Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Caffeoylchinasäuren und Flavonoiden nach oraler Applikation von Artischockenblätter-Extrakt am Menschen

Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Inhaltsstoffen (Caffeoylchinasäuren, Luteolin-7-O-glucosid) aus Artischockenblätter-Extrakt untersucht. Dazu erhielten 14 gesunde Probanden in einem zweifach-cross-over Design mit 2-tägiger Run-In-Phase bei pflanzenfreier Diät sowohl 2,4 g Artischockenblätter-Gesamtextrakt (entsprechend 106,95 mg Kaffeesäure; 14,40 mg Luteolin) als auch 625 mg Artischockenblätter-Spezialextrakt (entsprechend 153,84 mg Kaffeesäure; 35,23 mg Luteolin). Für die Analyse der Plasma- und Urinproben wurden neue Aufarbeitungs- und Analysenmethoden entwickelt und entsprechend internationaler Richtlinien zur Validierung bioanalytischer Methoden validiert. Die Aufarbeitungsmethode bestand aus einer einfachen Proteinfällung. Alle Analyten konnten mit einer reproduzierbaren Wiederfindung von 65-85 % in Plasma bzw. von 50-80 % in Urin extrahiert werden. Die Analytik erfolgte mittels HPLC und coulometrischer Array Detektion. Die Methode ermöglichte die simultane Bestimmung aller Analyten im unteren Nanogrammbereich. Die Analyse der Plasmaproben ergab, dass nach Applikation von Artischockenblätter-Extrakt keine genuinen Extraktinhaltsstoffe systemisch verfügbar waren. Bei den systemisch verfügbaren Metaboliten handelte es sich um Kaffeesäure, Dihydrokaffeesäure, Ferulasäure, Dihydroferulasäure, Isoferulasäure und Luteolin, die mit Ausnahme von Dihydroferulasäure überwiegend erst nach enzymatischer Spaltung von Phase-II-Konjugaten detektiert wurden. Die einzelnen Hydroxyzimtsäuren waren bezüglich der Cmax- und tmax-Werte in zwei Gruppen einzuteilen. Für Kaffeesäure, Ferulasäure und Isoferulasäure wurden maximale Plasmaspiegel nach etwa 1 h gemessen. Demgegenüber waren die maximalen Plasmaspiegel von Dihydrokaffeesäure und Dihydroferulasäure etwa um ein Drittel höher und wurden erst nach 6 bis 7 h erreicht. Aufgrund eines deutlich ausgeprägten biphasischen Eliminationsprofils resultierte für Ferulasäure eine etwa doppelt so lange terminale Halbwertszeit (ca. 6 h) als für die anderen Hydroxyzimtsäuren (ca. 3 h). Die Bestimmung des Anteils an renal eliminierten Caffeoylchinasäuren in Form der o.g. Metabolite betrug etwa 4 bis 5 %. Den Hauptanteil bildeten Ferulasäure, Dihydrokaffeesäure und Dihydroferulasäure. Maximale Plasmaspiegel von Luteolin wurden nach etwa 30 bis 40 min erreicht. Das Konzentrations-Zeit-Profil zeigte im Plasma einen deutlich biphasischen Verlauf, unterteilt in eine schnelle Verteilungs- und eine langsamere Eliminationsphase. Die terminale Halbwertszeit betrug ca. 2,5 h. Bezogen auf die verabreichte Luteolindosis wurden etwa 2 % in Form von Luteolin-Konjugaten renal eliminiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die Annahme, dass Caffeoylchinasäuren noch vor der Resorption einer Spaltung unterliegen. Die unterschiedlichen tmax-Werte der im Plasma bestimmten Metabolite deuten jedoch darauf hin, dass die Esterbindung nicht nur im Kolonbereich durch intestinale Mikroflora sondern zu einem gewissen Teil auch schon in oberen Darmabschnitten gespalten wird. Weitgehend ungeklärt ist der Resorptionsmechanismus Luteolin-7-O-glucosid. Für Quercetinglucoside scheint in-vitro Untersuchungen zur Folge sowohl der Transport mittels eines natriumabhängigen Glucosetransporters (SGTL1) und die glycosidische Spaltung im Enterozyten als auch die Spaltung durch luminale Lactase-Phlorizin-Hydrolase (LPH) und passive Diffusion des freiwerdenden Aglykons möglich zu sein. Da Luteolin-7-O-glucosid und Quercetinglucoside beide nur in Form von Phase-II-Konjugaten bioverfügbar sind und sich die Konzentrations-Zeit-Verläufe der Metabolite in etwa entsprechen, lassen sich die beschriebenen Resorptionsmechanismen möglicherweise auf Luteolin-7-O-glucosid übertragen. Da keine genuinen Extraktbestandteile systemisch verfügbar waren, würde nach den Ergebnissen dieser Arbeit eine pharmakologische Wirkung von Artischockenblätter Extrakt in-vivo u.a. durch die o.g. Metaboliten hervorgerufen werden. Die pharmakodynamischen Wirkungen dieser Metabolite sind bislang jedoch wenig untersucht. Vermutlich lässt sich die in klinischen Studien beobachtete Wirksamkeit von artischockenhaltigen Präparaten weniger auf einzelne Substanzen als auf den synergistischen Effekt mehrerer Komponenten zurückführen

