UBAP2L-dependent coupling of PLK1 localization and stability during mitosis

Abstract PLK1 is a key regulator of mitosis whose protein levels and activity fluctuate during cell cycle. PLK1 dynamically localizes to distinct mitotic structures to regulate proper chromosome segregation. However, the molecular mechanisms linking localized PLK1 activity to its protein stability remain elusive. Here, we identify the Ubiquitin-Binding Protein 2-Like (UBAP2L) protein that regulates both dynamic removal of PLK1 from kinetochores and PLK1 protein stability during mitosis. We demonstrate that UBAP2L localizes to kinetochores in a PLK1-dependent manner and that UBAP2L depletion leads to the abnormal retention of PLK1 at kinetochores and segregation defects. We show that C-terminal domain of UBAP2L mediates its function on PLK1 and that UBAP2L specifically regulates PLK1 and no other mitotic factors. We demonstrate that inhibited kinetochore removal of PLK1 in UBAP2L-depleted cells, increases PLK1 stability after mitosis completion and results in aberrant PLK1 kinase activity in interphase and cellular death. Overall, our data suggest that UBAP2L is required to fine-tune PLK1 signaling in human cells. Graphical Abstrac

High-content phenotyping of Parkinson's disease patient stem cell-derived midbrain dopaminergic neurons using machine learning classification

Combining multiple Parkinson's disease (PD) relevant cellular phenotypes might increase the accuracy of midbrain dopaminergic neuron (mDAN) in vitro models. We differentiated patient-derived induced pluripotent stem cells (iPSCs) with a LRRK2 G2019S mutation, isogenic control, and genetically unrelated iPSCs into mDANs. Using automated fluorescence microscopy in 384-well-plate format, we identified elevated levels of a-synuclein (aSyn) and serine 129 phosphorylation, reduced dendritic complexity, and mitochondrial dysfunction. Next, we measured additional image-based phenotypes and used machine learning (ML) to accurately classify mDANs ac-cording to their genotype. Additionally, we show that chemical compound treatments, targeting LRRK2 kinase activity or aSyn levels, are detectable when using ML classification based on multiple image-based phenotypes. We validated our approach using a second isogenic patient-derived SNCA gene triplication mDAN model which overexpresses aSyn. This phenotyping and classification strategy improves the practical exploitability of mDANs for disease modeling and the identification of novel LRRK2-associated drug targets

Modéliser la ville. Formes urbaines et politiques de transport

Ouvrage publié avec le soutien de la Direction de la recherche et de l'innovation (service de la recherche) du Commissariat général au développement durable (ministère de l'Écologie, de l'Énergie, du Développement durable et de la Mer), en liaison avec le Programme de recherche et d'innovation dans les transports terrestres - PREDIT 4National audiencePour de nombreux acteurs, impliqués professionnellement ou politiquement dans les problématiques de la ville et de son aménagement, il est devenu clair que la planification de l’urbanisation ne peut être déconnectée des politiques de transport : elles interagissent l’une sur l’autre et doivent être considérées ensemble, ce qui nécessite de les formaliser sous la forme d’un système. Dans ce contexte, c’est véritablement à la question de la modélisation du système-ville, envisagé à travers sa forme et ses politiques de transport, que cet ouvrage souhaite apporter une contribution : celle de la recherche française actuelle dans ce domaine.L’ouvrage présente douze modèles de la ville, issus du monde de la recherche académique, de bureaux d’études ou d’organismes privés impliqués dans les questions d’aménagement du territoire, regroupés en deux parties. La première présente une série de modèles qui prennent en compte de manière combinée la question des déplacements quotidiens et des localisations résidentielles et d’entreprises, selon des échelles et des temporalités différentes, dans une philosophie qui peut s’assimiler à celle des modèles LUTI (Land-Use and Transportation Integrated models), dont ils offrent une adaptation au cas français sur plusieurs terrains d’étude. La deuxième partie regroupe des modèles fondés sur l’analyse des transports et de l’urbanisation : ils prennent en compte les interactions de ces deux dynamiques, mais se distinguent par une approche centrée sur des questions plus particulières, souvent innovantes, parfois très théoriques, qui offrent autant d’ouvertures pour de nombreux développements futurs. Ainsi, chacun de ces modèles s’attache à la question des mobilités ou de l’évolution de l’occupation du sol en ouvrant de nouvelles voies, tant sur le plan formel, que sur celui des thématiques qu’ils explorent et de leurs implications en matière d’aide à la décision pour la planification urbaine et les politiques de transport.Les questionnements auxquels cet ouvrage tente de faire face, les méthodes qu’il apporte à la simulation de processus complexes, les résultats prometteurs qui s’y esquissent, les domaines nouveaux qui y sont explorés, tant d’un point de vue pratique que théorique, montrent que la recherche ouvre des voies et des chemins qui se croisent et permettent de mieux considérer la question de l’urbanisation et des politiques de transports qui s’y associent, proposant des solutions pour envisager plus concrètement la mise en place d’un développement durable des territoires et des systèmes urbains.</Br

