Application of the PET ligand [C-11]ORM-13070 to examine receptor occupancy by the alpha(2C)-adrenoceptor antagonist ORM-12741: translational validation of target engagement in rat and human brain

BackgroundAvailability of the α2C-adrenoceptor (α2C-AR) positron emission tomography (PET) tracer, [11C]ORM-13070, and the α2C-AR antagonist ORM-12741 allows probing of the roles of this G-protein coupled receptor subtype in brain function, both in healthy humans and in patients with various brain disorders. This translational study employed [11C]ORM-13070 autoradiography and PET to determine α2C-AR occupancy by ORM-12741 in rat and human brain, respectively.ResultsORM-12741 has high affinity (Ki: 0.08 nM) and potent antagonist activity (Kb: 0.04 nM) as well as selectivity (Ki estimates for the humanα2A-AR and α2B-AR were 8.3 nM and 0.8 nM, respectively) for the human α2C-AR subtype. [11C]ORM-13070 had highest uptake in the basal ganglia of rat and human brain. Pretreatment with ORM-12741 inhibited [11C]ORM-13070 binding in rat striatum in a time- and dose-dependent manner at 10 and 50 µg/kg (s.c.) with an EC50 estimate of 1.42 ng/mL in rat plasma, corresponding to protein-free drug concentration of 0.23 nM. In the living human brain, time- and dose-related α2C-AR occupancy was detected with EC50 estimates of 24 ng/mL and 31 ng/mL for the caudate nucleus and putamen, respectively, corresponding to protein-free concentrations in plasma of 0.07 nM and 0.1 nM. Modelling-based maximum α2C-AR occupancy estimates were 63% and 52% in the caudate nucleus and the putamen, respectively.ConclusionsORM-12741 is a selective α2C-AR antagonist which penetrates the rat and human brain to occupy α2C-ARs in a manner consistent with its receptor pharmacology.Trial registration number and date of registration: ClinicalTrial.cov NCT00829907. Registered 11 December 2008. https://clinicaltrials.gov/.</div

Animaattorin ja ohjaajan välinen vuorovaikutus

Opinnäytetyö perustuu kahteen laajaan animaatioprojektiin vuosina 2007-2010. Työn tekijä on ollut osana kumpaakin projektia animaattorina. Näiden aikana heräsi lukuisia kysymyksiä työtavoista sekä ohjaajan ja animaattorin tehokkaasta kanssakäymisestä. Tekijä on pyrkinyt molempien projektien aikana jalostamaan työtapojaan. Ensimmäinen projekti oli oppilaslähtöinen, mutta ammattimaisen ohjaajan alaisuudessa. Toinen projekti oli monikansallinen tuotanto. Animaatio on vaikeaa, ja siihen kuuluvat väistämättä lukuisat virheet. Tämän hyväksyminen ja toisaalta virheiden vaikutusten minimoiminen paitsi tehostavat työtä, myös pitävät työmotivaatiota yllä. Tuntemalla kohtauksen tuottamisen prosessia animaattori voi varautua kunkin työvaiheen mukanaan tuomiin korjauksiin. Opinnäytetyö kuvaa tekijän mielestä järkevän tavan varautua korjauksiin kussakin työvaiheessa. Kyseinen tapa on ennen kaikkea tekijän omiin virheisiin pohjautuva näkemys aiheesta. Vaikka esitetty työjärjestys on tekijän näkemyksen mukaan yleinen, on se kuitenkin vain yksi tapa muiden joukossa, mikä kannattaa lukijan huomioida. Koska kokemus on halvinta käytettynä, uskoo tekijä omien virheidensä auttavan toisia muovaamaan työtapojaan järkevämpään suuntaan.This thesis is based on two large animation projects during 2007-2010. The author worked in both projects as an animator. During these projects, many questions about workflow and effective interaction between animator and director arose, leading the author to constantly try to improve his working methods. The first project was student-based, but lead by a professional director. The second project was a multinational feature film. Animation is hard, and mistakes are a unavoidable part of the process. The author thinks that accepting mistakes and trying to minimize their negative effects not only improves ones work, but also ones working motivation. When an animator knows the basics of the scene producing process, he/she can prepare for the unavoidable fixes and tweaks ahead. The author thinks that the presented method of working is reasonable. It is based mostly on the mistakes made by the author himself. Although the presented working order is quite common, it is however just one method among many. The reader should keep this in mind. As experience is cheapest when it comes used, the author hopes that this thesis might help other aspiring animators find their own method of working