The pharmacokinetics of anthocyanins and their metabolites in humans

Background and Purpose: Anthocyanins are phytochemicals with reported vasoactive bioactivity. However, given their instability at neutral pH, they are presumed to undergo significant degradation and subsequent biotransformation. The aim of the present study was to establish the pharmacokinetics of the metabolites of cyanidin-3-glucoside (C3G), a widely consumed dietary phytochemical with potential cardioprotective properties. Experimental Approach: A 500 mg oral bolus dose of 6,8,10,3′,5′-13C5-C3G was fed to eight healthy male participants, followed by a 48 h collection (0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 24, 48 h) of blood, urine and faecal samples. Samples were analysed by HPLC-ESI-MS/MS with elimination kinetics established using non-compartmental pharmacokinetic modelling. Key Results: Seventeen 13C-labelled compounds were identified in the serum, including 13C5-C3G, its degradation products, protocatechuic acid (PCA) and phloroglucinaldehyde (PGA), 13 metabolites of PCA and 1 metabolite derived from PGA. The maximal concentrations of the phenolic metabolites (Cmax) ranged from 10 to 2000 nM, between 2 and 30 h (tmax) post-consumption, with half-lives of elimination observed between 0.5 and 96 h. The major phenolic metabolites identified were hippuric acid and ferulic acid, which peaked in the serum at approximately 16 and 8 h respectively. Conclusions and Implications: Anthocyanins are metabolized to a structurally diverse range of metabolites that exhibit dynamic kinetic profiles. Understanding the elimination kinetics of these metabolites is key to the design of future studies examining their utility in dietary interventions or as therapeutics for disease risk reduction

Arrays of individually controlled ions suitable for two-dimensional quantum simulations

A precisely controlled quantum system may reveal a fundamental understanding of another, less accessible system of interest. A universal quantum computer is currently out of reach, but an analogue quantum simulator that makes relevant observables, interactions and states of a quantum model accessible could permit insight into complex dynamics. Several platforms have been suggested and proof-of-principle experiments have been conducted. Here, we operate two-dimensional arrays of three trapped ions in individually controlled harmonic wells forming equilateral triangles with side lengths 40 and 80 μm. In our approach, which is scalable to arbitrary two-dimensional lattices, we demonstrate individual control of the electronic and motional degrees of freedom, preparation of a fiducial initial state with ion motion close to the ground state, as well as a tuning of couplings between ions within experimental sequences. Our work paves the way towards a quantum simulator of two-dimensional systems designed at will

Ground States of Two-Dimensional Polyampholytes

We perform an exact enumeration study of polymers formed from a (quenched) random sequence of charged monomers $\pm q_0$, restricted to a 2-dimensional square lattice. Monomers interact via a logarithmic (Coulomb) interaction. We study the ground state properties of the polymers as a function of their excess charge $Q$ for all possible charge sequences up to a polymer length N=18. We find that the ground state of the neutral ensemble is compact and its energy extensive and self-averaging. The addition of small excess charge causes an expansion of the ground state with the monomer density depending only on $Q$. In an annealed ensemble the ground state is fully stretched for any excess charge $Q>0$.Comment: 6 pages, 6 eps figures, RevTex, Submitted to Phys. Rev.