Histologische und molekulare Befunde bei 120 Patienten mit MALT-Lymphom des Magens nach Eradikation von Helicobacter pylori

In der vorliegenden Arbeit werden Ergebnisse einer prospektiven Multicenterstudie vorgestellt. Es wurden 120 Patienten mit MALT-Lymphom des Magens im Stadium EI1 und dem Nachweis einer Infektion mit Helicobacter pylori eingeschlossen und nach einer HP-Eradikation im Median über einen Zeitraum von 85 Monaten nachbeobachtet. Es erfolgte eine Auswertung der Zusammenhänge zwischen histologischen, molekularen und klinischen Befunden. Die Patienten waren prospektiv auf definierte histologische Befunde sowie B-Zell-Klonalität und retrospektiv auf das Vorhandensein einer Translokation t(11;18) hin untersucht worden. Ein weiterer Fokus lag in der Darstellung des Verlaufs von Patienten mit einer sogenannten histologischen Resterkrankung. Eine vollständige makroskopische und histologische Remission der jeweils auf die Magenschleimhaut begrenzten MALT-Lymphome wurde in 80% der Fälle durch eine alleinige Eradikation des Helicobacter pylori erreicht. Wiederum 80% dieser Patienten wiesen über den gesamten Beobachtungszeitraum eine andauernde histologische Remission auf. Neben drei auch endokopisch sichtbaren Rezidiven wurde bei 16 Patienten eine histologische Resterkrankung feststellt. Bei diesen Patienten wurde eine „watch and wait“-Strategie mit regelmäßigen endoskopisch-bioptischen Kontrollen verfolgt. Bemerkenswerterweise erreichten alle 16 Patienten ohne weitere Therapie eine zweite komplette Remission. Daraus leitet sich die Empfehlung ab, bei dem Auftreten einer histologischen Resterkankung eine abwartende Haltung einzunehmen. Bei der in dieser Arbeit erstmalig durchgeführten detaillierten Auswertung histologischer Befunde nach Eradikation und deren Korrelation zu molekularen Befunden ließen sich folgende Aussagen ableiten: • Nach HP-Eradikation kann der Beobachtungszeitraum bis zum Erreichen einer kompletten histologischen Remission bis zu zwei Jahren betragen. • Die histologischen Regressionkriterien einer leeren oder fibrosierten Tunica propria sind prognostisch relevant. Ihr Nachweis in mehreren aufeinanderfolgenden Biopsien weist auf eine dauerhafte Tumorregression hin. • Das Auftreten von reaktiven Lymphozytenaggregaten ohne Lymphomnachweis geht nicht mit einem erhöhten Rezidivrisiko einher. Es sollte daher in solchen Fällen von der in der Literatur häufig verwendeten Bezeichnung „wahrscheinliche minimale Resterkrankung“ abgesehen werden. • Nach kompletter histologischer Remission können noch lymphomidentische monoklonale B-Zellen nachgewiesen werden. Der fortdauernde Nachweis dieser monoklonalen Zellen ist zwar mit dem statistisch erhöhten Risiko einer histologischen Resterkrankung oder eines späteren Rezidivs assoziiert, jedoch bleiben die meisten Patienten mit zum Teil jahrelanger B-Zell-Monoklonalität in vollständiger Remission. Somit ist die klinische Relevanz monoklonaler Banden in der PCR bei fehlenden histologischen Lymphomzeichen gering. Ein molekulares Follow up kann auch nach diesen Daten, die erstmals ein erhöhtes Rezidivrisiko für Patienten mit andauernder B-Zell-Monoklonalität zeigten, nicht für die Routinediagnostik empfohlen werden. • Mit einem ungünstigeren Krankheitsverlauf war ebenfalls der Nachweis einer Translokation t(11;18)(q21;q21) assoziiert. Doch auch hier befinden sich ein Teil der Patienten in andauernder kompletter Remission, sodass ein abwartendes Verhalten ebenso gerechtfertigt scheint. • Die auch als „präkanzeröse Läsionen“ beschriebenen histologischen Veränderungen „intestinale Metaplasie“ und „Mucosaatrophie“ waren in 30% der Probeentnahmen vorhanden und bildeten sich auch nach einer HP-Eradikation nicht mehr zurück. Zusammenfassend sei das hervorragende Ansprechen und der gutartige Verlauf der MALT-Lymphomerkrankung nach HP-Eradikation hervorgehoben

