Noradrenaline transporter availability in [11C]MRB PET predicts weight loss success in highly obese adults

Um die Rolle des Noradrenalin (NA)-Systems in der Pathophysiologie der Adipositas weiter zu entschlüsseln, war das Hauptziel dieser Arbeit festzustellen, ob diätetische Interventionen mit Veränderungen der zentralen NA-Transporter (NAT)-Verfügbarkeit als Indikator für die Aktivität des NA-Systems assoziiert sind. Dies ist die erste Studie, die mittels [11C]MRB und der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mögliche Veränderungen der NAT bei Menschen mit sehr ausgeprägter Adipositas im Vergleich zu nicht-adipösen Kontrollen im Längsschnitt untersucht. Bei nicht-adipösen StudienteilnehmerInnen fand sich keine Veränderung des BMI und der NAT-Verfügbarkeit über 6 Monate. Es zeigte sich auch in der adipösen Studiengruppe keine signifikante Veränderung in der NAT-Verfügbarkeit im Vergleich vor (Baseline) und nach dem 6-monatigen Behandlungsprogramm (Follow-Up). Es konnte jedoch eine signifikante negative Korrelation zwischen dem individuellen Gewichtsverlust nach der Intervention und der regionalen Veränderungen der Verfügbarkeit von NAT bei adipösen, ansonsten gesunden StudienteilnehmerInnen gezeigt werden. Somit konnte die initiale Annahme einer Veränderung (Zunahme) der NAT-Verfügbarkeit nach Gewichtsabnahme bei den adipösen StudienteilnehmerInnen bestätigt werden. Die Veränderungen fanden sich in den Hirnregionen, die für das Essverhalten bedeutsam sind (Hippocampus und Insula). Die Ergebnisse legen die Schlussfolgerung nahe, dass die Aktivität des NA-Systems und die NAT durch (diätetische) Interventionen, die das Körpergewicht beeinflussen, modifizierbar sind. In wie weit dies für Interventionen zukünftig relevant ist, müssen weitere Untersuchungen zeigen. Als weiteres Ergebnis dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die NAT-Verfügbarkeit zum Zeitpunkt der Baseline-Messung als Prädiktor für das Ausmaß der Gewichtsabnahme bei adipösen StudienteilnehmerInnen dienen kann. Es fand sich eine hoch signifikante negative Korrelation zwischen der NAT-Verfügbarkeit zur Baseline und der Gewichtsabnahme nach 6 Monaten im Bereich des Hippocampus, paracentral, der Insula, im Mittelhirn, des dorso-lateralen präfrontalen Kortex und ferner im Bereich des Putamens/dorsalen Striatums. Eine initial niedrigere NAT-Verfügbarkeit ging mit einer höheren Gewichtsabnahme nach 6 Monaten einher. Insgesamt deuten die Ergebnisse dieser Arbeit darauf hin, dass die mittels PET und dem hochselektiven, radioaktiv markierten NAT-Liganden gemessene zentrale NAT-Verfügbarkeit als potentieller Biomarker für eine erfolgreiche Gewichtsabnahme nach einer effektiven diätetischen Intervention dienen könnte. Möglicherweise könnte dies dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine geringere Chance für eine erfolgreiche Gewichtsreduktion mittels konservativen diätetischen Interventionen haben. Ob jedoch der Behandlungserfolg durch die Baseline NAT-Verfügbarkeit tatsächlich vorhergesagt werden kann, muss in weiteren Studien anhand größerer Kohorten und auch mit höheren Zahlen an StudienteilnehmerInnen, die nicht auf die Intervention ansprechen, untersucht werden. Es ist zudem von großem Interesse, ob Veränderungen der NAT-Verfügbarkeit auch bei Patienten mit Adipositas gefunden werden können, die sich einer bariatrischen Operation unterziehen. Perspektivisch könnte so festgestellt werden, ob eine diätetische Intervention oder eine bariatrische Operation einen gleichen oder unterschiedlichen Effekt auf die Verfügbarkeit der NAT haben und ob sich entsprechend für den einzelnen Patienten der Erfolg der Behandlung in Abhängigkeit vom Verfahren vorhersagen lässt. So könnte der Weg zu neuen Ansätzen der individualisierten Therapie mitbereitet werden.:Inhaltsverzeichnis Bibliographische Beschreibung 3 1. Einleitung 4 1.1. Adipositas – Definition und Einteilung 4 1.1.2. Prävalenz und Entwicklung von Adipositas 5 1.1.3. Gesundheitliche Belastung und Kosten von Fettleibigkeit 6 1.1.4. Behandlungskonzepte von Adipositas 7 1.2. Zentrales Belohnungssystem und Neurotransmitter 8 1.2.1. Belohnungssystem 8 1.2.2. Der Neurotransmitter Noradrenalin 11 2. Studienhypothese 13 3. Publikation 15 4. Zusammenfassung 23 5. Literaturverzeichnis 26 6. Eidesstattliche Erklärung 29 7. Darstellung des eigenen Beitrags 30 8. Lebenslauf 31 9. Publikationen 32 10. Danksagung 3

