Epidemiology and etiology of primary ovarian insuffciency

Bakgrunn: Primær ovarialinsuffisiens (POI) er forårsaket av utilstrekkelig ovarieaktivitet og resulterer i for tidlig overgangsalder (alder <40 år). Diagnosen POI har livsendrende konsekvenser på grunn av infertilitet og økt risiko for komplikasjoner knyttet til for tidlig østrogenmangel. Kliniske presentasjoner og patogene mekanismer er heterogene og inkluderer immunologiske, genetiske og miljømessige faktorer. I 70-90% av tilfellene forblir imidlertid den underliggende årsaken til POI ukjent. Det er viktig å forbedre diagnostisk presisjon hos kvinner med POI for å kunne skreddersy fremtidige behandlinger. Metoder: Vi brukte tre forskjellige kohorter av kvinner og undersøkte kliniske, immunologiske og genetiske markører for å utforske prevalensen og distribusjonen av underliggende årsaker til POI. Resultater: Vi fant at POI oppstår hos 1,1 % av kvinner i den generelle befolkningen og 10,2 % av kvinner med Addisons sykdom. Nulliparitet er den variabelen som er sterkest assosiert med POI. Autoimmune mekanismer er involvert i 3-4,5 % av POItilfellene, bedømt ved positive steroidogene autoantistoffer. Autoantistoffer mot 21-hydroxylase (21-OH) er det mest nyttige screeningsverktøyet i den generelle befolkningen, mens autoantistoffer mot Side-chain cleavage enzyme (SCC) er den mest spesifikke markøren ved Addisons sykdom. Genetiske varianter assosiert med POI ble funnet hos en tredjedel (34%) av pasientene ved hjelp av neste generasjons sekvenseringsteknikker (NGS). Vi avdekket også genetiske varianter av interesse (FOXL2, PNO1 og DDX4) hos kvinner med Addisons sykdom og POI. Konklusjon: Det er fortsatt utfordrende å identifisere den underliggende årsaken til POI. Ingen spesifikke kliniske markører predikerer POI etiologi, noe som aktualiserer diskusjonen om hvilke tester som bør være del av den utvidede diagnostisk screening i klinisk praksis. Ved å legge til spesifikke steroidogene autoantistoffanalyser og et POI-relatert NGS-genpanel til standard anbefalt utredning, var vi i stand til å øke identifiseringen av underliggende årsak til POI fra 11 % til 45 %.Background: Primary ovarian insufficiency (POI) is caused by inadequate ovarian activity and results in premature menopause (age <40 years). The diagnosis of POI has life-changing consequences due to infertility and increased risk of complications related to premature estrogen deficiency. Clinical presentations and pathogenic mechanisms are heterogeneous and include immunological, genetic, and environmental factors. However, in 70-90% of cases the underlying cause of POI remains unknown. It is essential to improve diagnostic precision in women with POI in order to tailor future treatments. Methods: We used three different cohorts of women to investigate clinical, immunological, and genetic markers of POI in order to explore the prevalence and distribution of underlying etiologies. Results: We found that POI affects 1.1% of women in the general population and 10.2% of women with Addison’s disease. Nulliparity is the variable most strongly associated with POI. Autoimmune mechanisms account for 3-4.5% of POI cases, judged by positive steroidogenic autoantibodies. Autoantibodies against 21-hydroxylase (21-OH) are the most useful screening tool in the general population, while autoantibodies against Side-chain cleavage enzyme (SCC) are the most specific markers in Addison’s disease. Genetic susceptibility for POI was found in one third (34%) of patients using Next Generation sequencing techniques (NGS) and we also recognized genetic variants of interest (FOXL2, PNO1, and DDX4) in women with Addison’s disease and POI. Conclusion: Identifying the underlying cause of POI remains challenging. No specific clinical markers predicted the etiology of POI, actualizing the discussion of which tests should be a part of extended diagnostic screening in clinical practice. By adding specific immunoprecipitating steroidogenic autoantibody assays and a POI-related NGS gene panel to the recommended diagnostic investigations, we were able to increase the identification of an etiological diagnosis from 11% to 45%.Doktorgradsavhandlin