B-Zell stimulatorische Faktoren der TNF-Familie bei MALT-Lymphomen des Magens

Marginalzonen B-Zell-Lymphome vom MALT-Typ des Magens sind zu ca. 90% mit einer HP-induzierten chronischen Gastritis assoziiert. Die Eradikation von HP kann in frühen Stadien zu einer Remission des Lymphoms führen. Dies und die Tatsache, dass die Proliferation von Lymphomzellen in vitro auf die Anwesenheit von T-Zellen angewiesen ist, legt nahe, dass zur Ausbildung der malignen Transformation stimulatorische Signale notwendig sind. Mit BAFF und APRIL sind starke B-Zell stimulatorische Faktoren der Tumor Nekrose Faktor Familie identifiziert worden, die an die Rezeptoren BCMA, TACI und BAFF-R binden können. Eine Dysregulation ihrer Expression führt zu verschiedenen Störungen während der Entwicklung und Proliferation von B-Zellen. Eine erhöhte Expression von BAFF und APRIL geht mit autoimmunen Erkrankungen, Immundefizienz und B-Zellen Lymphomen einher. Eine hohe Expression von BAFF und APRIL findet sich insbesondere in B-Zell Lymphomen, die von reifen B-Zellen ausgehen. Zu nennen sind hier die chronisch lymphatische Leukämie, das Multiples Myelom oder der Morbus Waldenström. Die Liganden wirken auf diese Tumoren proliferationsfördernd, so dass hier eine Verbindung zwischen B-Zell-Stimulation und Tumorgenese vorliegen könnte. Im Rahmen dieser Arbeit untersuchten wir die relative Expression von BAFF, APRIL und seinen Rezeptoren TACI und BAFF-R in gastralen MALT und gastralen MALT-Lymphomen. Unsere Hypothese war, dass eine Dysregulierung des BAFF-Systems bei der Lymphomentstehung und -erhaltung eine Rolle spielt. Deshalb haben wir diese Faktoren im MALT-Lymphomgewebe (Tumor) im Vergleich zum MALT-Gewebe desselben Patienten (Antrum & Corpus) sowie zum MALT-Gewebe von Patienten mit HP positiver Gastritis mit Lymphfollikellbildung (Gastritiden) verglichen. Ein signifikanter Unterschied der Expression ist zwischen Gastritiden und MALT-Lymphomen für BAFF, APRIL und TACI festgestellt worden. BAFF ist in unserer Untersuchung wie auch in anderern B-Zell Lymphomen und autoimmenen Erkrankungen höher exprimiert. Die Expression von APRIL ist in den Gastritiden jedoch höher als im Tumorgewebe. Dies steht im Gegensatz zu den bei anderen B-Zell Lymphomen erhobenen Befunden. Eine mögliche Erklärung dafür ist, daß hochreguliertes APRIL in den Gastritiden ein Ausdruck für Erregereliminierung durch Aktivierung einer intakten Immunantwort darstellt. Während der malignen Transformation der B-Zellen wird es eventuell runterreguliert, weil andere B-Zellen stimulierende Faktoren wie z.B. BAFF überwiegen. BAFF könnte dabei sowohl von Zellen der Tumorumgebung als auch von den Tumorzellen selbst exprimiert werden, wie es bei der B-CLL beschrieben wurde. TACI ist in den Gastritiden im Vergleich zum Tumor höher exprimiert. Als ein inhibitorischer Rezeptor von BAFF und APRIL hat es einen negativen Effekt auf die B-Zell Proliferation. Durch eine höhere Expression von TACI könnten in inflammatorischem Gewebe die stimmulatorischen Effekte auf B-Zellen, die proliferationsfördernd und stimulierend wirken, im Gleichgewicht gehalten werden. Die Expression von BAFF-R und BCMA ist in der Literatur bei Tumoren als hochreguliert und die Expression von TACI wie in unserer Untersuchung als runtereguliert beschrieben. Das Gleichgewicht der Rezeptoren ist zugunsten stimulierender Faktoren (z.B. BAFF-R und BCMA) verschoben. In unsreren Untersuchungen war jedoch für BAFF-R kein signifikanter Unterschied festzustellen, es zeigte sich jedoch ein Trend, der unsere Vermutung bestätigt, das BAFF-R im Tumor höher als im lymphomfreien Gewebe exprimiert wird. Im zweiten durchgeführten Test zeigte sich für keines der untersuchten Gene ein statistisch signifikanter Unterschied der relativen Expression zwischen MALT-Lymphomgewebe (Tumor) und MALT-Gewebe desselben Patienten (Antrum & Corpus). Ein Grund dafür könnte sein, dass das MALT-Lymphom den Magen multifokal infiltriert. Auch in histologisch tumorfreiem Magengewebe konnte mit Hilfe von klonspezifischen Primern eine Dissemination des Tumors gezeigt werden. Eine weitere Ursache könnte die zu geringe Anzahl untersuchter Proben sein