“Hello ELSA, how are you?” : Legal and Ethical Challenges in RDM, Current and Future Tasks of ELSA Activities Against the Background of AI and Anonymisation

The proposed contribution will shed light on current and future challenges on legal and ethical questions in research data infrastructures. The authors of the proposal will present the work of NFDI’s section on Ethical, Legal and Social Aspects (hereinafter: ELSA), whose aim is to facilitate cross-disciplinary cooperation between the NFDI consortia in the relevant areas of management and re-use of research data

L-type amino acid transporter (LAT) 1 expression in 18F-FET-negative gliomas

BACKGROUND O-(2-18F-fluoroethyl)-L-tyrosine (18F-FET) is a highly sensitive PET tracer for glioma imaging, and its uptake is suggested to be driven by an overexpression of the L-type amino-acid transporter 1 (LAT1). However, 30{\%} of low- and 5{\%} of high-grade gliomas do not present enhanced 18F-FET uptake at primary diagnosis ({\textquotedbl}18F-FET-negative gliomas{\textquotedbl}) and the pathophysiologic basis for this phenomenon remains unclear. The aim of this study was to determine the expression of LAT1 in a homogeneous group of newly diagnosed 18F-FET-negative gliomas and to compare them to a matched group of 18F-FET-positive gliomas. Forty newly diagnosed IDH-mutant astrocytomas without 1p/19q codeletion were evaluated (n = 20 18F-FET-negative (tumour-to-background ratio (TBR) 1.6)). LAT1 immunohistochemistry (IHC) was performed using SLC7A5/LAT1 antibody. The percentage of LAT1-positive tumour cells ({\%}) and the staining intensity (range 0-2) were multiplied to an overall score (H-score; range 0-200) and correlated to PET findings as well as progression-free survival (PFS). RESULTS IHC staining of LAT1 expression was positive in both, 18F-FET-positive as well as 18F-FET-negative gliomas. No differences were found between the 18F-FET-negative and 18F-FET-positive group with regard to percentage of LAT1-positive tumour cells, staining intensity or H-score. Interestingly, the LAT1 expression showed a significant negative correlation with the PFS (p = 0.031), whereas no significant correlation was found for TBRmax, neither in the overall group nor in the 18F-FET-positive group only (p = 0.651 and p = 0.140). CONCLUSION Although LAT1 is reported to mediate the uptake of 18F-FET into tumour cells, the levels of LAT1 expression do not correlate with the levels of 18F-FET uptake in IDH-mutant astrocytomas. In particular, the lack of tracer uptake in 18F-FET-negative gliomas cannot be explained by a reduced LAT1 expression. A higher LAT1 expression in IDH-mutant astrocytomas seems to be associated with a short PFS. Further studies regarding mechanisms influencing the uptake of 18F-FET are necessary

68Ga-EMP-100 PET/CT-a novel ligand for visualizing c-MET expression in metastatic renal cell carcinoma-first in-human biodistribution and imaging results

