Anwendungsmöglichkeiten und Praktikabilität der Independent Component Analysis (ICA) in der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT)

Die in dieser Arbeit behandelte Thematik gibt einen Überblick über den Nutzen und die Anwendungsmöglichkeiten der Independent Component Analysis (ICA) mit Hilfe von computerbasierenden Auswerteverfahren. Eine Voraussetzung für die statistische Auswertung von zerebralen Vorgängen ist die Aufnahme von Bildserien mit Hilfe der MRT, die Einblicke in Struktur und Funktionsweise des menschlichen Gehirns erlaubt. Darauf folgt eine Weiterverarbeitung der Bildserien durch statistische Methoden wie das Allgemeine Lineare Modell (GLM). Jedoch treten neue Methoden der Datenauswertung wie die ICA vermehrt in den Mittelpunkt des Interesses. Die ICA gestattet es, statistisch unabhängige Komponenten aus einem Datensatz zu extrahieren. Der Vorteil der ICA gegenüber GLM-Ansätzen besteht darin auf a priori Annahmen verzichten und explorativ arbeiten zu können. Dieser Vorteil reiht die ICA in eine Gruppe von Auswertemethoden ein, die als Blind Source Separation (BSS) bekannt sind. Der hier genutzte Algorithmus nutzt die von Christian F. Beckmann eingeführte Probabilistic Independent Component Analysis (PICA) und das zugehörige MELODIC Programm. Mit Hilfe visueller und motorischer Stimuli wurde die Fähigkeit der ICA zum Auffinden von Signalkomponenten aus MRT-Datensätzen des Cortex untersucht. Hierzu fand als Paradigma sowohl ein einfaches Fingertapping, die Projektion eines Schachbrettmusters als auch die vom Probanden willkürlich veränderte Respiration in Hypo- Normo- und Hyperventilation Verwendung. Für zukünftige Anwendungen der ICA ist die vorgestellte Methode der Artefaktbereinigung unter Einbeziehung eines GLM-Modells von Datensätzen ein viel versprechender Ansatz, um Auswertungen, die auf bisherige Standardmethoden beruhen, zu verbessern

Buchfalten: Material Technik Gefüge der Künstlerbücher

Bücher werden nicht erst seit ihrer industriellen Produktion aus gefalzten Papierbogen zusammengesetzt – schon mittelalterliche Codices wurden aus gefalteten Pergamenthäuten konstruiert. Fokus dieser Studie über das Medium Buch ist daher die Kulturtechnik der Faltung. Anders als in der philosophischen Auseinandersetzung mit dem Begriff der Falte, ist die Buchfalte keine anti-lineare Figur, sondern ein operationales Falzscharnier, welches Anordnungen im Buchraum bestimmt und Ornamente hervorbringt. Mediengeschichtliche Fragestellungen sind auf Analysen von Buchmaterial und Künstlerbüchern vom 19. Jahrhundert bis zur Gegenwart basiert. Mit den Büchern u.a. von Christian Boltanski, Hanne Darboven und Hans-Peter Feldmann werden Erkenntnisse über buchgeschichtliche Zusammenhänge gewonnen und das Künstlerbuch in eine Geschichte des Mediums Buch eingestellt