Primary ovarian insufficiency in women with Addison's disease

Context Primary ovarian insufficiency (POI) is defined by menopause before 40 years of age. POI prevalence is higher among women with autoimmune Addison’s disease (AAD) than in the general population, but their clinical characteristics are insufficiently studied. Objective To assess the prevalence of POI in a large cohort of women with AAD and describe clinical, immunological, and genetic characteristics. Methods An observational population-based cohort study of the Norwegian National Addison Registry. The Norwegian Prescription Database was used to assess prescription of menopausal hormone replacement therapy (HRT). A total of 461 women with AAD were studied. The primary outcome measure was prevalence of POI. Secondary outcomes were clinical characteristics, autoantibodies, and genome-wide single nucleotide polymorphism variation. Results The prevalence of POI was 10.2% (47/461) and one-third developed POI before 30 years of age. POI preceded or coincided with AAD diagnosis in more than half of the women. The prevalence of concomitant autoimmune diseases was 72%, and AAD women with POI had more autoantibodies than AAD women without (≥2 autoantibodies in 78% vs 25%). Autoantibodies against side-chain cleavage enzyme (SCC) had the highest accuracy with a negative predictive value for POI of 96%. HRT use was high compared to the age adjusted normal population (11.3 % vs 0.7%). Conclusion One in 10 women with AAD have POI. Autoantibodies against SCC are the most specific marker for autoimmune POI. We recommend testing women with AAD <40 years with menstrual disturbances or fertility concerns for autoantibodies against SCC.publishedVersio

Feminizing adrenal tumor identified by plasma steroid profiling

Feminizing estrogen-secreting adrenocortical carcinomas (ACCs) are exceedingly rare and carry a poor prognosis. The most common presenting trait is gynecomastia, but enlarged breasts are also a frequent clinical finding in healthy men. Biochemical evaluation may be challenging. As such, there is a high risk of delayed diagnosis and treatment opportunity. Here, we present a case with an estrogen-producing ACC where the abnormal steroid profile obtained at the time of initial workup was essential for the prompt diagnosis. Wider adoption of liquid chromatography mass spectrometry-based steroid assays has potential to improve early diagnosis of feminizing estrogen-secreting ACC.publishedVersio

Prematur ovarialinsuffisiens

Prematur ovarialinsuffisiens defineres som tap av ovariefunksjon før 40 års alder og er en kompleks tilstand med heterogen etiologi. Tidlig diagnose og igangsetting av hormonerstattende behandling er viktig for å lindre symptomer og forebygge senkomplikasjoner som følge av prematur østrogenmangel. I denne kliniske oversikten presenterer vi en oppdatering på diagnostikk og behandling av tilstanden.publishedVersio

Pregnancy Outcome in Women With APECED (APS-1) : A Multicenter Study on 43 Females With 83 Pregnancies

Context: Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED; also known as autoimmune polyendocrine syndrome type 1) has a severe, unpredictable course. Autoimmunity and disease components may affect fertility and predispose to maternal and fetal complications, but pregnancy outcomes remain unknown. Objective: To assess fetal and maternal outcomes and course of clinical APECED manifestations during pregnancy in women with APECED. Design and Setting: A multicenter registry-based study including 5 national patient cohorts. Patients: 321 females with APECED. Main Outcome Measure: Number of pregnancies, miscarriages, and deliveries. Results: Forty-three patients had altogether 83 pregnancies at median age of 27 years (range, 17-39). Sixty (72%) pregnancies led to a delivery, including 2 stillbirths (2.4%) and 5 (6.0%) preterm livebirths. Miscarriages, induced abortions, and ectopic pregnancies were observed in 14 (17%), 8 (10%), and 1 (1.2%) pregnancies, respectively. Ovum donation resulted in 5 (6.0%) pregnancies. High maternal age, premature ovarian insufficiency, primary adrenal insufficiency, or hypoparathyroidism did not associate with miscarriages. Women with livebirth had, on average, 4 APECED manifestations (range 0-10); 78% had hypoparathyroidism, and 36% had primary adrenal insufficiency. APECED manifestations remained mostly stable during pregnancy, but in 1 case, development of primary adrenal insufficiency led to adrenal crisis and stillbirth. Birth weights were normal in >80% and apart from 1 neonatal death of a preterm baby, no serious perinatal complications occurred. Conclusions. Outcome of pregnancy in women with APECED was generally favorable. However, APECED warrants careful maternal multidisciplinary follow-up from preconceptual care until puerperium.Peer reviewe