BACKGROUND 68Ga-EMP-100 is a novel positron emission tomography (PET) ligand that directly targets tumoral c-MET expression. Upregulation of the receptor tyrosin kinase c-MET in renal cell carcinoma (RCC) is correlated with overall survival in metastatic disease (mRCC). Clinicopathological staging of c-MET expression could improve patient management prior to systemic therapy with for instance inhibitors targeting c-MET such as cabozantinib. We present the first in-human data of 68Ga-EMP-100 in mRCC patients evaluating uptake characteristics in metastases and primary RCC. METHODS Twelve patients with mRCC prior to anticipated cabozantinib therapy underwent 68Ga-EMP-100 PET/CT imaging. We compared the biodistribution in normal organs and tumor uptake of mRCC lesions by standard uptake value (SUVmean) and SUVmax measurements. Additionally, metastatic sites on PET were compared to contrast-enhanced computed tomography (CT) and the respective, quantitative PET parameters were assessed and then compared inter- and intra-individually. RESULTS Overall, 87 tumor lesions were analyzed. Of these, 68/87 (79.3%) were visually rated c-MET-positive comprising a median SUVmax of 4.35 and SUVmean of 2.52. Comparing different tumor sites, the highest uptake intensity was found in tumor burden at the primary site (SUVmax 9.05 (4.86-29.16)), followed by bone metastases (SUVmax 5.56 (0.97-15.85)), and lymph node metastases (SUVmax 3.90 (2.13-6.28)) and visceral metastases (SUVmax 3.82 (0.11-16.18)). The occurrence of visually PET-negative lesions (20.7%) was distributed heterogeneously on an intra- and inter-individual level; the largest proportion of PET-negative metastatic lesions were lung and liver metastases. The highest physiological 68Ga-EMP-100 accumulation besides the urinary bladder content was seen in the kidneys, followed by moderate uptake in the liver and the spleen, whereas significantly lower uptake intensity was observed in the pancreas and the intestines. CONCLUSION Targeting c-MET expression, 68Ga-EMP-100 shows distinctly elevated uptake in mRCC patients with partially high inter- and intra-individual differences comprising both c-MET-positive and c-MET-negative lesions. Our first clinical results warrant further systemic studies investigating the clinical use of 68Ga-EMP-100 as a biomarker in mRCC patients

L-type amino acid transporter (LAT) 1 expression in 18F-FET-negative gliomas

Background O-(2-[18F]-fluoroethyl)-L-tyrosine (18F-FET) is a highly sensitive PET tracer for glioma imaging, and its uptake is suggested to be driven by an overexpression of the L-type amino-acid transporter 1 (LAT1). However, 30% of low- and 5% of high-grade gliomas do not present enhanced 18F-FET uptake at primary diagnosis (“18F-FET-negative gliomas”) and the pathophysiologic basis for this phenomenon remains unclear. The aim of this study was to determine the expression of LAT1 in a homogeneous group of newly diagnosed 18F-FET-negative gliomas and to compare them to a matched group of 18F-FET-positive gliomas. Forty newly diagnosed IDH-mutant astrocytomas without 1p/19q codeletion were evaluated (n = 20 18F-FET-negative (tumour-to-background ratio (TBR)  1.6)). LAT1 immunohistochemistry (IHC) was performed using SLC7A5/LAT1 antibody. The percentage of LAT1-positive tumour cells (%) and the staining intensity (range 0–2) were multiplied to an overall score (H-score; range 0–200) and correlated to PET findings as well as progression-free survival (PFS). Results IHC staining of LAT1 expression was positive in both, 18F-FET-positive as well as 18F-FET-negative gliomas. No differences were found between the 18F-FET-negative and 18F-FET-positive group with regard to percentage of LAT1-positive tumour cells, staining intensity or H-score. Interestingly, the LAT1 expression showed a significant negative correlation with the PFS (p = 0.031), whereas no significant correlation was found for TBRmax, neither in the overall group nor in the 18F-FET-positive group only (p = 0.651 and p = 0.140). Conclusion Although LAT1 is reported to mediate the uptake of 18F-FET into tumour cells, the levels of LAT1 expression do not correlate with the levels of 18F-FET uptake in IDH-mutant astrocytomas. In particular, the lack of tracer uptake in 18F-FET-negative gliomas cannot be explained by a reduced LAT1 expression. A higher LAT1 expression in IDH-mutant astrocytomas seems to be associated with a short PFS. Further studies regarding mechanisms influencing the uptake of 18F-FET are necessary

Noradrenaline transporter availability in [11C]MRB PET predicts weight loss success in highly obese adults