Entwicklung, Synthese und Charakterisierung makrozyklischer Plasmininhibitoren

Die vorliegende Arbeit beschreibt die Entwicklung neuer potenter und selektiver active site Inhibitoren des Plasmins als potenziell antifibrinolytisch wirksame Substanzen. Antifibrinolytika leisten einen wichtigen Beitrag zur Verringerung von Blutungen nach schweren Traumata und bei chirurgischen Eingriffen. Zurzeit sind nur wenige klinisch zugelassene Antifibrinolytika verfügbar, die eine begrenzte Wirksamkeit besitzen und Nebenwirkungen verursachen können. Der wichtigste Wirkstoff Tranexamsäure wurde bereits zu Beginn der 1960er Jahre entwickelt und verringert die Plasmin-Bildung aus dessen Zymogen Plasminogen. Tranexamsäure besitzt jedoch keine inhibitorische Wirkung auf bereits aktives Plasmin, wodurch ihre therapeutische Einsetzbarkeit limitiert wird. Im Rahmen der Hämostase werden Fibringerinnsel in verletzten Blutgefäßen gebildet, was die Akkumulation von Thrombozyten und Erythrozyten erleichtert und einen dauerhaften Wundverschluss ermöglicht. Im gegenläufigen Prozess der Fibrinolyse werden solche Fibringerinnsel durch die Serinprotease Plasmin abgebaut, die Fibrinpolymere in lösliche Fragmente überführt. Bei hyperfibrinolytischen Zuständen liegt eine erhöhte Plasminaktivität vor, wodurch die Hämostase beeinträchtigt und schwerwiegende Blutungskomplikationen begünstigt werden. Ein antifibrinolytischer Effekt kann entweder durch eine direkte Plasminhemmung oder indirekt durch eine Verringerung des Plasminbildung aus dessen Zymogen Plasminogen erreicht werden. In unserer Arbeitsgruppe wurde bereits eine Vielzahl hochaktiver und selektiver Plasmininhibitoren zur Adressierung der S4-S1-Region des aktiven Zentrums entwickelt. Ihre hohe Plasminselektivität wurde durch ein sterisch anspruchsvolles makrozyklisches Kernsegment erreicht. Dieses verursacht Abstoßungseffekte mit den charakteristischen 99-Schleifen, die mit Ausnahme des Plasmins in allen trypsinartigen Serinproteasen vorhanden sind. Unter den bislang hergestellten Inhibitoren besitzt die Referenzverbindung 40 die beste Kombination aus Plasminhemmwirkung und -selektivität. Ihr makrozyklisches Kernsegment enthält zwei p-substituierte Phenylalanin-Reste in P3- bzw. P2-Position, deren Seitenketten mit einem symmetrischen Piperazinyldicarbonsäureamid-Linker verknüpft sind. Strukturell verwandte Verbindungen werden in dieser Dissertation als makrozyklische substratanaloge Inhibitoren bezeichnet. Unter Variation der P4-Position (Serie 1) sowie der Linkerlänge (Serie 2) wurden Derivate der Verbindung 40 synthetisiert. Zur Herstellung der Inhibitorserie 2 wurde eine neue Synthesestrategie entwickelt, die den selektiven Einbau asymmetrischer Linker erlaubt. Darüber hinaus wurde ein neuer Typ von Makrozyklen hergestellt, in dem die P4- und P2-Reste über die zuvor genannten Linkersegmente miteinander verknüpft sind (Serie 3). Für Plasmin und sechs verwandte trypsinartige Serinproteasen wurden Hemmkonstanten bestimmt, wobei eine sehr hohe Plasminselektivität festgestellt wurde. Einige Derivate besitzen subnanomolare Ki-Werte gegenüber Plasmin. In Zusammenarbeit mit einer australischen Arbeitsgruppe wurden erstmals Röntgenkristallstrukturen solcher Inhibitoren im Komplex mit µPlasmin bestimmt. In einem zweiten Projekt wurde basierend auf der Kristallstruktur der azyklischen Referenzverbindung 11 (YO-2) in µPlasmin ein neuer Inhibitor-Typ entwickelt. Die Verbindung YO-2 adressiert die S1-S2‘-Region des aktiven Zentrums und zeigt eine relativ schwache Plasminselektivität. Das Konzept der Makrozyklisierung wurde adaptiert um sterisch anspruchsvolle Derivate herzustellen, die einen ähnlichen Bindungsmodus und idealerweise ein verbessertes Selektivitätsprofil gegenüber verwandten trypsinartigen Serinproteasen besitzen sollten. Es wurde eine große Anzahl makrozyklischer Inhibitoren hergestellt, die einen Tranexamoyl (Txa)-Rest in P1-Position besitzen und daher im Rahmen dieser Arbeit als makrozyklische Txa-konjugierte Inhibitoren bezeichnet werden (Serien 4 und 5). Die besten Derivate besitzen subnanomolare Hemmkonstanten gegenüber Plasmin und einige Verbindungen zeigen eine deutliche Plasminselektivität gegenüber verwandten trypsinartigen Serinproteasen. Zusammen mit der australischen Gruppe wurde auch der Bindungsmodus der makrozyklischen Txa-konjugierten Inhibitoren im Komplex mit µPlasmin bestimmt. Dieser ähnelt der Konformation der Referenzverbindung YO-2 in der S1-S2‘-Region. Sowohl die makrozyklischen substratanalogen Inhibitoren als auch die makrozyklischen Txa-konjugierten Inhibitoren könnten potenziell zu potenten und selektiven Wirkstoffen zur Verringerung von Blutungen weiterentwickelt werden

Arbeitsmarktintegration von jungen Menschen mit Migrationshintergrund in Köln: Zusammenfassung der Ergebnisse

