Circulating human serum metabolites derived from the intake of a saffron extract (Safr’Inside™) protect neurons from oxidative stress: Consideration for depressive disorders

Increases in oxidative stress have been reported to play a central role in the vulnerability to depression, and antidepressant drugs may reduce increased oxidative stress in patients. Among the plants exerting anti-inflammatory and anti-oxidant properties, saffron, a spice derived from the flower of Crocus sativus, is also known for its positive effects on depression, potentially through its SSRI-like properties. However, the molecular mechanisms underlying these effects and their health benefits for humans are currently unclear. Using an original ex vivo clinical approach, we demonstrated for the first time that the circulating human metabolites produced following saffron intake (Safr’Inside™ ) protect human neurons from oxidative-stress-induced neurotoxicity by preserving cell viability and increasing BNDF production. In particular, the metabolites significantly stimulated both dopamine and serotonin release. In addition, the saffron’s metabolites were also able to protect serotonergic tone by inhibiting the expression of the serotonin transporter SERT and down-regulating serotonin metabolism. Altogether, these data provide new biochemical insights into the mechanisms underlying the beneficial impact of saffron on neuronal viability and activity in humans, in the context of oxidative stress related to depression

Impact of fatty acids on bone metabolism

Dans le contexte actuel d’allongement de l’espérance de vie, la prévalence des maladies liées à l’âge telles que l’ostéoporose est de plus en plus importante. Le coût de la prise en charge de ces pathologies constitue un problème de santé public majeur et la mise en place de stratégies de prévention nutritionnelle adaptées apparaît comme une excellente solution alternative aux traitements habituels. Pourtant, l’étude des activités biologiques des nutriments reste trop marginale pour certains tissus et certaines catégories de molécules, c’est notamment le cas du tissu osseux et des lipides, en particulier les acides gras.Ces derniers sont pourtant capables de moduler le devenir du tissu osseux que ce soit indirectement par des mécanismes systémiques ou directement au niveau de la cellule osseuse. La perte osseuse liée au vieillissement est souvent associée à l’établissement progressif d’une inflammation chronique à bas bruit à l’échelle de l’organisme. Dans ce contexte, les niveaux de cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine 6 ou le Tumor Necrosis Factor α sont augmentés et ces composés, qui sont connus pour induire la résorption osseuse, pourraient contribuer à la dégradation du squelette. Notre hypothèse de travail était que certains Acides Gras Poly-Insaturés (AGPI) à propriétés anti-inflammatoires pouvaient éventuellement limiter l’inflammation chronique associée au vieillissement et ainsi contribuer à préserver le capital osseux. Dans cette optique, nous avons utilisé la souris SamP8 qui est un modèle de progeria présentant, à douze mois, un phénotype ostéoporotique. Dans ce modèle, l’administration d’un régime délétère à base d’huile de tournesol (ratio acide gras ω6 /ω3 très important) aggrave la perte osseuse en association avec une augmentation des marqueurs inflammatoires systémiques et osseux ainsi qu’une augmentation des marqueurs de la résorption osseuse. La supplémentation de ce régime tournesol avec de l’huile de bourrache ou de l’huile de poisson permet d’apporter des quantités importantes d’AGPI anti-inflammatoires (acide γ-linoléique pour l’huile de bourrache et ω3 pour l’huile de poisson). De manière intéressante, ces deux régimes supplémentés permettent, en plus de réduire les paramètres inflammatoires, de s’opposer à l’augmentation des marqueurs de résorption osseuse et de limiter la diminution de la densité minérale de l’os chez ces souris. Cette étude met donc en évidence le potentiel santé de certains AGPI au regard de la préservation du capital osseux et suggère un rôle déterminant de leurs propriétés anti-inflammatoires systémiques. En parallèle, la description des effets directs des acides gras au niveau cellulaire par l’activation de récepteurs spécifiques