Effekt av musik på postoperativ smärta

Bakgrund: Postoperativ smärta är vanligt förekommande hos patienter som genomgått någon form av kirurgiskt ingrepp. Enligt tidigare studier uppger ungefär hälften av dessa att de inte erhållit tillfredsställande smärtlindring. Underbehandlad smärta kan leda till försämrad återhämtning och förlängd vårdtid för patienterna. Utöver detta är smärta ofta tätt sammankopplat med lidande. Allt detta påvisar att det finns ett behov av fler metoder för att lindra smärta postoperativt. Komplementära metoder har visats kostnadseffektiva för sjukvården och riskfria för patienterna. Musik kan verka avslappnande genom att fungera som en distraktion, och är därför intressant ur smärtlindrings synpunkt. Syfte: Att undersöka effekten av musik som smärtlindringsmetod vid postoperativ smärta hos vuxna patienter inneliggande på sjukhus. Metod: En litteraturöversikt genomfördes med tolv inkluderade artiklar. Dessa återfanns genom sökning i databaserna PubMed och CINAHL. Resultat: Utav de tolv inkluderade studierna fann tio stycken en statistisk signifikant lägre nivå av självskattad smärta hos interventionsgruppen som fick lyssna på musik gentemot kontrollgruppen. Tre studier av dessa tio hade dock inte en statistiskt signifikant skillnad vid alla sina mättillfällen. De två resterande studierna noterade ingen signifikant skillnad mellan grupperna. Utav de fyra studierna som undersökte analgetikakonsumtion fann två statistiskt signifikant lägre användning av analgetika hos interventionsgruppen. De andra två studierna erhöll ej någon statistisk signifikant skillnad. Slutsats: Musik visade sig ha positiv effekt på självskattad postoperativ smärta hos vuxna patienter inneliggande på sjukhus. Musik kan därför anses inneha klinisk relevans och kan således användas som en komplementär smärtlindringsmetod. Angående musikens effekt med avseende på analgetikakonsumtion kan ingen slutsats dras.Abstract [sv] Bakgrund: Postoperativ smärta är vanligt förekommande hos patienter som genomgått någon form av kirurgiskt ingrepp. Enligt tidigare studier uppger ungefär hälften av dessa att de inte erhållit tillfredsställande smärtlindring. Underbehandlad smärta kan leda till försämrad återhämtning och förlängd vårdtid för patienterna. Utöver detta är smärta ofta tätt sammankopplat med lidande. Allt detta påvisar att det finns ett behov av fler metoder för att lindra smärta postoperativt. Komplementära metoder har visats kostnadseffektiva för sjukvården och riskfria för patienterna. Musik kan verka avslappnande genom att fungera som en distraktion, och är därför intressant ur smärtlindrings synpunkt. Syfte: Att undersöka effekten av musik som smärtlindringsmetod vid postoperativ smärta hos vuxna patienter inneliggande på sjukhus.  Metod: En litteraturöversikt genomfördes med tolv inkluderade artiklar. Dessa återfanns genom sökning i databaserna PubMed och CINAHL.  Resultat: Utav de tolv inkluderade studierna fann tio stycken en statistisk signifikant lägre nivå av självskattad smärta hos interventionsgruppen som fick lyssna på musik gentemot kontrollgruppen. Tre studier av dessa tio hade dock inte en statistiskt signifikant skillnad vid alla sina mättillfällen. De två resterande studierna noterade ingen signifikant skillnad mellan grupperna. Utav de fyra studierna som undersökte analgetikakonsumtion fann två statistiskt signifikant lägre användning av analgetika hos interventionsgruppen. De andra två studierna erhöll ej någon statistisk signifikant skillnad.  Slutsats: Musik visade sig ha positiv effekt på självskattad postoperativ smärta hos vuxna patienter inneliggande på sjukhus. Musik kan därför anses inneha klinisk relevans och kan således användas som en komplementär smärtlindringsmetod. Angående musikens effekt med avseende på analgetikakonsumtion kan ingen slutsats dras. </p