"Die erfolgreiche Integration in Beruf und Erwerbsarbeit gilt in unserer Gesellschaft als Schlüsselindikator für ein gelungenes gesellschaftliches Zusammenleben schlechthin. Teile der Migrantenpopulation, vor allem aus den ehemaligen Anwerberländern, die mittlerweile in der dritten, teilweise schon in der vierten Generation hier leben, sind jedoch weit von einer solchen Integration entfernt. Oft verharren sie in einer Art kontinuierlichem Einwandererstatus: als Randbelegschaft von Betrieben, niedrig qualifiziert, schlecht bezahlt und mit hohen Sozialrisiken belastet. Besonders junge Menschen mit Migrationshintergrund erfahren seit längerem - in Köln wie in anderen Städten Deutschlands - vielfältige Formen gesellschaftlicher Ausgrenzung. Auf diese Zielgruppe richtete sich insbesondere das Erkenntnisinteresse des Forschungsprojekts 'Arbeitsmarktintegration von jungen Menschen mit Migrationshintergrund in Köln' (AIMm). Durchgeführt wurde das Projekt über einen gut zweijährigen Zeitraum zwischen Spätsommer 2000 und Herbst 2002. Im Zentrum der Analysen stand ein Schlüsselproblem der Integration, nämlich die Suche nach Wegen zur Verbesserung des Arbeitsmarktzugangs junger MigrantInnen. AIMm wurde konzipiert als Kooperationsprojekt zwischen einem politischen Initiativgremium (dem Runden Tisch für Ausländerfreundlichkeit, an dem zahlreiche Akteure der Arbeitsmarktpolitik in Köln vertreten sind) und Institutionen der angewandten Forschung (der Fachhochschule Köln und dem Klaus Novy Institut). Inhaltlich und methodisch gliederte sich die Forschungsarbeit in zwei Phasen: 1. Die Arbeiten der ersten Forschungsphase galten der Gewinnung differenzierter empirischer Erkenntnisse zur Arbeitsmarktsituation von Migrantenjugendlichen in Köln, wobei insbesondere bestehende Informationsdefizite zur arbeitsmarktpolitischen Infrastruktur zu beheben waren. 2. In der zweiten Phase wurden konkrete Schritte zu einem 'Wissenschafts-Praxis-Transfer' unternommen mit dem Ziel, die Fortentwicklung bestehender arbeitsmarktpolitischer Angebote zu befördern. Der vorliegende Kurzbericht stellt die gewonnenen Erkenntnisse der beiden Projektphasen im Überblick dar. Dokumentiert werden in dieser Zusammenfassung in kondensierter Form die Ergebnisse von Sekundäranalysen, speziellen empirischen Erhebungen und von moderierten Diskussionsprozessen mit örtlichen Akteuren." (Autorenreferat

50 Jahre UNDERSTANDING MEDIA

Vor 50 Jahren erschien "Understanding Media" von Marshall McLuhan. Das aktuelle "Navigationen"-Heft nimmt in fünf Beiträgen das Jubiläum zum Anlass, dieses Buch systematisch und historisch unter die Lupe zu nehmen. Die Beiträge setzen dazu an, die Situation des Buches zu verstehen, um etwas über seine Medien zu erfahren. Die Dramaturgie der Texte reicht von der handwerklichen Bearbeitung des Buches und seine Weitsicht hinsichtlich der Zukunft der Bücher über das Fernsehen seiner Zeit bis hin zur Rezeption seiner Inhalte in der deutschsprachigen Presse und seinem technikphilosophischen Kontext

Loss of a FYN-regulated differentiation and growth arrest pathway in advanced stage neuroblastoma

AbstractTumor stage, age of patient, and amplification of MYCN predict disease outcome in neuroblastoma. To gain insight into the underlying molecular pathways, we have obtained expression profiles from 94 primary neuroblastoma specimens. Advanced tumor stages show a characteristic expression profile that includes downregulation of multiple genes involved in signal transduction through Fyn and the actin cytoskeleton. High expression of Fyn and high Fyn kinase activity are restricted to low-stage tumors. In culture, expression of active Fyn kinase induces differentiation and growth arrest of neuroblastoma cells. Expression of Fyn predicts long-term survival independently of MYCN amplification. Amplification of MYCN correlates with deregulation of a distinct set of genes, many of which are target genes of Myc. Our data demonstrate a causal role for Fyn kinase in the genesis of neuroblastoma