Kaarinan kaupungin auditointimallin mukaisen käyttäjäkyselyn laadinta ja tarvekartoitusprosessinkehitys

Työn tarkoituksena oli kehittää Kaarinan kaupungille käytössä olevan auditointimallin mukainen käyttäjäkysely. Käyttäjäkyselyä käytetään osana kiinteistöjen kunnon ja toiminnan tarkkailua sekä arviointia. Kyselyä hyödynnetään ennen kuin tehdään lopullisia päätöksiä varsinaisista tarpeellisista jatkotoimenpiteistä. Käyttäjäkysely laadittiin Kaarinan kaupungin ja Sitowise Oy:n yhteistyönä. Kehitystyön aikana perehdyttiin käyttäjäkyselyn laadintaan, tarvekartoitukseen ja tilaaja-tuottajamalliin. Näiden pohjalta laadittiin esimerkkikysely tilaajalle, jota muokkaamalla saadaan se toimimaan eri tyyppisissä kiinteistöissä ja erilaisilla käyttäjäkunnilla. Tilaaja-tuottajamallia ja tarvekartoitusta käsiteltiin kirjallisuus- ja asiatarkasteluna varsinaisen työn tueksi ja luonnolliseksi osaksi koko prosessia. Lopputuloksena oli käyttäjäkyselyn malli tilaajan käyttöön, jota muokkaamalla kysely toimii eri tyyppisissä kiinteistöissä. Tilaaja-tuottajamallista ja tarvekartoituksesta saattaa Kaarinan kaupungille herätä ajatuksia toiminnan kehittämiseksi

Olenko liian vanha? : iän merkityksestä sirkusalalla

Opinnäytetyö käsittelee ikää esiintyvän sirkusartistin näkökulmasta. Työ on lähtöisin sirkusalalle keskimääräistä vanhempana valmistuvan tekijän henkilökohtaisesta tuskailusta oman ikänsä suhteen. Työn tärkeimpänä tutkimusaineistona on suomalaisille sirkusammattilaisille tehdyn kyselytutkimuksen tulokset. Lisäksi työ sisältää lyhyen katsauksen ikääntymisen ja sen tutkimuksen tieteelliseen puoleen. Tieteellisessä osiossa tarkastellaan iän vaikutusta harjoitteluun, taitojen oppimiseen sekä kehon palautumiskykyyn. Osio on tiivis katsaus massiiviseen aiheeseen, ja sitä varten konsultoitiin kolmea suomalaisella sirkuskentällä toimivaa alan ammattilaista. Kyselytutkimus toteutettiin 2020–2021. Tutkimus käsittelee ikää henkilökohtaisesta, sosiaalisesta sekä yhteisöllisestä näkökulmasta, ja siihen on vastannut 27 suomalaista sirkusammattilaista. Otos sisältää sekä vasta alalle valmistuvia henkilöitä että pitkän linjan ammattilaisia. Vastausten purku sisältää yhteneviä ajatuslinjoja, risteäviä näkemyksiä sekä yksittäisiä kiinnostavia huomioita. Työn kirjoittamisen aikana tekijän suhde omaan ikään muuttui hyväksyvämmäksi ja toiveikkaammaksi. Tutkimustiedon valossa karttuva ikä ei välttämättä aseta mitään selkeitä esteitä sirkusammattilaisena toimimiselle. Tekijä ei myöskään ole pohdintojensa kanssa yksin, vaan ikä herättää monimuotoisia ajatuksia myös kollegoissa. Tekijä toivoo työn tarjoavan ajatuksia sekä perspektiiviä muille, jotka mahdollisesti käyvät läpi samankaltaisia pohdintoja.This thesis discusses age in the context of performing circus artists. The basis of the thesis is in the minor age crisis of its writer, who is some eight to twelve years older than the average graduate into the circus field. The thesis consists of a survey, conducted among finnish circus professionals, accompanied with a short introductory segment into the science of aging. The scientific section is concerned with the effects of age to physical training, ability to learn new skills, and the recovery potential of the human body. The section is a brief introduction into a massive, complex subject. The survey was conducted during the years 2020–2021. The questionnaire was divided into three sections regarding aging – personal aspect, social aspect, and communal aspect – and it was answered by 27 finnish circus professionals. The participants of the survey included persons fresh out of school, as well as experienced professionals with lot of years under their belt. When analyzing the answers, the focus was on finding big over-arching themes, different viewpoints and opinions, as well as interesting details. During the writing of this thesis the relationship the writer has with his age changed, and the writer is now more content. According to current research, aging is a highly complex process, and increasing age per se does not stop one from being a circus artist. Also, the writer is clearly not alone with his concerns, and age as a subject invokes a lot of thoughts among his peers. The writer hopes that this thesis can offer ideas and information to anyone wrestling with the complex subject of aging