occupent une place croissante dans la littérature. Récemment, le récepteur membranaire GPR40 (G Protein coupled Receptor 40) a été mis en évidence pour ses interactions avec les acides gras libres à longues chaînes et nous avons pu montrer son expression dans les précurseurs ostéoclastiques. Nous avons donc émis l’hypothèse que ce récepteur pourrait jouer un rôle dans la médiation des effets des acides gras sur les paramètres du remodelage osseux. Ce travail a permis de mettre en évidence l’existence d’un phénotype ostéoporotique chez la souris invalidée pour le GPR40. L’effet protecteur de ce récepteur semble lié principalement à un effet inhibiteur de son activation sur la différenciation des ostéoclastes. En effet, l’utilisation de l’agoniste spécifique du GPR40 empêche in vitro la différenciation ostéoclastique par RANKL de deux modèles cellulaires de manière GPR40-dépendante. De surcroit, cet agoniste est également capable in vivo de s’opposer à une perte osseuse induite chez la souris. Ces résultats révèlent pour la première fois l’implication du récepteur GPR40 dans la physiologie osseuse et apportent la connaissance d’une nouvelle possibilité de modulation directe des cellules osseuses par les acides gras.With increasing lifespan, prevalence of age-related complications has grown including skeletal defects such as osteoporosis. Socio-economic consequences of these disorders represent a major public health problem worldwide and in this context, nutritional prevention strategies may be considered as a good option to be associated with usual therapies. However, biological activities of some nutrients have been too poorly deciphered in regards to their bone health potential. This is notably true concerning fatty acids and both their direct and indirect relationships with the skeleton. Age-related bone complications are often associated with a gradual establishment of a systemic low-grade inflammatory condition. This leads to high levels of pro-inflammatory cytokines such as interleukin 6 or tumor necrosis factor α which are known to favour osteoclast-induced bone resorption. Then, these high pro-inflammatory cytokines levels may contribute to age associated bone loss. We hypothesize that in this context, poly-unsaturated fatty acids (PUFA) with known anti-inflammatory properties may counteract both the low-grade inflammation establishment and the associated bone loss. Thus, animals from the progeria mouse model SamP8 were used and were shown to exhibit osteoporosis at twelve months. Feeding these mice with a deletary (very high ω6/ω3 ratio) sunflower oil-based diet results in an exacerbated bone loss, associated with increased systemic and bone inflammation parameters as well as increased bone resorption markers. Either borage or fish oil supplementation of the sunflower oil-based diet result in high amounts of anti-inflammatory PUFAs in the diet (γ-linoleic acid with borage oil and ω3 with fish oil). Interestingly, mice fed with the two “supplemented” diets show reduced inflammatory parameters but also reduced levels of bone resorption markers and preserved bone mineral density. In this work, the bone health potential of some PUFAs was established and was linked to their systemic anti-inflammatory properties. Besides, fatty acids are increasingly studied as signalling molecules, able to modulate cell signalling by their interactions with specific receptors. A few years ago, long chain fatty acids were shown to be ligands of the membrane bound fatty acid receptor GPR40 (G Protein coupled Receptor 40). As we showed GPR40 expression in osteoclast precursors, we hypothesized that it may be involved in fatty acid-induced bone remodelling regulation. In this study, an osteoporotic phenotype was found in GPR40-deficient mice. This GPR40- mediated bone protection seems to involve an anti-osteoclastogenic effect. As a matter of fact, a GPR40 specific agonist led to blunted RANKL-induced osteoclastic differentiation in a GPR40-dependant way. In addition, this agonist was also able in vivo to counteract ovariectomy-induced bone loss in mice. Thus, involvement of GPR40 in bone remodelling was established for the first time in this work, bringing to light a new mechanism in the fatty acid-induced modulation of bone metabolism