Modéliser la ville. Formes urbaines et politiques de transport

Ouvrage publié avec le soutien de la Direction de la recherche et de l'innovation (service de la recherche) du Commissariat général au développement durable (ministère de l'Écologie, de l'Énergie, du Développement durable et de la Mer), en liaison avec le Programme de recherche et d'innovation dans les transports terrestres - PREDIT 4National audiencePour de nombreux acteurs, impliqués professionnellement ou politiquement dans les problématiques de la ville et de son aménagement, il est devenu clair que la planification de l’urbanisation ne peut être déconnectée des politiques de transport : elles interagissent l’une sur l’autre et doivent être considérées ensemble, ce qui nécessite de les formaliser sous la forme d’un système. Dans ce contexte, c’est véritablement à la question de la modélisation du système-ville, envisagé à travers sa forme et ses politiques de transport, que cet ouvrage souhaite apporter une contribution : celle de la recherche française actuelle dans ce domaine.L’ouvrage présente douze modèles de la ville, issus du monde de la recherche académique, de bureaux d’études ou d’organismes privés impliqués dans les questions d’aménagement du territoire, regroupés en deux parties. La première présente une série de modèles qui prennent en compte de manière combinée la question des déplacements quotidiens et des localisations résidentielles et d’entreprises, selon des échelles et des temporalités différentes, dans une philosophie qui peut s’assimiler à celle des modèles LUTI (Land-Use and Transportation Integrated models), dont ils offrent une adaptation au cas français sur plusieurs terrains d’étude. La deuxième partie regroupe des modèles fondés sur l’analyse des transports et de l’urbanisation : ils prennent en compte les interactions de ces deux dynamiques, mais se distinguent par une approche centrée sur des questions plus particulières, souvent innovantes, parfois très théoriques, qui offrent autant d’ouvertures pour de nombreux développements futurs. Ainsi, chacun de ces modèles s’attache à la question des mobilités ou de l’évolution de l’occupation du sol en ouvrant de nouvelles voies, tant sur le plan formel, que sur celui des thématiques qu’ils explorent et de leurs implications en matière d’aide à la décision pour la planification urbaine et les politiques de transport.Les questionnements auxquels cet ouvrage tente de faire face, les méthodes qu’il apporte à la simulation de processus complexes, les résultats prometteurs qui s’y esquissent, les domaines nouveaux qui y sont explorés, tant d’un point de vue pratique que théorique, montrent que la recherche ouvre des voies et des chemins qui se croisent et permettent de mieux considérer la question de l’urbanisation et des politiques de transports qui s’y associent, proposant des solutions pour envisager plus concrètement la mise en place d’un développement durable des territoires et des systèmes urbains.</Br