dietary vitamin E, Zinc and Selenium showed a significant positive correlation with HGS (β = 0.004, 0.002∼0.007, P = 0.006; β = 0.007, 0.004∼0.009, P < 0.001; β = 0.001, 0.001∼0.001, P < 0.001), vitamin A, vitamin C and carotenoid were significantly associated with HGS in the Crude Model, but this significant association disappeared in the complete model with the increase of control variables. Gender subgroup analysis showed that in model 3, male dietary intake levels of vitamin E, Zinc, and Selenium were significantly positively correlated with HGS (β = 0.005, 0.002∼0.009, P = 0.011; β = 0.007, 0.004∼0.011, P = 0.001; β = 0.001, 0.001∼0.001, P = 0.004), the rest of the indicators had no significant correlation with HGS. Among the female subjects, dietary zinc intake was significantly positively correlated with HGS (β = 0.005, 0.001∼0.008, P = 0.008), and there was no significant correlation between other indicators and HGS (P > 0.05).ConclusionThere was an association between the CDAI and HGS, but there was a gender difference, and there was an association between the CDAI and HGS in male, but the association was not significant in female. Intake of the dietary antioxidants vitamin E, selenium, and zinc was associated with HGS in male, but only zinc was associated with HGS among dietary antioxidants in female

Post-marketing safety surveillance for inactivated and live-attenuated Japanese encephalitis vaccines in China, 2008-2013

© . This manuscript version is made available under the CC-BY-NC-ND 4.0 license http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.

Enhanced multiclass SVM with thresholding fusion for speech-based emotion classification

As an essential approach to understanding human interactions, emotion classification is a vital component of behavioral studies as well as being important in the design of context-aware systems. Recent studies have shown that speech contains rich information about emotion, and numerous speech-based emotion classification methods have been proposed. However, the classification performance is still short of what is desired for the algorithms to be used in real systems. We present an emotion classification system using several one-against-all support vector machines with a thresholding fusion mechanism to combine the individual outputs, which provides the functionality to effectively increase the emotion classification accuracy at the expense of rejecting some samples as unclassified. Results show that the proposed system outperforms three state-of-the-art methods and that the thresholding fusion mechanism can effectively improve the emotion classification, which is important for applications that require very high accuracy but do not require that all samples be classified. We evaluate the system performance for several challenging scenarios including speaker-independent tests, tests on noisy speech signals, and tests using non-professional acted recordings, in order to demonstrate the performance of the system and the effectiveness of the thresholding fusion mechanism in real scenarios.Peer ReviewedPreprin

Challenges in QCD matter physics - The Compressed Baryonic Matter experiment at FAIR

Substantial experimental and theoretical efforts worldwide are devoted to explore the phase diagram of strongly interacting matter. At LHC and top RHIC energies, QCD matter is studied at very high temperatures and nearly vanishing net-baryon densities. There is evidence that a Quark-Gluon-Plasma (QGP) was created at experiments at RHIC and LHC. The transition from the QGP back to the hadron gas is found to be a smooth cross over. For larger net-baryon densities and lower temperatures, it is expected that the QCD phase diagram exhibits a rich structure, such as a first-order phase transition between hadronic and partonic matter which terminates in a critical point, or exotic phases like quarkyonic matter. The discovery of these landmarks would be a breakthrough in our understanding of the strong interaction and is therefore in the focus of various high-energy heavy-ion research programs. The Compressed Baryonic Matter (CBM) experiment at FAIR will play a unique role in the exploration of the QCD phase diagram in the region of high net-baryon densities, because it is designed to run at unprecedented interaction rates. High-rate operation is the key prerequisite for high-precision measurements of multi-differential observables and of rare diagnostic probes which are sensitive to the dense phase of the nuclear fireball. The goal of the CBM experiment at SIS100 (sqrt(s_NN) = 2.7 - 4.9 GeV) is to discover fundamental properties of QCD matter: the phase structure at large baryon-chemical potentials (mu_B > 500 MeV), effects of chiral symmetry, and the equation-of-state at high density as it is expected to occur in the core of neutron stars. In this article, we review the motivation for and the physics programme of CBM, including activities before the start of data taking in 2022, in the context of the worldwide efforts to explore high-density QCD matter.Comment: 15 pages, 11 figures. Published in European Physical Journal

Pan-Cancer Analysis of lncRNA Regulation Supports Their Targeting of Cancer Genes in Each Tumor Context

Long noncoding RNAs (lncRNAs) are commonly dys-regulated in tumors, but only a handful are known toplay pathophysiological roles in cancer. We inferredlncRNAs that dysregulate cancer pathways, onco-genes, and tumor suppressors (cancer genes) bymodeling their effects on the activity of transcriptionfactors, RNA-binding proteins, and microRNAs in5,185 TCGA tumors and 1,019 ENCODE assays.Our predictions included hundreds of candidateonco- and tumor-suppressor lncRNAs (cancerlncRNAs) whose somatic alterations account for thedysregulation of dozens of cancer genes and path-ways in each of 14 tumor contexts. To demonstrateproof of concept, we showed that perturbations tar-geting OIP5-AS1 (an inferred tumor suppressor) andTUG1 and WT1-AS (inferred onco-lncRNAs) dysre-gulated cancer genes and altered proliferation ofbreast and gynecologic cancer cells. Our analysis in-dicates that, although most lncRNAs are dysregu-lated in a tumor-specific manner, some, includingOIP5-AS1, TUG1, NEAT1, MEG3, and TSIX, synergis-tically dysregulate cancer pathways in multiple tumorcontexts

Pan-cancer Alterations of the MYC Oncogene and Its Proximal Network across the Cancer Genome Atlas

Although theMYConcogene has been implicated incancer, a systematic assessment of alterations ofMYC, related transcription factors, and co-regulatoryproteins, forming the proximal MYC network (PMN),across human cancers is lacking. Using computa-tional approaches, we define genomic and proteo-mic features associated with MYC and the PMNacross the 33 cancers of The Cancer Genome Atlas.Pan-cancer, 28% of all samples had at least one ofthe MYC paralogs amplified. In contrast, the MYCantagonists MGA and MNT were the most frequentlymutated or deleted members, proposing a roleas tumor suppressors.MYCalterations were mutu-ally exclusive withPIK3CA,PTEN,APC,orBRAFalterations, suggesting that MYC is a distinct onco-genic driver. Expression analysis revealed MYC-associated pathways in tumor subtypes, such asimmune response and growth factor signaling; chro-matin, translation, and DNA replication/repair wereconserved pan-cancer. This analysis reveals insightsinto MYC biology and is a reference for biomarkersand therapeutics for cancers with alterations ofMYC or the PMN

Genomic, Pathway Network, and Immunologic Features Distinguishing Squamous Carcinomas

This integrated, multiplatform PanCancer Atlas study co-mapped and identified distinguishing molecular features of squamous cell carcinomas (SCCs) from five sites associated with smokin