Impact des acides gras sur le métabolisme osseux

With increasing lifespan, prevalence of age-related complications has grown including skeletal defects such as osteoporosis. Socio-economic consequences of these disorders represent a major public health problem worldwide and in this context, nutritional prevention strategies may be considered as a good option to be associated with usual therapies. However, biological activities of some nutrients have been too poorly deciphered in regards to their bone health potential. This is notably true concerning fatty acids and both their direct and indirect relationships with the skeleton. Age-related bone complications are often associated with a gradual establishment of a systemic low-grade inflammatory condition. This leads to high levels of pro-inflammatory cytokines such as interleukin 6 or tumor necrosis factor α which are known to favour osteoclast-induced bone resorption. Then, these high pro-inflammatory cytokines levels may contribute to age associated bone loss. We hypothesize that in this context, poly-unsaturated fatty acids (PUFA) with known anti-inflammatory properties may counteract both the low-grade inflammation establishment and the associated bone loss. Thus, animals from the progeria mouse model SamP8 were used and were shown to exhibit osteoporosis at twelve months. Feeding these mice with a deletary (very high ω6/ω3 ratio) sunflower oil-based diet results in an exacerbated bone loss, associated with increased systemic and bone inflammation parameters as well as increased bone resorption markers. Either borage or fish oil supplementation of the sunflower oil-based diet result in high amounts of anti-inflammatory PUFAs in the diet (γ-linoleic acid with borage oil and ω3 with fish oil). Interestingly, mice fed with the two “supplemented” diets show reduced inflammatory parameters but also reduced levels of bone resorption markers and preserved bone mineral density. In this work, the bone health potential of some PUFAs was established and was linked to their systemic anti-inflammatory properties. Besides, fatty acids are increasingly studied as signalling molecules, able to modulate cell signalling by their interactions with specific receptors. A few years ago, long chain fatty acids were shown to be ligands of the membrane bound fatty acid receptor GPR40 (G Protein coupled Receptor 40). As we showed GPR40 expression in osteoclast precursors, we hypothesized that it may be involved in fatty acid-induced bone remodelling regulation. In this study, an osteoporotic phenotype was found in GPR40-deficient mice. This GPR40- mediated bone protection seems to involve an anti-osteoclastogenic effect. As a matter of fact, a GPR40 specific agonist led to blunted RANKL-induced osteoclastic differentiation in a GPR40-dependant way. In addition, this agonist was also able in vivo to counteract ovariectomy-induced bone loss in mice. Thus, involvement of GPR40 in bone remodelling was established for the first time in this work, bringing to light a new mechanism in the fatty acid-induced modulation of bone metabolism.Dans le contexte actuel d’allongement de l’espérance de vie, la prévalence des maladies liées à l’âge telles que l’ostéoporose est de plus en plus importante. Le coût de la prise en charge de ces pathologies constitue un problème de santé public majeur et la mise en place de stratégies de prévention nutritionnelle adaptées apparaît comme une excellente solution alternative aux traitements habituels. Pourtant, l’étude des activités biologiques des nutriments reste trop marginale pour certains tissus et certaines catégories de molécules, c’est notamment le cas du tissu osseux et des lipides, en particulier les acides gras.Ces derniers sont pourtant capables de moduler le devenir du tissu osseux que ce soit indirectement par des mécanismes systémiques ou directement au niveau de la cellule osseuse. La perte osseuse liée au vieillissement est souvent associée à l’établissement progressif d’une inflammation chronique à bas bruit à l’échelle de l’organisme. Dans ce contexte, les niveaux de cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine 6 ou le Tumor Necrosis Factor α sont augmentés et ces composés, qui sont connus pour induire la résorption osseuse, pourraient contribuer à la dégradation du squelette. Notre hypothèse de travail était que certains Acides Gras Poly-Insaturés (AGPI) à propriétés anti-inflammatoires pouvaient éventuellement limiter l’inflammation chronique associée au vieillissement et ainsi contribuer à préserver le capital osseux. Dans cette optique, nous avons utilisé la souris SamP8 qui est un modèle de progeria présentant, à douze mois, un phénotype ostéoporotique. Dans ce modèle, l’administration d’un régime délétère à base d’huile de tournesol (ratio acide gras ω6 /ω3 très important) aggrave la perte osseuse en association avec une augmentation des marqueurs inflammatoires systémiques et osseux ainsi qu’une augmentation des marqueurs de la résorption osseuse. La supplémentation de ce régime tournesol avec de l’huile de bourrache ou de l’huile de poisson permet d’apporter des quantités importantes d’AGPI anti-inflammatoires (acide γ-linoléique pour l’huile de bourrache et ω3 pour l’huile de poisson). De manière intéressante, ces deux régimes supplémentés permettent, en plus de réduire les paramètres inflammatoires, de s’opposer à l’augmentation des marqueurs de résorption osseuse et de limiter la diminution de la densité minérale de l’os chez ces souris. Cette étude met donc en évidence le potentiel santé de certains AGPI au regard de la préservation du capital osseux et suggère un rôle déterminant de leurs propriétés anti-inflammatoires systémiques. En parallèle, la description des effets directs des acides gras au niveau cellulaire par l’activation de récepteurs spécifiques occupent une place croissante dans la littérature. Récemment, le récepteur membranaire GPR40 (G Protein coupled Receptor 40) a été mis en évidence pour ses interactions avec les acides gras libres à longues chaînes et nous avons pu montrer son expression dans les précurseurs ostéoclastiques. Nous avons donc émis l’hypothèse que ce récepteur pourrait jouer un rôle dans la médiation des effets des acides gras sur les paramètres du remodelage osseux. Ce travail a permis de mettre en évidence l’existence d’un phénotype ostéoporotique chez la souris invalidée pour le GPR40. L’effet protecteur de ce récepteur semble lié principalement à un effet inhibiteur de son activation sur la différenciation des ostéoclastes. En effet, l’utilisation de l’agoniste spécifique du GPR40 empêche in vitro la différenciation ostéoclastique par RANKL de deux modèles cellulaires de manière GPR40-dépendante. De surcroit, cet agoniste est également capable in vivo de s’opposer à une perte osseuse induite chez la souris. Ces résultats révèlent pour la première fois l’implication du récepteur GPR40 dans la physiologie osseuse et apportent la connaissance d’une nouvelle possibilité de modulation directe des cellules osseuses par les acides gras