Data from: Effects of working-memory training on striatal dopamine release

Updating of working memory has been associated with striato-frontal brain regions and phasic dopaminergic neurotransmission. We assessed raclopride binding to striatal dopamine (DA) D2 receptors during a letter-updating task and a control condition before and after 5 weeks of updating training. Results showed that updating affected DA activity before training and that training further increased striatal DA release during updating. These findings highlight the pivotal role of transient neural processes associated with D2 receptor activity in working memory

Cholinergic activity correlates with reserve proxies in Alzheimer's disease

The clinical expression of Alzheimer's disease (AD) occurs as neuropathology exceeds the brain "reserve capacity." A possible association between the cholinergic system and reserve is suggested by preclinical observations that the cholinergic system allows cortical plasticity and by clinical observations of variable responses to cholinergic treatments depending on the patient's educational level. The aim of this study was to investigate the association of reserve proxies, that is, education and occupation, with acetylcholinesterase (AChE) activity, measured voxelwise by [(11)C]-MP4A and positron emission tomography (PET), in 9 healthy controls (HC), 7 patients with early probable AD, and 9 subjects with mild cognitive impairment (MCI) at the time of PET imaging, who progressed to AD at follow-up (prodromal AD). The analysis of prodromal and early AD showed positive correlations between education and AChE activity in the hippocampus, bilaterally, and between occupation and AChE activity in the right posterior cingulate gyrus. The significant correlation between AChE activity in structures belonging to the memory network and reserve proxies suggests that the brain reserve in AD is associated with a preserved/stimulated cholinergic neurotransmission

Data from: Effects of working-memory training on striatal dopamine release

Updating of working memory has been associated with striato-frontal brain regions and phasic dopaminergic neurotransmission. We assessed raclopride binding to striatal dopamine (DA) D2 receptors during a letter-updating task and a control condition before and after 5 weeks of updating training. Results showed that updating affected DA activity before training and that training further increased striatal DA release during updating. These findings highlight the pivotal role of transient neural processes associated with D2 receptor activity in working memory

Cerebral oxygen and glucose metabolism in patients with mitochondrial m.3243A > G mutation

The m.3243A > G mutation is the most common pathogenic mutation in mitochondrial DNA. It leads to defective oxidative phosphorylation, decreased oxygen consumption and increased glucose utilization and lactate production in vitro. However, oxygen and glucose metabolism has not been studied in the brain of patients harbouring the m.3243A > G mutation. Therefore, 14 patients with the m.3243A > G mutation, not experiencing acute stroke-like episodes and 14 age-matched controls underwent positron emission tomography using 2-[F-18]fluoro-2-deoxyglucose, [O-15]H2O and [O-15]O-2 as the tracers during normoglycaemia. The metabolic rate of oxygen and glucose were determined using a quantitative region of interest analysis. Metabolites in unaffected periventricular tissue were measured using magnetic resonance spectroscopy. We found that the cerebral metabolic rate of oxygen was decreased by 26% (range 18%-29%) in the grey as well as the white matter of patients with the m.3243A > G mutation. A decrease in the metabolic rate of glucose was found with predilection to the posterior part of the brain. No major changes were detected in cerebral blood flow or the number of white matter lesions. Our results show that the m.3243A > G mutation leads to a global decrease in oxygen consumption in the grey matter including areas where no other signs of disease were present