Um die Rolle des Noradrenalin (NA)-Systems in der Pathophysiologie der Adipositas weiter zu entschlüsseln, war das Hauptziel dieser Arbeit festzustellen, ob diätetische Interventionen mit Veränderungen der zentralen NA-Transporter (NAT)-Verfügbarkeit als Indikator für die Aktivität des NA-Systems assoziiert sind. Dies ist die erste Studie, die mittels [11C]MRB und der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mögliche Veränderungen der NAT bei Menschen mit sehr ausgeprägter Adipositas im Vergleich zu nicht-adipösen Kontrollen im Längsschnitt untersucht. Bei nicht-adipösen StudienteilnehmerInnen fand sich keine Veränderung des BMI und der NAT-Verfügbarkeit über 6 Monate. Es zeigte sich auch in der adipösen Studiengruppe keine signifikante Veränderung in der NAT-Verfügbarkeit im Vergleich vor (Baseline) und nach dem 6-monatigen Behandlungsprogramm (Follow-Up). Es konnte jedoch eine signifikante negative Korrelation zwischen dem individuellen Gewichtsverlust nach der Intervention und der regionalen Veränderungen der Verfügbarkeit von NAT bei adipösen, ansonsten gesunden StudienteilnehmerInnen gezeigt werden. Somit konnte die initiale Annahme einer Veränderung (Zunahme) der NAT-Verfügbarkeit nach Gewichtsabnahme bei den adipösen StudienteilnehmerInnen bestätigt werden. Die Veränderungen fanden sich in den Hirnregionen, die für das Essverhalten bedeutsam sind (Hippocampus und Insula). Die Ergebnisse legen die Schlussfolgerung nahe, dass die Aktivität des NA-Systems und die NAT durch (diätetische) Interventionen, die das Körpergewicht beeinflussen, modifizierbar sind. In wie weit dies für Interventionen zukünftig relevant ist, müssen weitere Untersuchungen zeigen. Als weiteres Ergebnis dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die NAT-Verfügbarkeit zum Zeitpunkt der Baseline-Messung als Prädiktor für das Ausmaß der Gewichtsabnahme bei adipösen StudienteilnehmerInnen dienen kann. Es fand sich eine hoch signifikante negative Korrelation zwischen der NAT-Verfügbarkeit zur Baseline und der Gewichtsabnahme nach 6 Monaten im Bereich des Hippocampus, paracentral, der Insula, im Mittelhirn, des dorso-lateralen präfrontalen Kortex und ferner im Bereich des Putamens/dorsalen Striatums. Eine initial niedrigere NAT-Verfügbarkeit ging mit einer höheren Gewichtsabnahme nach 6 Monaten einher. Insgesamt deuten die Ergebnisse dieser Arbeit darauf hin, dass die mittels PET und dem hochselektiven, radioaktiv markierten NAT-Liganden gemessene zentrale NAT-Verfügbarkeit als potentieller Biomarker für eine erfolgreiche Gewichtsabnahme nach einer effektiven diätetischen Intervention dienen könnte. Möglicherweise könnte dies dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine geringere Chance für eine erfolgreiche Gewichtsreduktion mittels konservativen diätetischen Interventionen haben. Ob jedoch der Behandlungserfolg durch die Baseline NAT-Verfügbarkeit tatsächlich vorhergesagt werden kann, muss in weiteren Studien anhand größerer Kohorten und auch mit höheren Zahlen an StudienteilnehmerInnen, die nicht auf die Intervention ansprechen, untersucht werden. Es ist zudem von großem Interesse, ob Veränderungen der NAT-Verfügbarkeit auch bei Patienten mit Adipositas gefunden werden können, die sich einer bariatrischen Operation unterziehen. Perspektivisch könnte so festgestellt werden, ob eine diätetische Intervention oder eine bariatrische Operation einen gleichen oder unterschiedlichen Effekt auf die Verfügbarkeit der NAT haben und ob sich entsprechend für den einzelnen Patienten der Erfolg der Behandlung in Abhängigkeit vom Verfahren vorhersagen lässt. So könnte der Weg zu neuen Ansätzen der individualisierten Therapie mitbereitet werden.:Inhaltsverzeichnis Bibliographische Beschreibung 3 1. Einleitung 4 1.1. Adipositas – Definition und Einteilung 4 1.1.2. Prävalenz und Entwicklung von Adipositas 5 1.1.3. Gesundheitliche Belastung und Kosten von Fettleibigkeit 6 1.1.4. Behandlungskonzepte von Adipositas 7 1.2. Zentrales Belohnungssystem und Neurotransmitter 8 1.2.1. Belohnungssystem 8 1.2.2. Der Neurotransmitter Noradrenalin 11 2. Studienhypothese 13 3. Publikation 15 4. Zusammenfassung 23 5. Literaturverzeichnis 26 6. Eidesstattliche Erklärung 29 7. Darstellung des eigenen Beitrags 30 8. Lebenslauf 31 9. Publikationen 32 10. Danksagung 3

“Hello ELSA, how are you?” - Legal and ethical challenges in RDM, current and future tasks of ELSA activities against the background of AI and Anonymisation

The proposed contribution will shed light on current and future challenges on legal and ethical questions in research data infrastructures. The authors of the proposal will present the work of NFDI’s section on Ethical, Legal and Social Aspects (hereinafter: ELSA), whose aim is to facilitate cross-disciplinary cooperation between the NFDI consortia in the relevant areas of management and re-use of research data

Towards standardization of 18F-FET PET imaging: do we need a consistent method of background activity assessment?