Effekt av musik på postoperativ smärta

Bakgrund: Postoperativ smärta är vanligt förekommande hos patienter som genomgått någon form av kirurgiskt ingrepp. Enligt tidigare studier uppger ungefär hälften av dessa att de inte erhållit tillfredsställande smärtlindring. Underbehandlad smärta kan leda till försämrad återhämtning och förlängd vårdtid för patienterna. Utöver detta är smärta ofta tätt sammankopplat med lidande. Allt detta påvisar att det finns ett behov av fler metoder för att lindra smärta postoperativt. Komplementära metoder har visats kostnadseffektiva för sjukvården och riskfria för patienterna. Musik kan verka avslappnande genom att fungera som en distraktion, och är därför intressant ur smärtlindrings synpunkt. Syfte: Att undersöka effekten av musik som smärtlindringsmetod vid postoperativ smärta hos vuxna patienter inneliggande på sjukhus. Metod: En litteraturöversikt genomfördes med tolv inkluderade artiklar. Dessa återfanns genom sökning i databaserna PubMed och CINAHL. Resultat: Utav de tolv inkluderade studierna fann tio stycken en statistisk signifikant lägre nivå av självskattad smärta hos interventionsgruppen som fick lyssna på musik gentemot kontrollgruppen. Tre studier av dessa tio hade dock inte en statistiskt signifikant skillnad vid alla sina mättillfällen. De två resterande studierna noterade ingen signifikant skillnad mellan grupperna. Utav de fyra studierna som undersökte analgetikakonsumtion fann två statistiskt signifikant lägre användning av analgetika hos interventionsgruppen. De andra två studierna erhöll ej någon statistisk signifikant skillnad. Slutsats: Musik visade sig ha positiv effekt på självskattad postoperativ smärta hos vuxna patienter inneliggande på sjukhus. Musik kan därför anses inneha klinisk relevans och kan således användas som en komplementär smärtlindringsmetod. Angående musikens effekt med avseende på analgetikakonsumtion kan ingen slutsats dras.Abstract [sv] Bakgrund: Postoperativ smärta är vanligt förekommande hos patienter som genomgått någon form av kirurgiskt ingrepp. Enligt tidigare studier uppger ungefär hälften av dessa att de inte erhållit tillfredsställande smärtlindring. Underbehandlad smärta kan leda till försämrad återhämtning och förlängd vårdtid för patienterna. Utöver detta är smärta ofta tätt sammankopplat med lidande. Allt detta påvisar att det finns ett behov av fler metoder för att lindra smärta postoperativt. Komplementära metoder har visats kostnadseffektiva för sjukvården och riskfria för patienterna. Musik kan verka avslappnande genom att fungera som en distraktion, och är därför intressant ur smärtlindrings synpunkt. Syfte: Att undersöka effekten av musik som smärtlindringsmetod vid postoperativ smärta hos vuxna patienter inneliggande på sjukhus.  Metod: En litteraturöversikt genomfördes med tolv inkluderade artiklar. Dessa återfanns genom sökning i databaserna PubMed och CINAHL.  Resultat: Utav de tolv inkluderade studierna fann tio stycken en statistisk signifikant lägre nivå av självskattad smärta hos interventionsgruppen som fick lyssna på musik gentemot kontrollgruppen. Tre studier av dessa tio hade dock inte en statistiskt signifikant skillnad vid alla sina mättillfällen. De två resterande studierna noterade ingen signifikant skillnad mellan grupperna. Utav de fyra studierna som undersökte analgetikakonsumtion fann två statistiskt signifikant lägre användning av analgetika hos interventionsgruppen. De andra två studierna erhöll ej någon statistisk signifikant skillnad.  Slutsats: Musik visade sig ha positiv effekt på självskattad postoperativ smärta hos vuxna patienter inneliggande på sjukhus. Musik kan därför anses inneha klinisk relevans och kan således användas som en komplementär smärtlindringsmetod. Angående musikens effekt med avseende på analgetikakonsumtion kan ingen slutsats dras. </p