Chondroprotective Properties of Human-Enriched Serum Following Polyphenol Extract Absorption: Results from an Exploratory Clinical Trial

Polyphenols are widely acknowledged for their health benefits, especially for the prevention of inflammatory and age-related diseases. We previously demonstrated that hydroxytyrosol (HT) and procyanidins (PCy), alone or in combination, drive preventive anti-osteoathritic effects in vivo. However, the lack of sufficient clinical evidences on the relationship between dietary phytochemicals and osteoarthritis remains. In this light, we investigated in humans the potential osteoarticular benefit of a grapeseed and olive extract (OPCO) characterized for its hydroxytyrosol (HT) and procyanidins (PCy) content. We first validated, in vitro, the anti-inflammatory and chondroprotective properties of the extract on primary cultured human articular chondrocytes stimulated by interleukin-1 beta (IL-1 β). The sparing effect involved a molecular mechanism dependent on the nuclear transcription factor-kappa B (NF-κB) pathway. To confirm the clinical relevance of such a nutritional strategy, we designed an innovative clinical approach taking into account the metabolites that are formed during the digestion process and that appear in circulation after the ingestion of the OPCO extract. Blood samples from volunteers were collected following ingestion, absorption, and metabolization of the extract and then were processed and applied on human primary chondrocyte cultures. This original ex vivo methodology confirmed at a clinical level the chondroprotective properties previously observed in vitro and in vivo

Nutrition lipidique, inflammation et tissu osseux

Fats are prevalent in western diets; they have known deleterious effects on muscle insulin resistance and may contribute to bone loss most notably in the elderly population. Because current treatments for osteoporosis may lead to important side effects, several studies aimed at investigating the relevance of nutritional approaches and most notably the role of lipid diets on bone health status. Literature has widely linked lipid intake and inflammation status, a key protagonist involved in bone resorption. Regarding inflammation, lipids exhibit a duality, with both pro- and anti-inflammatory effects depending on their structures and metabolism. In this light, a growing body of evidence has revealed that ω-6 increase bone loss while ω-3 are believed to protect bone health. Nevertheless, this debate remains controversial and the mechanisms of action are poorly understood

GPR40 differentially impacts osteoblast behavior depending on differentiation stage and environment

National audienc

Innovative nutritional strategies to preserve bone health: the role of fish oils supplementation in counteracting senile osteoporosis

International audienc

GPR40, a free fatty acid receptor, differentially impacts osteoblast behavior depending on differentiation stage and environment.

International audienceGPR40 is a free fatty acid receptor that has been recently shown to impact bone remodeling. This receptor protects skeleton by inhibiting bone resorbing osteoclast differentiation. Consistent with GPR40 expression on bone forming cells, we assumed that this receptor may also influence osteoblast activity. To further investigate this hypothesis, biological effects of GW9508, a synthetic agonist for GPR40, was first tested on osteoblast differentiation parameters. Assays were performed in two different cell models: the MC3T3-E1 osteoblastic cell line and primary bone marrow cultures extracted from wild-type and GPR40 knock-out mice. Both models showed a dual role of GPR40 on osteoblasts. Although receptor stimulation induced early stimulation of differentiation marker expression, it finally led to inhibition of mineralization process during late differentiation stages. To further elucidate this discrepancy, mice were ovariectomized to induce bone loss and received GPR40 agonist by gavage. Data revealed a weak influence of GPR40 agonist on osteoblast markers expression. Nevertheless, a significant increase in OPG expression was observed upon GW9508 treatment that contribute to explain the GPR40-related osteoporosis prevention. To conclude, our results confirm the relevance of this new opportunity in the management of bone loss

GPR40: a new relevant target for nutraceutical-based prevention of bone loss

International audienc