Background: PET with O-(2-18F-fluoroethyl)-L-tyrosine (18F-FET) has reached increasing clinical significance for patients with brain neoplasms. For quantification of standard PET-derived parameters such as the tumor-to-background ratio, the background activity is assessed using a region of interest (ROI) or volume of interest (VOI) in unaffected brain tissue. However, there is no standardized approach regarding the assessment of the background reference. Therefore, we evaluated the intra- and inter-reader variability of commonly applied approaches for clinical 18F-FET PET reading. The background activity of 20 18F-FET PET scans was independently evaluated by 6 readers using a (i) simple 2D-ROI, (ii) spherical VOI with 3.0 cm diameter, and (iii) VOI consisting of crescent-shaped ROIs; each in the contralateral, non-affected hemisphere including white and gray matter in line with the European Association of Nuclear Medicine (EANM) and German guidelines. To assess intra-reader variability, each scan was evaluated 10 times by each reader. The coefficient of variation (CoV) was assessed for determination of intra- and inter-reader variability. In a second step, the best method was refined by instructions for a guided background activity assessment and validated by 10 further scans. Results: Compared to the other approaches, the crescent-shaped VOIs revealed most stable results with the lowest intra-reader variabilities (median CoV 1.52%, spherical VOI 4.20%, 2D-ROI 3.69%; p < 0.001) and inter-reader variabilities (median CoV 2.14%, spherical VOI 4.02%, 2D-ROI 3.83%; p = 0.001). Using the guided background assessment, both intra-reader variabilities (median CoV 1.10%) and inter-reader variabilities (median CoV 1.19%) could be reduced even more. Conclusions: The commonly applied methods for background activity assessment show different variability which might hamper 18F-FET PET quantification and comparability in multicenter settings. The proposed background activity assessment using a (guided) crescent-shaped VOI allows minimization of both intra- and inter-reader variability and might facilitate comprehensive methodological standardization of amino acid PET which is of interest in the light of the anticipated EANM technical guidelines

Characterization of Diffuse Gliomas With Histone H3-G34 Mutation by MRI and Dynamic 18F-FET PET

Background Recent data suggest that diffuse gliomas carrying mutations in codon 34 of the H3 histone family 3A protein represent a very rare, distinct subgroup of IDH-wild type malignant astrocytic gliomas. However, characteristics detectable by MRI and F-18-FET PET in H3-G34-mutant gliomas are unknown. Methods We report on MRI and F-18-FET PET findings in 8 patients from 4 German centers with H3-G34-mutant diffuse gliomas. MRI analyses included multifocality, contrast enhancement, necrosis, cysts, hemorrhages, calcification, and edema. F-18-FET PET characteristics were evaluated on the basis of static F-18-FET PET parameters, such as maximal tumor-to-background ratio (TBRmax) and biological tumor volume (BTV), as well as the minimal time-to-peak (TTPmin) obtained from dynamic F-18-FET PET data. Results MRI showed multifocal lesions in 2 of 8, contrast enhancement in 6 of 8, necrosis in 3 of 8, cysts in 3 of 8, hemorrhage in 1 of 8, and calcifications in 1 of 8 patients. None of the tumors showed marked peritumoral edema. However, all 8 H3-G34-mutant gliomas were characterized by a high uptake intensity on F-18-FET PET with a median TBRmax of 3.4 (range, 2.5-11.7) and a relatively diffuse uptake pattern leading to a large BTV (median, 41.9 mL;range, 7.5-115.6). Dynamic PET data revealed a short median TTPmin of 12.5 minutes. Conclusions MRI features of diffuse gliomas with H3-G34 mutation may present very heterogeneously with some cases not even fulfilling the imaging criteria of high-grade glioma. In contrast, in F-18-FET PET, these tumors show an extensive and diffuse tracer uptake resulting in large BTV with a high TBRmax and a short TTPmin, thus resembling PET characteristics of aggressive high-grade gliomas, namely, glioblastomas