Primary ovarian insufficiency in women with Addison's disease

Context Primary ovarian insufficiency (POI) is defined by menopause before 40 years of age. POI prevalence is higher among women with autoimmune Addison’s disease (AAD) than in the general population, but their clinical characteristics are insufficiently studied. Objective To assess the prevalence of POI in a large cohort of women with AAD and describe clinical, immunological, and genetic characteristics. Methods An observational population-based cohort study of the Norwegian National Addison Registry. The Norwegian Prescription Database was used to assess prescription of menopausal hormone replacement therapy (HRT). A total of 461 women with AAD were studied. The primary outcome measure was prevalence of POI. Secondary outcomes were clinical characteristics, autoantibodies, and genome-wide single nucleotide polymorphism variation. Results The prevalence of POI was 10.2% (47/461) and one-third developed POI before 30 years of age. POI preceded or coincided with AAD diagnosis in more than half of the women. The prevalence of concomitant autoimmune diseases was 72%, and AAD women with POI had more autoantibodies than AAD women without (≥2 autoantibodies in 78% vs 25%). Autoantibodies against side-chain cleavage enzyme (SCC) had the highest accuracy with a negative predictive value for POI of 96%. HRT use was high compared to the age adjusted normal population (11.3 % vs 0.7%). Conclusion One in 10 women with AAD have POI. Autoantibodies against SCC are the most specific marker for autoimmune POI. We recommend testing women with AAD <40 years with menstrual disturbances or fertility concerns for autoantibodies against SCC

Assessment of diabetic polyneuropathy in Zanzibar: Comparison between traditional methods and an automated point-of-care nerve conduction device

Aim: Scant information is available about the prevalence of diabetic polyneuropathy, as well as the applicability of screening tools in sub-Saharan Africa. We aimed to investigate these issues in Zanzibar (Tanzania). Methods: One hundred consecutive diabetes patients were included from the diabetes clinic at Mnazi Mmoja Hospital. Clinical characteristics were recorded. Further, we investigated: a) self-reported numbness of the lower limbs, b) ten-point monofilament test, c) the Sibbald 60-s Tool and d) nerve conduction studies (NCS, using an automated handheld point-of-care device, the NC-stat DPNCheck). Results: Mean age was 54 years, 90% had type 2 diabetes, and with 9 year average disease duration. Mean HbA1c was 8.5% (69 mmol/mol), blood pressure 155/88 mmHg. Sixty-two% reported numbness, 61% had positive monofilament and 79% positive Sibbald tool. NCS defined neuropathy in 45% of the patients. Only the monofilament showed appreciable concordance with the NCS, Cohenâs κ 0.43. Conclusions: The patient population was characterised by poor glycaemic control and hypertension. In line with this, neuropathy was rampant. The monofilament test tended to define more cases of probable neuropathy than the NCS, however specificity was rather low. Plantar skin thickening may have led to false positives in this population. Overall concordance was, however, appreciable, and could support continued use of monofilament as a neuropathy screening tool. The NC-stat DPNCheck could be useful in cases of diagnostic uncertainty or for research purposes in a low resource setting. Keywords: Diabetes mellitus, Sub-Saharan Africa, Diabetic polyneuropathy (DPN), Nerve conduction studies, NC-stat DPNChec