Bedeutung der Helicobacter-pylori-Infektion für die Pathogenese und Therapie von MALT-Lymphomen des Magens

Seit 1983 ist das Konzept des Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebes (MALT) im Magen auf dem Boden einer chronischen Helicobacter(H.)-pylori-Infektion bekannt. Viele epidemiologische, biologische und molekulargenetische Studien haben die Rolle von H. pylori in der Lymphomgenese unterstützt. Bis heute wurden weltweit mehr als 650 Patienten mit gastralem MALT-Lymphom und H.-pylori-Infektion antibiotisch behandelt. Bei etwa 75% der Fälle kann mit Hilfe dieser Therapie eine komplette Lymphomremission induziert werden. Klinische prädiktive Faktoren helfen dabei, Patienten bezüglich ihres Risikos besser zu stratifizieren und damit die Probabilität des Ansprechens zu verbessern. Neue zytogenetische Erkenntnisse haben zudem dazu beigetragen, ein besseres Verständnis der Lymphomgenese zu erlangen. Mit der kürzlich beschrieben Translokation t(11;18) (q21;q21) könnte in Zukunft ein prädiktiver genetischer Faktor verfügbar sein.The Role of Helicobacter pylori Infection for the Development and Treatment of Gastric MALT Lymphomas Since 1983, it is well known that mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)-type lymphoma of the stomach is due to chronic Helicobacter pylori (H. pylori) infection. Many epidemiological, biological, and moleculargenetic studies have implicated the role of H. pylori in lymphomagenesis. Nowadays, more than 650 patients with gastric MALT lymphoma worldwide have been treated with antibiotics for H. pylori infection, achieving a complete remission in about 75% of cases. Clinical predictive factors help to stratify patients into risk groups, and help to predict the probability of lymphoma remission. New insights into cytogenetics have also contributed to the understanding of lymphomagenesis, and with the newly identified translocation t(11;18)(q21;q21) we might have also a genetic factor at hand to predict treatment response.Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich

Gastric MALT lymphoma B cells express polyreactive, somatically mutated immunoglobulins

Gastric B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) arises against a background of chronic inflammation caused by persistent Helicobacter pylori infection. The clinical and histopathological features of the human tumor can be reproduced by Helicobacter infection of BALB/c mice. In this study, we have analyzed the antibody sequences and antigen specificity of a panel of murine and human MALT lymphoma-derived antibodies. We find that a majority of tumors in patients as well as experimentally infected mice are monoclonal. The tumor immunoglobulin heavy chain genes have undergone somatic hypermutation, and approximately half of all tumors show evidence of intraclonal variation and positive and/or negative selective pressure. Recombinantly expressed MALT lymphoma antibodies bind with intermediate affinity to various unrelated self and foreign antigens, including Helicobacter sonicate, IgG, DNA and stomach extract; antigen binding is blocked in a dose-dependent manner in competitive ELISAs. A strong bias towards the use of V(H) gene segments previously linked to auto- and/or polyreactive antibodies in B-cell malignancies or autoimmune pathologies supports the experimental finding of polyreactivity. Our results suggest that MALT lymphoma development may be facilitated by an array of local self and foreign antigens providing direct antigenic stimulation of the tumor cells via their B-cell receptor

Combined Focused Next-Generation Sequencing Assays to Guide Precision Oncology in Solid Tumors: A Retrospective Analysis from an Institutional Molecular Tumor Board

Background: Increasing knowledge of cancer biology and an expanding spectrum of molecularly targeted therapies provide the basis for precision oncology. Despite extensive gene diagnostics, previous reports indicate that less than 10% of patients benefit from this concept. Methods: We retrospectively analyzed all patients referred to our center’s Molecular Tumor Board (MTB) from 2018 to 2021. Molecular testing by next-generation sequencing (NGS) included a 67-gene panel for the detection of short-sequence variants and copy-number alterations, a 53- or 137-gene fusion panel and an ultra-low-coverage whole-genome sequencing for the detection of additional copy-number alterations outside the panel’s target regions. Immunohistochemistry for microsatellite instability and PD-L1 expression complemented NGS. Results: A total of 109 patients were referred to the MTB. In all, 78 patients received therapeutic proposals (70 based on NGS) and 33 were treated accordingly. Evaluable patients treated with MTB-recommended therapy (n = 30) had significantly longer progression-free survival than patients treated with other therapies (n = 17) (4.3 vs. 1.9 months, p = 0.0094). Seven patients treated with off-label regimens experienced major clinical benefits. Conclusion: The combined focused sequencing assays detected targetable alterations in the majority of patients. Patient benefits appeared to lie in the same range as with large-scale sequencing approaches